PL236945B1 - Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL236945B1 PL236945B1 PL425039A PL42503918A PL236945B1 PL 236945 B1 PL236945 B1 PL 236945B1 PL 425039 A PL425039 A PL 425039A PL 42503918 A PL42503918 A PL 42503918A PL 236945 B1 PL236945 B1 PL 236945B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- phosphonate
- bicyclic
- quaternary
- Prior art date
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 24
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- -1 cyclic imine Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl) phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical group NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 101100391181 Dictyostelium discoideum forH gene Proteins 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową, grupę C6-C14 arylową, grupę C5-C14 heteroarylową natomiast R2 oznaczają grupę alkoksylową lub grupę OH, znajdujące zastosowanie w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych leków. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania bicyklicznych czwartorzędowych pochodnych fosfonowych w postaci fosfonianów o wzorze ogólnym 1, który charakteryzuje się tym, że H-fosfonian dialkilowy [(HP(O)(OAlkil)2] poddaje się reakcji addycji z cykliczną iminą o wzorze 2, po czym produkt oczyszcza się, na drodze chromatografii kolumnowej. Ponadto, w zgłoszeniu jest także sposób wytwarzania bicyklicznych czwartorzędowych pochodnych fosfonowych w postaci kwasów fosfonowych o wzorze ogólnym 1, który charakteryzuje się tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] poddaje się reakcji addycji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności bromotrimetylosilanu (BrTMS), po czym odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym a następnie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe w postaci aminofosfonianów i kwasów aminofosfonowych zawierające w swojej strukturze czwartorzędowe centrum stereogeniczne na atomie węgla. Przedmiotem wynalazku jest również wysoce stereoselektywny sposób ich wytwarzania. Fosfonowe pochodne bicykliczne, będące przedmiotem wynalazku znajdują zastosowanie w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych leków, w szczególności w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków.
Z artykułów naukowych (S. Demkowicz, J. Rachoń, M. Daśko, W. Kozak RSC Adv., 2016, 6, 7101-7112 oraz A, Mucha, P. Kafarski, Ł. Berlicki J. Med. Chem., 2011,54, 5955-5980 a także C. S. Demmer, N. Krogsgaard-Larsen, L. Bunch Chem. Rev., 2011, 111, 7981-8006) wiadomo, że kwasy aminofosfonowe oraz ich estry (fosfoniany) wykazują pożądaną aktywność biologiczną i znajdują szerokie zastosowanie w chemii medycznej.
Ponadto, z artykułów naukowych (M. Garcia-Castro, S. Zimmermann, M. G. Sankar, K. Kumar, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2-22 oraz M. Baumann, I. R. Baxendale Beilstein J. Org. Chem., 2013, 9, 2265-2319) znane jest to, że układy heterocykliczne a w szczególności 6-członowe pierścienie zawierające przynajmniej jeden atom azotu często występują w strukturach związków powszechnie stosowanych jako leki czy prekursory do ich otrzymywania.
W artykule przeglądowym (K. Moonen, I. Laureyn, C. V. Stevens Chem. Rev., 2004, 104, 61776216) opisano, że połączenie fragmentu heterocyklicznego z grupą zawierającą atom fosforu prowadzi do związków o szerokim spektrum aktywności biologicznej a w szczególności kandydatów do syntezy leków mogących znaleźć zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków. Poszukiwanie nowych heterocyklicznych aminofosfonianów w postaci pojedynczych diastero- i enancjomerów oraz sposobów ich wytwarzania jest więc tematem bardzo aktualnym i ważnym z punktu widzenia ich potencjalnego zastosowania w chemii medycznej.
Ponadto, wykazano, że fenolowe pochodne bicykliczne, posiadają udowodnioną aktywność antyproliferacyjną wobec linii komórek gruczolakaoraka jelita grubego, gruczolakoraka okrężnicy opornego na doksorubicynę oraz ludzkich komórek białaczki szpikowej (J. Iwanejko E. Wojaczynska, J. Trynda, M. Maciejewska, J. Wietrzyk, A. Kochel, J. Wojaczynski, Tetrahedron, 2017, 73, 2276-2282 oraz polskie zgłoszenie patentowe nr. P416805). Pożądanej aktywności biologicznej towarzyszy selektywność względem zdrowych komórek, co zostało udowodnione w testach in vivo na mysich fibroblastach. Wprowadzenie do struktur bicyklicznych fosforowych grup funkcyjnych może znacząco polepszyć właściwości antyproliferacyjne tych związków.
Poszukując nowych inhibitorów enzymów, kwasy aminofosfonowe często włącza się do specjalnie przygotowanych struktur peptydowych i te cząsteczki bada się następnie pod kątem aktywności inhibitorowej. Pod tym względem wiadomo, że zastosowanie czwartorzędowych kwasów aminofosfonowych jako bloków budulcowych w syntezie peptydów zwiększa sztywność utworzonej struktury peptydu, a zatem poprawia jej aktywność biologiczną. Skuteczna synteza optycznie aktywnych kwasów aminofosfonowych zawierających czwartorzędowe centrum stereogeniczne jest zatem bardzo ważna z punktu widzenia projektowania i przygotowania nowych i bardziej aktywnych farmaceutyków czy ich prekursorów.
W publikacji „Synthesis of quaternary α-aminophosphonic acids” opublikowanej w czasopiśmie (M. Ordónez, F. J. Sayago, C. Cativiela, Tetrahedron 2012, 68, 6369-6412) podkreśla się, że najbardziej uniwersalną metodą syntezy tetrapodstawionych (czwartorzędowych) kwasów a-aminofosfonowych jest dwuetapowa reakcja polegająca w pierwszym etapie na addycji nukleofila fosforowego do podwójnego wiązania w ketiminach a następnie w drugim etapie hydroliza powstałych a-aminofosfonowych estrów co prowadzi do otrzymania odpowiednich czwartorzędowych kwasów a-aminofosfonowych. Niestety z reguły procedura ta wymaga podwyższonej temperatury, długiego czasu reakcji lub obecności dodatkowych, często kosztownych, reagentów (katalizatorów), które umożliwiają aktywację reagujących substratów w celu osiągnięcia zadowalających wydajności procesu. Konieczność stosowania specjalnych warunków reakcji jest wymuszona przez słabą elektrofilowość atomu węgla grupy ketiminowej (w przeciwieństwie do imin otrzymywanych z aldehydów) oraz dużą zawadę steryczną w okolicy centrum reakcyjnego spowodowaną obecnością dodatkowego podstawnika, innego niż atom wodoru. Ponadto, dodatkową niedogodnością tej metody jest konieczność dealkilacji otrzymanych a-aminofosfonowych estrów w celu otrzymania pożądanych kwasów a-aminofosfonowych, którą najczęściej prowadzi się w środowisku silnego kwasu nieorganicznego (na przykład HCl). Długotrwałe ogrzewanie
PL 236 945 Β1 substratów w podwyższonej temperaturze stosowane w procesie syntezy α-aminofosfonowych estrów oraz obecność silnego kwasu mineralnego w procesie ich hydrolizy do kwasów a-aminofosfonowych uniemożliwia zastosowanie tej procedury do syntezy związków wrażliwych na rozpad termiczny lub chemiczny do których należą pochodne heterocykliczne.
Istotą wynalazku są bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metylową (CH3), izopropylową (iPr), fenylową (Ph) lub 2-tiofen natomiast R2 oznaczają grupę etoksylową (OEt), izopropoksylową (OiPr) lub grupę OH.
Sposób wytwarzania bicyklicznych czwartorzędowych pochodnych fosfonowych w postaci fosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metylową (CH3), izopropylową (iPr), fenylową (Ph) lub 2-tiofen natomiast R2 oznaczają grupę etoksylową (OEt) lub izopropoksylową (OiPr) polega na tym, że H-fosfonian dietylowy [(HP(O)(OEt)2] lub H-fosfonian diizopropylowy [(HP(O)(OiPr)2] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2, a następnie produkt wydziela się na drodze chromatografii kolumnowej.
Korzystnie, gdy reakcję prowadzi się w temperaturze 25°C (298 K) przez 120 h bez rozpuszczalnika stosując H-fosfonian w nadmiarze. Najkorzystniej H-fosfonian stosuje się w 4-krotnym nadmiarze.
Sposób wytwarzania bicyklicznych czwartorzędowych pochodnych fosfonowych w postaci kwasów fosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metylową (CH3), izopropylową (iPr), fenylową (Ph) lub 2-tiofen natomiast R2 oznaczają grupę OH polega na tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności bromotrimetylosilanu [BrTMS], Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym. Po 24 h odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji.
Korzystnie reakcję addycji fosforynu tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] z cykliczną iminą o wzorze 2 prowadzi się w obecności bromotrimetylosilanu [BrTMS] i w temperaturze pokojowej przez 120 h oraz w rozpuszczalniku aprotycznym: CH2CI2 lub CHCI3.
Korzystnie otrzymane bicykliczne czwartorzędowe kwasy aminofosfonowe oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy.
Zaletą sposobów według wynalazku jest stosunkowo krótki czas reakcji, brak konieczności ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, brak konieczności stosowania katalizatora reakcji oraz możliwość użycia niedrogich i handlowo dostępnych reagentów.
Dodatkowo sposoby według wynalazku dotyczą prowadzenia reakcji bez konieczności stosowania atmosfery gazu inertnego oraz w specjalnie osuszanym, bezwodnym rozpuszczalniku.
Zasadniczą zaletą sposobu otrzymywania bicyklicznych czwartorzędowych kwasów aminofosfonowych według wynalazku jest fakt, że stosując jako nukleofil fosforowy fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] otrzymuje się oczekiwane kwasy aminofosfonowe w postaci wysoce stereoselektywnej (stosunek diastereoizomerów w surowej mieszaninie reakcyjnej [dr] >95:5). Pomiar rentgenograficzny wykonany dla kryształów uzyskanych z większościowego diastereoizomeru opisanego w przykładzie IV pozwolił na określenie konfiguracji absolutnej nowo utworzonego centrum stereogenicznego na atomie węgla sąsiadującym bezpośrednio z atomem fosforu jako R, co pokazano na fig. 1. Dodatkowo proces ten prowadzony jest w temperaturze pokojowej 25°C (298 K).
Dodatkową korzyścią sposobu według wynalazku jest fakt, że jego zastosowanie pozwala na otrzymanie bezpośrednio kwasów aminofosfonowych bez konieczności stosowania etapu kwaśnej hydrolizy odpowiednich estrów.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wykonania, na załączonych wzorach oraz na fig. 1, która przedstawia strukturę rentgenograficzną czystego diastereoizomeru czwartorzędowego kwasu aminofosfonowego opisanego w przykładzie IV o konfiguracji R na atomie węgla sąsiadującym bezpośrednio z atomem fosforu.
Przykład I
PL 236 945 Β1
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol) gdzie R1 = Me. Następnie dodaje się H-fosfonian dietylowy [HP(O)(OEt)2] (4.0 mmol, 0.258 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 90°C (363 K) przez 1 minutę (do uzyskania klarownego roztworu) a następnie kontynuuje reakcję w temperaturze 25°C (298 K) przez 120 h. Po tym czasie surowy czwartorzędowy bicykliczny aminofosfonian oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (CH2CI2: MeOH / 95:5). Bicykliczny aminofosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = Me a R2 = Et otrzymuje się z wydajnością = 70% jako białe ciało stałe w postaci mieszaniny diastereozomerów (dr 30:70); 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 5,92 (s, diamaj, 1H), 5,85 (s, diamin, 1H), 4.29-4.09 (m, diamaj + diamin, 8H), 30.16-3.05 (m, diamaj + diamin, 2H), 3.05-2,96 (m, diamaj + diamin, 2H), 2.101.68 (m, diamaj + diamin, 10H), 1.63 (d, J = 16.5 Hz diamin, 3H), 1.55 (d, J = 15.9 Hz diamaj, 3H), 1.431.13 (m, diamaj + diamin, 20H);13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 169.7 (diamin), 169.7 (diamaj),
64.3 (d, JC-p = 6.3 Hz, diamin), 63.4 (d, Jc-p = 6.3 Hz, diamaj), 63.2 (d, Jc-p = 7.5 Hz, diamin), 63.2 (d, Jc-p= 7.5
Hz, diamaj), 61.9 (d, Jc-p = 132.6 Hz, diamaj), 61.8 (d, Jc-p = 162.8 Hz, diamin), 58.0 (diamaj), 57.8 (diamin), 54.9 (diamaj), 54.4 (d, Jc-p = Hz, diamin), 31.0 (diamin), 31.0 (diamaj), 30.6 (diamaj), 30.4 (diamin), 24.5 (diamin),
24.4 (diamaj), 23.8 (diamaj), 23.8 (diamaj), 23.7 (diamin), 22.1 (diamin), 16.7 (diamin), 16.6 (diamin), 16,6 (diamaj),
16.6 (diamaj); 31P NMR (162 MHz, CDCh): δ 24.97 (diamaj), 22.43 (diamin).
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol, 99 mg) gdzie R1 = Ph i dodaje się H-fosfonian diizopropylowy [HP(O)(OiPr)2] (2.0 mmol, 0.33 mL) i ogrzewa w temperaturze 90°C przez 1 minutę (do rozpuszczenia iminy) a następnie kontynuuje się reakcję w temperaturze 25°C (298 K) przez 120 h. Bicykliczny aminofosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = Ph a R2 = iPr otrzymuje się z wydajnością = 84%, stosunek diastereoizomerów dr = 85:15, i wydziela się główny diastereoizomerjako białe ciało stałe na drodze chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent CH2CI2 : MeOH = 99.5:0.5 - 99.0:1.0. 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.947.98 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.07-1.64 (m, 5H), 1.47-1.13 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 168.0, 138.3, 128.1-127.8 (4C), 127.6 (d, Jc-p = 2.3 Hz), 72.7 (d, Jc-p= 7.6 Hz), 72.5 (d, Jc-p= 7.6 Hz), 67.9 (d, Jc-p = 141.1 Hz), 57.0, 55.8, 30.9 (2C), 24.4, 24.4 (d, Jc-p= 3.0 Hz). 24.3 (d, Jc-p = 2.8 Hz), 23.8, 23.7 (d, Jc-p = 6.5 Hz), 23.6 (d, Jc-p = 6.0 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCh): δ 19.78.
Przykład III
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol, 117 mg) gdzie R1 = 2-tiofen i dodaje się H-fosfonian diizopropylowy [HP(O)(OiPr)2] (2,0 mmol, 0,33 mL) i ogrzewa w temperaturze 90°C przez 1 minutę (do rozpuszczenia iminy) a następnie kontynuuje się reakcję w temperaturze 25°C (298 K) przez 120 h. Po tym czasie surowy czwartorzędowy bicykliczny aminofosfonian oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (CH2CI2: MeOH / 95:5). Bicykliczny
PL 236 945 Β1 aminofosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = 2-tiofen a R* 2 = iPr otrzymuje się z wydajnością = 90%, stosunek diastereoizomerów dr = 90:10, i wydziela się główny diastereoizomer jako białe ciało stałe na drodze chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent CH2CI2 : MeOH = 99.5:0.5 - 99.0:1.0. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.47-7.50 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.98 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H), 1.10-1.50 (m, 17H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 167.2, 143.3, 127.5 (d, Jc-p= 3.0 Hz), 126.6 (d, Jc-p = 4.7 Hz), 125.3 (d, Jc-p= 2.5 Hz), 73.5 (d, Jc-p= 7.4 Hz), 72.7 (d, Jc-p= 8.1 Hz), 65.7 (d, Jc-p =141.1 Hz), 56.8, 55.4, 30.8, 30.7, 24.6 (d, Jc-p= 1.8 Hz), 24.3, 24.1 (d, Jc-p = 3.5 Hz), 23.8 (d, Jc-p = 5.4 Hz), 23.8, 23.6 (d, Jc-p= 6.2 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 17.55.
Przykład IV
OSiMe3
ÓSiMe,
Me
1· Br-Si-Me < CH2CI2 Me
2, MeOH
---------------------------------------------------»
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol) gdzie R1 = Me i dodaje się 4 ml chlorku metylenu (CH2CI2). Następnie dodaje się fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] (0.55 mmol) i BrTMS (0.55 mmol) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 120 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej i pozostałość zadaje się metanolem (5 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik reakcyjny odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej. Bicykliczny czwartorzędowy kwas aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 = Me a R2 = OH otrzymuje się z wydajnością = 80% jako jeden diastereoizomer i wydziela się jako białe ciało stałe na drodze krystalizacji z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy; 1H NMR (600 MHz, D2O): δ 3.60-3.55 (m, 1H), 3.42-335 (m, 1H); 2.0-1-9.0 (m, 2H), 1.71.65 (m, 2H), 1.61 (d, Jh-p= 19.8 Hz, 3H), 1.46-1.22 (m, 4H); 13C NMR (151 MHz, D2O): δ 168.6, 63.0 (d, Jc-p = 189.9 Hz), 55.3, 54.1, 30.2, 27.1, 23.7, 22.5, 19.3; 31P NMR (243 MHz, D2O): δ 9.7 (s); HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C9H18N2O4P [M+H]+ m/z: 249.1004; oznaczono: 249.1016.
Przykład V
OSiMej / F^-OSiMej
ÓSiMea
Me 1 Br-Si-Me < CHjCI? Me . MeOH
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol) gdzie R1 = iPr i dodaje się 4 ml chlorku metylenu (CH2CI2). Następnie dodaje się fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] (0.55 mmol) i BrTMS (0.55 mmol, 97 mg) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 120 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej i pozostałość zadaje się metanolem (4 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik reakcyjny odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej. Bicykliczny czwartorzędowy kwas aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 = iPr a R2 = OH otrzymuje się z wydajnością = 90% jako jeden diastereoizomer i wydziela się jako białe ciało stałe na drodze krystalizacji z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy; [αβ° (C 0.38, H2O) -84.0; 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.51-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.97-1.95 (m,
1H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.691.66 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.37-1.56 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.92 (d, 2H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, D2O): δ 168.1,71.3 (d, Jc-p = 126.8 Hz), 56.4, 52.5, 32.2,
PL 236 945 Β1
30.4, 26.6, 23.6, 22.4, 16.4 (d, Jc-p = 10.5 Hz), 16.1; 31P NMR (162 MHz, D2O): δ 8.9); HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C11H22N2O4P [M+H]+ m/z: 277.1317; oznaczono: 277.1319.
Przykład VI
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol, 114 mg) gdzie R* 1 = Ph i dodaje się 4 ml chlorku metylenu (CH2CI2). Następnie dodaje się fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] (0.55 mmol, 0.184 mL) i BrTMS (0.55 mmol, 0.073 mL) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 120 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej i pozostałość zadaje się metanolem (5 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik reakcyjny odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej. Bicykliczny czwartorzędowy kwas aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 = Ph a R2 = OH otrzymuje się z wydajnością = 80%, stosunek diastereoizomerów dr = 5:95 i wydziela się główny diastereoizomer jako białe ciało stałe na drodze krystalizacji z mieszaniny absolutny alkohol etylowy-eterdietylowy; 1H NMR (600 MHz, D2O): δ 7.557.36 (m, 5H); 3.66-3.63 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.10-1.99 (m,2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H); 13CNMR(151 MHz, ϋ2Ο):δ166.7, 133.8 129.5, 129.1, 128.3, 69.7 (d, Jc-p= 185.8 Hz), 55.8, 53.0, 30.3, 27.0, 23.5, 22.5; 31P NMR (243 MHz, D2O): δ 8.5; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C14H20N2O4P [M+H]+ m/z: 311.1161; oznaczono: 311.1169.
Przykład VII
OSiMe3
F*~OSiMe3
OSiMe3
Me
Bf-Si-Me . CHpCIj. Me
MeOH -
W kolbie okrągłodennej o pojemności 10 mL umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (0,5 mmol, 117 mg) gdzie R1 = 2-tiofen i dodaje się 4 ml chlorku metylenu (CH2CI2). Następnie dodaje się fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] (0.55 mmol, 0.184 mL) i BrTMS (0.25 mmol i 0.037 mL) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 120 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej i pozostałość zadaje się metanolem (5 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik reakcyjny odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej. Bicykliczny czwartorzędowy kwas aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 = 2-tiofen a R2 = OH otrzymuje się z wydajnością = 90%, stosunek diastereoizomerów dr = 25:75 i wydziela się równomolową mieszaninę diastereoizomerów jako białe ciało stałe na drodze krystalizacji z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy jako mieszaninę diastereoizomerów 50:50;
1H NMR (600 MHz, D2O): δ 7.41 (d, J = 6 Hz, diai, 1H), 7.31 (d, J = 5 Hz, dia2, 1H), 7.23-7.22 (m, diai, 1H), 7.16-7.14 (m, dia2, 1H), 6.98-6.90 (m, diai + dia2, 2H), 3.75-3.65 (m, diai, 1H), 3.49-3.40 (m, diai, 1H), 3.383.30 (m, dia2,1H), 3.10-3.00 (m, dia2, 1H), 2.18-1.50 (m, diai + dia2, 8H), 1.50-1.10 (m, diai + dia2, 8H); 13C NMR (100 MHz, D2O): δ 166.1 (d, Jc-p = 3.1 Hz, diai), 166.0 (d, Jc-p = 3.8 Hz, dia2), 134.9 (d, Jc-p = 5.6 Hz, diai), 134.5 (d, Jc-p = 4.6 Hz, dia2), 130.1 (d, Jc-p = 5.5 Hz, diai), 128.7 (diai), 127.8 (dia2), 127.6 (d, Jc-p = 4.9 Hz, dia2), 127.3 (diai), 127.1 (dia2), 66.6 (d, Jc-p = 131.9 Hz, diai), 66.2 (d, Jc-p = 122.1 Hz, dia2), 55.7 (diai), 54.0 (d, Jc-p = 2.9 Hz, dia2), 53.2 (diai), 53.0 (dia2), 30.5 (diai), 30.2 (diai), 27.1 (dia2), 26.6 (dia2), 23.6 (diai), 23.5 (dia2), 22.5 (diai), 22.5 (dia2); 31P NMR (243 MHz, D2O): δ 7.49 (diai), 7.38 (dia2).
Claims (7)
1. Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metylową (CH3), izopropylową (iPr), fenylową (Ph) lub 2-tiofen natomiast R2 oznaczają grupę etoksylową (OEt), izopropoksylową (OiPr) lub grupę OH.
2. Sposób wytwarzania bicyklicznych czwartorzędowych pochodnych fosfonowych w postaci fosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metylową (CH3), izopropylową (iPr), fenylową (Ph) lub 2-tiofen natomiast R2 oznaczają grupę etoksylową (OEt) lub izopropoksylową (OiPr), znamienny tym, że H-fosfonian dietylowy [(HP(O)(OEt)2] lub H-fosfonian diizopropylowy [(HP(O)(OiPr)2] poddaje się reakcji addycji z cykliczną iminą o wzorze 2 po czym produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w temperaturze 25°C (298 K) przez 120 h bez rozpuszczalnika stosując H-fosfonian w nadmiarze.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że H-fosfonian stosuje się w 4-krotnym nadmiarze.
5. Sposób wytwarzania bicyklicznych czwartorzędowych pochodnych fosfonowych w postaci kwasów fosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metylową (CH3), izopropylową (iPr), fenylową (Ph) lub 2-tiofen natomiast R2 oznaczają grupę OH, znamienny tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] poddaje się reakcji addycji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności bromotrimetylosilanu (BrTMS), po czym odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym a następnie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 120 h, w roztworze rozpuszczalnika aprotonowanego: CH2CI2 lub CHCI3.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że otrzymane czwartorzędowe kwasy aminofosfonowe oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425039A PL236945B1 (pl) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425039A PL236945B1 (pl) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425039A1 PL425039A1 (pl) | 2018-11-19 |
| PL236945B1 true PL236945B1 (pl) | 2021-03-08 |
Family
ID=64213770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425039A PL236945B1 (pl) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236945B1 (pl) |
-
2018
- 2018-03-28 PL PL425039A patent/PL236945B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL425039A1 (pl) | 2018-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bennani et al. | The asymmetric synthesis of α-substituted α-methyl and α-phenyl phosphonic acids: Design, carbanion geometry, reactivity and preparative aspects of chiral alkyl bicyclic phosphonamides | |
| AU2003235501A1 (en) | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis | |
| Molleti et al. | Phospha-Michael addition reaction of maleimides employing N-heterocyclic phosphine-thiourea as a phosphonylation reagent: synthesis of 1-aryl-2, 5-dioxopyrrolidine-3-yl-phosphonate derivatives | |
| Zhang et al. | Mannich type reactions of chlorophosphites, phosphoramides and aldehydes (ketones) under solvent-free and catalyst-free conditions—synthesis of N-phosphoramino α-aminophosphonates | |
| Rassukana et al. | Enantiomeric O, O-dimenthyl α-iminotrifluoroethylphosphonates: novel chiral building blocks in asymmetric synthesis of α-trifluoromethylated α-aminophosphonic acid derivatives | |
| Pham et al. | Enantioselective synthesis of substituted α-aminophosphonates catalysed by d-glucose-based crown ethers: Pursuit of the origin of stereoselectivity | |
| Amedjkouh et al. | Self-reproduction of chirality on α-aminophosphonates: Asymmetric synthesis of α-alkylated diethyl pyrrolidin-2-yl-phosphonate | |
| Cristau et al. | First syntheses of 2-hydrogeno-2-oxo-1, 4, 2-oxazaphosphinanes via intramolecular esterification | |
| PL236945B1 (pl) | Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| JP2010508376A (ja) | ビホスホン酸、及びその塩の製造方法 | |
| Szabó et al. | Synthesis of α‐aminophosphinates by the hydrophosphinylation of imines | |
| Alfonsov et al. | Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane | |
| Nifantiev et al. | Formation of benzooxaphosphole oxide heterocyclic system by the ring-contractive Arbuzov-Michaelis isomerization of alkoxy-substituted benzodioxaphosphorins | |
| Krylov et al. | Synthesis of Phosphoramidates Based on Aminopyridines | |
| Fang et al. | Asymmetric Mannich‐Type Synthesis of N‐Phosphinyl α‐Aminophosphonic Acid Monoesters | |
| Zhang et al. | An efficient and green method for the synthesis of N‐phosphoramino o‐hydroxylphenyl α‐aminophosphonic monoesters | |
| Xu et al. | Synthesis of 1‐(N‐perfluoroalkanesulfonylamino)‐2, 2, 2‐(trichloroethyl) dialkylphosphonates and phosphonic Acids | |
| Dai et al. | Synthesis of O, O‐diphenyl α‐(p‐toluenesulfonyl) amino (substituted)‐phenylmethylphosphonates | |
| US11891409B2 (en) | Trifluoromethyl alkenylphosphonate and preparation method therefor | |
| RU2334753C1 (ru) | С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную сн-кислотную метиленовую группу, в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных с-фосфорилированных ацетамидинов | |
| CN110804069B (zh) | 一种硫代膦(磷)酸酯取代的联烯化合物制备方法 | |
| RU2279436C1 (ru) | Способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3-2-оксазафосфолидин-4-ионов | |
| RU2415861C1 (ru) | Способ получения n-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов | |
| Chachlaki et al. | Synthesis of heterocyclic phosphonic acids | |
| JP3385208B2 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法 |