PL237764B1 - Steroidal imidazolium salt, methods of its production and its applications - Google Patents
Steroidal imidazolium salt, methods of its production and its applications Download PDFInfo
- Publication number
- PL237764B1 PL237764B1 PL426111A PL42611118A PL237764B1 PL 237764 B1 PL237764 B1 PL 237764B1 PL 426111 A PL426111 A PL 426111A PL 42611118 A PL42611118 A PL 42611118A PL 237764 B1 PL237764 B1 PL 237764B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- steroid
- imidazolium salt
- preparation
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims 2
- -1 steroid imidazolium salt Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 150000001440 androstane derivatives Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 142
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[NH+]=CN1 VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBOIAZWJIACNJF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;hydroiodide Chemical compound [I-].[NH2+]1C=CN=C1 JBOIAZWJIACNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical class C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100042683 Arabidopsis thaliana SLAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000301512 Bacillus cereus ATCC 14579 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTZWFNIWCDFAB-KJZBUZPVSA-M CCCCCC[N+]1=CN(CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] Chemical compound CCCCCC[N+]1=CN(CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] ABTZWFNIWCDFAB-KJZBUZPVSA-M 0.000 description 1
- YAFWOWBABOOLMH-NYIPATEVSA-M CCCCCN1C=[N+](CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] Chemical compound CCCCCN1C=[N+](CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] YAFWOWBABOOLMH-NYIPATEVSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical group C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000003074 deoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1, w którym grupa R1 oznaczona jest wzorem 1a, a grupa R2 oznaczona jest wzorem 1b. Przy czym, w miejscu grupy R2 wystąpić może też H lub alkil, zaś występujący w obu wzorach (1a i 1b) skrót St oznacza C19-steroid. Natomiast n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, a X oznacza przeciwjon. Ponadto, przedmiotem zgłoszenia są również sposoby wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1 określonym powyżej oraz jej zastosowania jako środka bakteriobójczego i środka przeciwgrzybiczego.The subject of the application is a steroid imidazolium salt of formula 1, in which the R1 group is marked with formula 1a and the R2 group is marked with formula 1b. However, H or alkyl may also appear in place of the R2 group, and the abbreviation St appearing in both formulas (1a and 1b) denotes C19-steroid. Whereas n is an integer from 1 to 3, and X represents a counterion. Moreover, the subject of the application are also methods for preparing the steroid imidazolium salt of formula 1 defined above and its use as a bactericidal and antifungal agent.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest steroidowa sól imidazoliowa, a także sposoby jej wytwarzania i jej zastosowania jako substancji aktywnej w preparatach o właściwościach bakteriobójczych i grzybobójczych.The subject of the invention is a steroid imidazolium salt, as well as methods of its preparation and its use as an active substance in preparations with bactericidal and fungicidal properties.
Sole imidazoliowe są pochodnymi imidazolu, w których obydwa atomy azotu są podstawione grupami alkilowymi lub arylowymi (S. N. Riduan, Y. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9055-9070). Są to związki często wykorzystywane w syntezie organicznej m.in. jako ciecze jonowe (Y. G. Zhang, J. Y. G. Chan, Energy Environ. Sci. 2010, 3, 408-417) lub prekursory N-heterocyklicznych karbenów (N. Marion, S. Diez-Gonzalez, S. P. Nolan, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988-3000). Niesymetrycznie podstawione sole mogą być otrzymywane poprzez deprotonowanie imidazolu silną zasadą i reakcję powstałego anionu amidkowego z halogenkiem alkilowym, arylowym lub benzylowym w celu utworzenia 1-podstawionego imidazolu. Drugie alkilowanie z odpowiednim halogenkiem pozwala na otrzymanie pożądanej soli (J. S. Wilkes, J. A. Levisky, R. A. Wilson, C. L. Hussey, Inorg. Chem. 1982, 21,1263-1264). Symetrycznie podstawione sole imidazoliowe mogą być otrzymywane z diimin pochodnych glioksalu w wyniku reakcji z aldehydami (A. J. Arduengo, R. Krafczyk, R. Schmutzler, H. A. Craig, J. R. Goerlich, W. J. Marshall, M. Unverzagt, Tetrahedron 1999, 55, 14523-14534).Imidazolium salts are derivatives of imidazole in which both nitrogen atoms are substituted with alkyl or aryl groups (S. N. Riduan, Y. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9055-9070). These are compounds often used in organic synthesis, including as ionic liquids (YG Zhang, JYG Chan, Energy Environ. 2010, 3, 408-417) or precursors of N-heterocyclic carbenes (N. Marion, S. Diez-Gonzalez, SP Nolan, Angew. Chem. Int. Ed. . 2007, 46, 2988-3000). Unsymmetrically substituted salts can be obtained by deprotonating imidazole with a strong base and reacting the resulting amide anion with an alkyl, aryl, or benzyl halide to form a 1-substituted imidazole. Second alkylation with the appropriate halide yields the desired salt (J. S. Wilkes, J. A. Levisky, R. A. Wilson, C. L. Hussey, Inorg. Chem. 1982, 21, 1263-1264). Symmetrically substituted imidazolium salts can be obtained from glyoxal diimines by reaction with aldehydes (AJ Arduengo, R. Krafczyk, R. Schmutzler, HA Craig, JR Goerlich, WJ Marshall, M. Unverzagt, Tetrahedron 1999, 55, 14523-14534) .
Sole imidazoliowe wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznych. Na uwagę zasługuje ich działanie przeciwbakteryjne, związane z tym, że w fizjologicznym pH kationowe sole są elektrostatycznie przyciągane przez naładowaną ujemnie ścianę komórkową bakterii, która zawiera 70% grup fosfatydyloetanoloaminowych. Hydrofobowe fragmenty soli niszczą błonę komórkową, prowadząc do wycieku substancji wewnątrzkomórkowych i ostatecznie do śmierci komórki (S. N. Riduan, Y. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9055-9070).Imidazolium salts exhibit a broad spectrum of biological activities. Noteworthy is their antibacterial effect, due to the fact that at physiological pH, cationic salts are electrostatically attracted by the negatively charged bacterial cell wall, which contains 70% of phosphatidylethanolamine groups. Hydrophobic salt fragments destroy the cell membrane, leading to leakage of intracellular substances and eventually cell death (S. N. Riduan, Y. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9055-9070).
Do tej pory otrzymano wiele soli imidazoliowych charakteryzujących się różnoraką aktywnością biologiczną. Opisane sole:Until now, many imidazolium salts characterized by various biological activities have been obtained. Described salts:
- wykazują aktywność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą (D. Demberelnyamba, K.-S. Kim, S. Choi, S.-Y. Park, H. Lee, C.-J. Kim, I.-D. Yoo, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 853-857, J. Pernak, K. Sobaszkiewicz, I. Mirska, Green Chem. 2003, 5, 52-56; J. Pernak, I. Goc, I. Mirska, Green Chem. 2004, 6, 323-329; M. T. Garcia, I. Ribosa, L. Perez, A. Manresa, F. Comelles, Langmuir 2013, 29, 2536-2545, S. Morrissey, B. Pegot, D. Coleman, M. T. Garcia, D. Ferguson, B. Quilty N. Gathergood, Green Chem. 2009, 11, 475-483; R. T. W. Huang, K. C. Peng, H. N. Shih, G. H. Lin, T. F. Chang, S. J. Hsu, T. S. T. Hsu, L J. B. Lin, Soft Matter 2011,7, 8392-8400, P, Borowiecki, M. Milner-Krawczyk, D. Brzezińska, M. Wielechowska, J. Plenkiewicz, Eur. J. Org. Chem. 2013, 712-720, D. Coleman, M. Śpulak, M, T. Garcia, N, Gathergood, Green Chem. 2012, 14, 1350-1356, D. Hodyna, V. Kovalishyn, S. Rogalsky, V. Blagodatnyi, K. Petko, L. Metelytsia, Chem. Biol. Drug Des. 2016, 88, 422-433, A. Reinhardt, M. Horn, J. P. Schmauck, A. Brohl, R. Giernoth, C. Oelkrug, A. Schubert, I. Neundorf, Bioconjug. Chem. 2014, 25, 2166-2174, US20140212374A1, US3991202A, US3911133A, US7638636B2, EP0632040A1, CA1049535A, EP0392326A1, EP0072623A1, CA1155853A, EP0829478A3, PL186744B1);- show antibacterial and antifungal activity (D. Demberelnyamba, K.-S. Kim, S. Choi, S.-Y. Park, H. Lee, C.-J. Kim, I.-D. Yoo, Bioorg. Med Chem. 2004, 12, 853-857, J. Pernak, K. Sobaszkiewicz, I. Mirska, Green Chem. 2003, 5, 52-56; J. Pernak, I. Goc, I. Mirska, Green Chem. 2004 , 6, 323-329; MT Garcia, I. Ribosa, L. Perez, A. Manresa, F. Comelles, Langmuir 2013, 29, 2536-2545, S. Morrissey, B. Pegot, D. Coleman, MT Garcia, D. Ferguson, B. Quilty N. Gathergood, Green Chem. 2009, 11, 475-483; RTW Huang, KC Peng, HN Shih, GH Lin, TF Chang, SJ Hsu, TST Hsu, L JB Lin, Soft Matter 2011 , 7, 8392-8400, P, Borowiecki, M. Milner-Krawczyk, D. Brzezińska, M. Wielechowska, J. Plenkiewicz, Eur. J. Org. Chem. 2013, 712-720, D. Coleman, M. Śpulak , M, T. Garcia, N, Gathergood, Green Chem. 2012, 14, 1350-1356, D. Hodyna, V. Kovalishyn, S. Rogalsky, V. Blagodatnyi, K. Petko, L. Metelytsia, Chem. Biol. Drug Des. 2016, 88, 422-433, A. Reinhardt, M. Horn, JP Schmauck, A. Brohl, R. Giernoth, C. Oelkrug, A. Schubert, I. Neundorf, Bioconjug. Chem. 2014, 25, 2166-2174, US20140212374A1, US3991202A, US3911133A, US7638636B2, EP0632040A1, CA1049535A, EP0392326A1, EP0072623A1, CA1155853A, EP0829478A3, PL186744B1);
- wykazują aktywność przeciwnowotworową (X. D. Yang, X. H. Zeng, Y. L. Zhang, C. Qing, W. J. Song, L. Li, H. B. Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,1892-1895, X. H. Zeng, X. D. Yang, Y. L. Zhang, C. Qing, H. B. Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1844-1847, W. J. Song, X. D. Yang, X. H. Zeng, X. L. Xu, G. L. Zhang, H. B. Zhang, RSC Adv. 2012, 2, 4612-4615, F. P. Ballistreri, V. Barresi, P. Benedetti, G. Caltabinao, C. G. Fortuna, M. L. Longo, G. Musumarra, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1689-1695, C. G. Fortuna, V. Barresi, G. Berellini, G. Mussumarra, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4150-4159, C. G. Fortuna, V. Barresi, G. Musumurra, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4516-4523, S. V. Malhotra, V. Kumar, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20, 581-585, B. Gopalan, Z. Ke, C. Zhang, Y. Kng, N.-A. Suhaimi, S. N. Riduan, Y. G. Zhang, L. Zhuo, Lab. Invest, 2011, 91,744-751, N. K. Kaushik, P. Attri, N. Kaushik, E. H. Choi, Molecules 17, 13727-13739);- they show antitumor activity (XD Yang, XH Zeng, YL Zhang, C. Qing, WJ Song, L. Li, HB Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1892-1895, XH Zeng, XD Yang, YL Zhang, C. Qing, HB Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1844-1847, WJ Song, XD Yang, XH Zeng, XL Xu, GL Zhang, HB Zhang, RSC Adv. 2012, 2 , 4612-4615, FP Ballistreri, V. Barresi, P. Benedetti, G. Caltabinao, CG Fortuna, ML Longo, G. Musumarra, Bioorg Med Chem. 2004, 12, 1689-1695, CG Fortuna, V. Barresi , G. Berellini, G. Mussumarra, Bioorg Med Chem. 2008, 16, 4150-4159, CG Fortuna, V. Barresi, G. Musumurra, Bioorg Med Chem. 2010, 18, 4516-4523, SV Malhotra , V. Kumar, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20, 581-585, B. Gopalan, Z. Ke, C. Zhang, Y. Kng, N.-A. Suhaimi, SN Riduan, YG Zhang, L. Zhuo, Lab. Invest, 2011, 91, 744-751, NK Kaushik, P. Attri, N. Kaushik, EH Choi, Molecules 17, 13727-13739);
- wykazują aktywność antyoksydacyjną i działanie przeciwzapalne (L. Zhao, C. Zhang, L. Zhuo, Y. G. Zhang, J. Y. Ying, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12586-12587, Y. Fu, Y. Zhou, S. Zheng, A. Chen, Lab. Invest. 2006, 86, 697-709, C. Zhang, Z. Ding, N.-A. Mohamed Suhaimi, Y. L. Kng, Y. G. Zhang, L. Zhuo, Free Radical Res. 2009, 43, 899-912,- they show antioxidant activity and anti-inflammatory activity (L. Zhao, C. Zhang, L. Zhuo, YG Zhang, JY Ying, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12586-12587, Y. Fu, Y. Zhou, S. Zheng, A. Chen, Lab Invest. 2006, 86, 697-709, C. Zhang, Z. Ding, N.-A. Mohamed Suhaimi, YL Kng, YG Zhang, L. Zhuo, Free Radical Res. 2009, 43, 899-912,
PL 237 764 B1PL 237 764 B1
Z. Ding, Y. L. Kng, H. Yang, Z. Ke, L. Zhuo, Lab. Invest. 2011, 91, 752-763, N.-A. M. Suhaimi, L. Zhuo, Dig. Liver Dis. 2012, 44, 665-673); orazZ. Ding, Y. L. Kng, H. Yang, Z. Ke, L. Zhuo, Lab. Invest. 2011, 91, 752-763, N.-A. M. Suhaimi, L. Zhuo, Dig. Liver Dis. 2012, 44, 665-673); and
- znajdują zastosowanie w bioinżynierii jako systemy dostarczania leków i genów (W. Dobbs, B. Heinrich, C. Bourgogne, B. Donnio, E. Terazzi, M. E. Bonnet, F. Stock, P. Erbacher, A. L. Bolcato-Bellemin, L. Douce, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13338-13346, Q.-D. Huang, G.-X. Zhong, Y. Zhang, J. Ren, Y. Fu, J. Zhang, W. Zhu, X.-Q. Yu, PLoS One 2011,6, e23134, Q.-D. Huang, W.-J. Ou, H. Chen, Z.-H. Feng, J.-Y. Wang, J. Zhang, W. Zhu, X.-Q. Yu, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2011, 78, 326-335, Q. D. Huang, H. Chen, L. H. Zhou, J. Huang, J. Wu, Chem. Biol. Drug Des. 2008, 71, 224-229, Y. Zhang, X. Chen, J. Lan, J. You, L. Chen, Chem. Biol. Drug Des. 2009, 74, 282-288) oraz jako biosensory (N. Ahmed, B. Shirinfar, I. Geronimo, K. S. Kim, Org. Lett. 2011, 13, 5476-5479, Z. Xu, N. J. Singh, S. K. Kim, D. R. Spring, K. S. Kim, J. Yoon, Chem. Eur. J. 2011, 17, 1163-1170, B. Shirinfar, N. Ahmed, Y. S. Park, G.-S. Cho, I. S. Youn, J.-K. Han, H. G. Nam, K. S. Kim, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 90-93, H. N. Kim, J. Lim, H. N. Lee, J. W. Ryu, M. J. Kim, J. Lee, D.-U. Lee, Y. Kim, S.-J. Kim, K. D. Lee, H.-S. Lee, J. Yoon, Org. Lett. 2011, 13, 1314-1317, H. N. Kim, E.-H. Lee, Z. Xe, H.-E. Kim, H.-S. Lee, J.-H. Lee, J. Yoon, Biomaterials 2012, 33, 2282-2288).- are used in bioengineering as drug and gene delivery systems (W. Dobbs, B. Heinrich, C. Bourgogne, B. Donnio, E. Terazzi, ME Bonnet, F. Stock, P. Erbacher, AL Bolcato-Bellemin, L. Douce, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13338-13346, Q.-D. Huang, G.-X. Zhong, Y. Zhang, J. Ren, Y. Fu, J. Zhang, W. Zhu, X.-Q. Yu, PLoS One 2011.6, e23134, Q.-D. Huang, W.-J. Ou, H. Chen, Z.-H. Feng, J.-Y. Wang, J Zhang, W. Zhu, X.-Q. Yu, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2011, 78, 326-335, QD Huang, H. Chen, LH Zhou, J. Huang, J. Wu, Chem. Biol. Drug Des. 2008, 71, 224-229, Y. Zhang, X. Chen, J. Lan, J. You, L. Chen, Chem. Biol. Drug Des. 2009, 74, 282-288) and as biosensors (N. Ahmed, B. Shirinfar, I. Geronimo, KS Kim, Org. Lett. 2011, 13, 5476-5479, Z. Xu, NJ Singh, SK Kim, DR Spring, KS Kim, J. Yoon, Chem Eur. J. 2011, 17, 1163-1170, B. Shirinfar, N. Ahmed, YS Park, G.-S. Cho, IS Youn, J.-K. Han, HG Nam, KS Kim, J. Am Chem Soc 2013, 135, 90-93, HN K im, J. Lim, H. N. Lee, J. W. Ryu, M. J. Kim, J. Lee, D.-U. Lee, Y. Kim, S.-J. Kim, K. D. Lee, H.-S. Lee, J. Yoon, Org. Lett. 2011, 13, 1314-1317, H. N. Kim, E.-H. Lee, Z. Xe, H.-E. Kim, H.-S. Lee, J.-H. Lee, J. Yoon, Biomaterials 2012, 33, 2282-2288).
Znanych jest niewiele połączeń imidazolu ze steroidem. Opisano między innymi:Few known combinations of imidazole and the steroid are known. Among other things, it was described:
- pochodną pregnanolonu podstawioną imidazolem w pozycji C-21 i jej sól oraz sposób jej syntezy (F. F. Wong, C.-Y. Chen, T.-H. Chen, J.-J. Huang, H.-P. Fang, M.-Y. Yeh, Steroids 2006, 71, 77-82);- pregnanolone derivative substituted with imidazole at the C-21 position and its salt and the method of its synthesis (FF Wong, C.-Y. Chen, T.-H. Chen, J.-J. Huang, H.-P. Fang, M . -Y. Yeh, Steroids 2006, 71, 77-82);
- pochodną pregnanolonu podstawioną imidazolem w pozycji C-21 o aktywności cytotoksycznej (A. V. Silva-Ortiz, E. Bratoeff, T. Ramirez-Apan, Y. Heuze, J. Soriano, I. Moreno, M. Bravo, L. Bautista, M. Cabeza, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 1600-1607), i wykazującą neuroaktywność (EP2168585A1);- pregnanolone derivative substituted with imidazole at the C-21 position with cytotoxic activity (AV Silva-Ortiz, E. Bratoeff, T. Ramirez-Apan, Y. Heuze, J. Soriano, I. Moreno, M. Bravo, L. Bautista, M Cabeza, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 1600-1607), and having neuroactivity (EP2168585A1);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-16 oraz jego sól i badanie jego efektu cytotoksycznego (R. Bansal, S. Guleria, S. Thota, S. L. Bodhankar, M. R. Patwardhan, C. Zimmer, R. W. Hartmann, A. L. Harvey, Steroids 2012, 77, 621-629), a także jego zastosowanie jako leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (H. Hu, Z. Rao, M. Feng, Z, Wu, J. Xu, H. Chen, P. Liu, Y. Xiao, X. Hong, X. Hu, X. Ke, Steroids 2015, 96, 103-114);- steroid substituted with imidazole at position C-16 and its salt and study of its cytotoxic effect (R. Bansal, S. Guleria, S. Thota, SL Bodhankar, MR Patwardhan, C. Zimmer, RW Hartmann, AL Harvey, Steroids 2012, 77 , 621-629), as well as its use as a neuromuscular blocking drug (H. Hu, Z. Rao, M. Feng, Z, Wu, J. Xu, H. Chen, P. Liu, Y. Xiao, X. Hong, X. Hu, X. Ke, Steroids 2015, 96, 103-114);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-3 i badanie jego właściwości antybakteryjnych (P. Saikia, P. P. Kaishap, J. Goswami, A. K. Singh, H. P. D. Boruah, S. Gogoi, R. C. Boruah, Steroids 2014, 84, 36-45);- a steroid substituted with imidazole at the C-3 position and the study of its antibacterial properties (P. Saikia, P. P. Kaishap, J. Goswami, A. K. Singh, H. P. D. Boruah, S. Gogoi, R. C. Boruah, Steroids 2014, 84, 36-45);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-3 i jego sól oraz badanie jego właściwości przeciwnowotworowych (CN100425621C);- a steroid substituted with imidazole at the C-3 position and its salt and the study of its anti-tumor properties (CN100425621C);
- steroid podstawiony imidazolem w łańcuchu bocznym w pozycji C-3 poprzez wiązanie amidowe oraz badanie jego zastosowania jako odczynnika do testów radioimmunologicznych (DE2720809A1);a steroid substituted with an imidazole side chain at the C-3 position via an amide bond and the study of its use as a radioimmunoassay reagent (DE2720809A1);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-17 jako potencjalny inhibitor 17a-liazy (V. C. O. Njar, G. T. Klus, A. M. H. Brodie, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2777-2782, US9018198B2);a steroid substituted with imidazole at the C-17 position as a potential 17a-lyase inhibitor (V. C. O. Njar, G. T. Klus, A. M. H. Brodie, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2777-2782, US9018198B2);
- pochodną kwasu deoksycholowego podstawioną cząsteczkami imidazolu w pozycjach C-3 i C-12 przez wiązania estrowe jako receptor dla rozpoznawania jonów fluorkowych (M. Chahar, P. S. Pandey, Tetrahedron 2008, 64, 6488-6493); oraz- a deoxycholic acid derivative substituted with imidazole molecules at positions C-3 and C-12 by ester bonds as a receptor for fluoride ion recognition (M. Chahar, P. S. Pandey, Tetrahedron 2008, 64, 6488-6493); and
- pochodną androstanu podstawioną imidazolem w pozycjach C-4a lub C-43 oraz jej syntezę (X. Ke, H. Hu, K. Zhang, W. Xu, Q. Zhu, L. Wu, X. Hu, Chem. Commun. 2009, 1037-1039). Nie są znane sole imidazoliowe na bazie steroidów wykazujące aktywność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą. Ze względu na duże znaczenie środków o wyżej wymienionych właściwościach, uzasadnione jest poszukiwanie nowych substancji, które działałyby przeciwmikroustrojowo przy niewielkich stężeniach. Steroidy pełnią w organizmie człowieka ważne funkcje, dlatego też sole zawierające w swojej budowie części steroidowe wydają się być wartościowymi substancjami.an androstane derivative substituted with imidazole at positions C-4a or C-43 and its synthesis (X. Ke, H. Hu, K. Zhang, W. Xu, Q. Zhu, L. Wu, X. Hu, Chem. Commun. 2009, 1037-1039). There are no known steroid-based imidazolium salts having antibacterial and antifungal activity. Due to the great importance of agents with the above-mentioned properties, it is justified to search for new substances that would have an antimicrobial effect at low concentrations. Steroids play important functions in the human body, therefore salts containing steroid parts in their structure seem to be valuable substances.
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Przedmiotem wynalazku jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1The invention relates to the steroid imidazolium salt of formula 1
w którymwherein
CłCustoms
Ri oznacza stRi means st
R2 oznacza H, Ci-Ce alkil lub ’R2 is H, C1-C6 alkyl or "
St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 orazSt is androstane derivatives, n is an integer from 1 to 3, and
X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I.X is a counterion selected from the group consisting of Cl, Br or I.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1The invention also relates to a process for the preparation of the imidazolium steroid salt of formula 1
R^N 'N-R2 wzór 1 w którymN R '2 NR formula 1 wherein
Ri oznacza S*Ri means S *
R2 oznacza H lub Ci-Ce alkil,R2 is H or C1-C6 alkyl,
St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 orazSt is androstane derivatives, n is an integer from 1 to 3, and
X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I, obejmujący następujące etapy:X is a counterion selected from the group consisting of Cl, Br or I comprising the following steps:
a) reakcję imidazolu z wodorkiem metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzany jest jon amidkowy, który to jon amidkowy poddawany jest następnie reakcji z halogenkiem steroidowym o wzorze 2:a) reaction of imidazole with an alkali metal hydride to produce an amide ion, which amide ion is then reacted with a steroid halide of formula 2:
St wzór 2 w którym symbole mają podane powyżej znaczenia, w wyniku której wytwarzany jest /V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3:Formula 2 wherein the symbols have the meanings given above, which produces a / V-steroid substituted imidazole of the formula 3:
St wzór 3 w którym symbole mają podane powyżej znaczenia, przy czym reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C przy stosunku molowym imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w zakresie od 1:1 do 5:1, orazFormula 3 wherein the symbols have the above meanings, wherein the reaction between the formed amide ion and the steroid halide of formula 2 is carried out at a temperature ranging from 15 to 25 ° C with a molar ratio of imidazole to steroid halide of formula 2 ranging from 1 : 1 to 5: 1, and
b) reakcję /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 otrzymanego w etapie a) z kwasem halogenowodorowym (HX) lub halogenkiem alkilowym lub mieszaniną halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzana jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1.b) reaction of the (V-steroid-substituted imidazole of formula 3 obtained in step a) with a hydrohalic acid (HX) or an alkyl halide or a mixture of an alkyl halide and an alkali metal halide to form a steroid imidazolium salt of the formula 1.
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Korzystnie, reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 25°C, a korzystniej w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.Preferably, the reaction in step a) between imidazole and alkali metal hydride is carried out at a temperature ranging from 0 to 25 ° C, more preferably at a temperature ranging from 15 to 25 ° C.
Korzystnie, reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 1 godziny, a korzystniej przez 30 minut.Preferably, the reaction in step a) between the imidazole and the alkali metal hydride is carried out for a period of 30 minutes to 1 hour, and more preferably 30 minutes.
Korzystnie, wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu.Preferably, the alkali metal hydride is sodium hydride.
Korzystnie, reakcję w etapie a) pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu od 10 do 24 godzin, a korzystniej przez 16 godzin.Preferably, the reaction in step a) between the amide ion formed and the steroid halide of formula 2 is carried out for a period of 10 to 24 hours, and more preferably 16 hours.
Korzystnie, reakcje w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego oraz pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie w tetrahydrofuranie.Preferably, the reactions in step a) between imidazole and alkali metal hydride and between the amide ion formed and the steroid halide of formula II are carried out in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran.
Korzystnie, stosunek molowy imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w etapie a) wynosi 5:1.Preferably, the molar ratio of imidazole to the steroid halide of formula 2 in step a) is 5: 1.
Korzystnie, reakcję w etapie b) prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 60°C, a korzystniej w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.Preferably, the reaction in step b) is carried out at a temperature in the range from 15 to 60 ° C, more preferably at a temperature in the range from 15 to 25 ° C.
Korzystnie, reakcję w etapie b) prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 48 godzin, a korzystniej przez 48 godzin.Preferably, the reaction in step b) is carried out for a period of from 30 minutes to 48 hours, and more preferably 48 hours.
Korzystnie, reakcję w etapie b) prowadzi się w rozpuszczalniku.Preferably, the reaction in step b) is carried out in a solvent.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest metanol lub chlorek metylenu.Preferably, the solvent is methanol or methylene chloride.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest halogenek alkilowy stosowany jako substrat reakcji.Preferably, the solvent is an alkyl halide used as the reactant.
Korzystnie, stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku alkilowego lub do kwasu halogenowodorowego (HX) w etapie b) jest w zakresie od 1:9 do 1:123.Preferably, the ratio of the / V-steroid substituted imidazole of formula 3 to the alkyl halide or to the hydrohalic acid (HX) in step b) ranges from 1: 9 to 1:123.
Korzystnie, stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku metalu alkalicznego w przypadku stosowania mieszaniny halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego jest w zakresie od 1:1,2 do 1:3, a korzystniej wynosi on 1:2.Preferably, the ratio of the / V-steroid-substituted imidazole of formula 3 to the alkali metal halide when using a mixture of an alkyl halide and an alkali metal halide ranges from 1: 1.2 to 1: 3, and is more preferably 1: 2.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1The invention further relates to a process for the preparation of the imidazolium steroid salt of formula 1
R,-N xN-R2 wzór 1 w którymR, -N x NR 2 formula 1 where
Ϋ*Ϋ *
Ri oznacza St stRi means St st
R2 oznacza ’R2 is ’
St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 orazSt is androstane derivatives, n is an integer from 1 to 3, and
X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I, obejmujący reakcję imidazolu z wodorkiem metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzany jest jon amidkowy, który to jon amidkowy poddawany jest następnie reakcji z halogenkiem steroidowym o wzorze 2 st wzór 2 w którym symbole mają powyżej podane znaczenia, w wyniku której wytwarzana jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1, przy czym reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 66°C przy stosunku molowym imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w zakresie od 1:2 do 1:3.X is a counterion selected from the group consisting of Cl, Br or I, comprising the reaction of an imidazole with an alkali metal hydride to form an amide ion, which amide ion is then reacted with a steroid halide of formula II and Formula 2 wherein the symbols are the above meanings, which produces the steroid imidazolium salt of the formula 1, wherein the reaction between the formed amide ion and the steroid halide of the formula 2 is carried out at a temperature ranging from 15 to 66 ° C with a molar ratio of imidazole to steroid halide of the formula 2 in the range from 1: 2 to 1: 3.
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Korzystnie, reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 25°C, a korzystniej w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.Preferably, the reaction between imidazole and the alkali metal hydride is carried out at a temperature ranging from 0 to 25 ° C, and more preferably at a temperature ranging from 15 to 25 ° C.
Korzystnie, reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 1 godziny, a korzystniej przez 30 minut.Preferably, the reaction between the imidazole and the alkali metal hydride is carried out for a period of from 30 minutes to 1 hour, and more preferably for 30 minutes.
Korzystnie, wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu.Preferably, the alkali metal hydride is sodium hydride.
Korzystnie, reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze 66°C.Preferably, the reaction between the amide ion formed and the steroid halide of formula 2 is carried out at a temperature of 66 ° C.
Korzystnie, reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu od 10 godzin do 16 godzin, a korzystniej przez 16 godzin.Preferably, the reaction between the amide ion formed and the steroid halide of formula 2 is carried out for a period of 10 hours to 16 hours, and more preferably 16 hours.
Korzystnie, reakcje pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego oraz pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie w tetrahydrofuranie.Preferably, the reactions between the imidazole and the alkali metal hydride and between the amide ion formed and the steroid halide of formula 2 are carried out in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran.
Korzystnie, stosunek pomiędzy imidazolem a halogenkiem steroidowym o wzorze 2 wynosi 1:2.Preferably, the ratio between imidazole and the steroid halide of formula 2 is 1: 2.
Przedmiotem wynalazku jest również steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1 określonym powyżej, do zastosowania jako środek bakteriobójczy oraz jako środek przeciwgrzybiczy.The invention also relates to a steroid imidazolium salt of formula I as defined above for use as a bactericide and as an antifungal agent.
Prezentowane sole wykazując działanie przeciwbakteryjne, zwłaszcza w odniesieniu do szczepów Gram(+) (Staphylococcus aureus i Bacillus cereuś) oraz przeciwgrzybicze (Candida albicanś), mogą stanowić więc alternatywę dla handlowych antybiotyków stosowanych w antybiotykoterapii i środków ochrony roślin.The presented salts, showing antibacterial activity, especially in relation to Gram (+) strains (Staphylococcus aureus and Bacillus cereuś) and antifungal (Candida albicanś) strains, may therefore be an alternative to commercial antibiotics used in antibiotic therapy and plant protection products.
Stosowane w opisie określenie „temperatura pokojowa” oznacza temperaturę mieszczącą się w zakresie od 15 do 25°C.The term "room temperature" as used herein means a temperature ranging from 15 to 25 ° C.
Jak wskazano powyżej n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 i wskazuje na liczbę grup metylenowych w łańcuchu bocznym.As indicated above, n is an integer from 1 to 3 and indicates the number of methylene groups in the side chain.
Skrót „HX” oznacza kwas halogenowodorowy, w którym X oznacza chlor, brom lub jod.The abbreviation "HX" stands for hydrohalic acid where X is chlorine, bromine or iodine.
Określenie „halogenek alkilowy” oznacza halogenek alkilowy, w którym alkil zawiera od 1 do 6 atomów węgla, a jego przykłady obejmują na przykład jodek metylu, jodek etylu, bromek pentylu, bromek heksylu, itd.The term "alkyl halide" denotes an alkyl halide in which the alkyl has from 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include, for example, methyl iodide, ethyl iodide, pentyl bromide, hexyl bromide, etc.
Określenie „Ci-Ce alkil” oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, a jego przykłady obejmują metyl, etyl, pentyl, heksyl, itd.The term "C 1 -C 6 alkyl" denotes an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, pentyl, hexyl, etc.
Określenie „przeciwjon” oznacza anion występujący w soli. Przykłady przeciwjonu obejmują aniony chlorkowe (Cl ), bromkowe (Br), jodkowe (I ), azydkowe (N3) itd.The term "counterion" denotes an anion present in the salt. Examples of the counterion include chloride (Cl), bromide (Br), iodide (I), azide (N3) anions, etc.
THF oznacza tetrahydrofuran.THF means tetrahydrofuran.
Sól imidazoliowa o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru albo alkil, otrzymywana jest z odpowiednich halogenków steroidowych o wzorze 2 przez produkt pośredni - imidazol /V-podstawiony steroidem o wzorze 3.The imidazolium salt of formula I, wherein R2 is hydrogen or alkyl, is prepared from the corresponding steroid halides of formula II via the imidazole / V-substituted steroid intermediate of formula III.
W pierwszej kolejności otrzymywany jest /V-podstawiony steroidem imidazol wzorze 3 jako produkt pośredni. Reakcję prowadzi się pomiędzy halogenkiem steroidowym o wzorze 2 i anionem amidkowym generowanym in situ z imidazolu i wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu.First, a (V-steroid-substituted imidazole) of formula III is obtained as an intermediate. The reaction is carried out between a steroid halide of formula II and an amide anion generated in situ from imidazole and an alkali metal hydride, e.g. sodium hydride.
/V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3 poddawany jest następnie reakcji z kwasem halogenowodorowym (HX), w przypadku gdy R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, lub z odpowiednim handlowo dostępnym halogenkiem alkilowym lub mieszaniną halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego, w przypadku gdy R2 we wzorze 1 oznacza alkil. Halogenek alkilowy jest stosowany jako reagent lub jako reagent i jednocześnie rozpuszczalnik bez dodatku innego rozpuszczalnika w przypadku rozpuszczalnych w nim substratów. W innych przypadkach dodaje się rozpuszczalnik np. taki jak chlorek metylenu lub metanol. Reakcję zabezpiecza się przed dostępem światła.The V-steroid-substituted imidazole of formula 3 is then reacted with a hydrohalic acid (HX) when R2 in formula 1 is hydrogen, or with a suitable commercially available alkyl halide or a mixture of an alkyl halide and an alkali metal halide when R2 in formula 1 is alkyl. The alkyl halide is used as a reactant or as a reactant and at the same time a solvent without the addition of another solvent in the case of dissolving substrates. In other cases, a solvent such as methylene chloride or methanol is added. The reaction is protected against light.
Sól imidazoliowa o wzorze 1, w którym R2 oznacza St jest syntezowana również za pomocą reakcji halogenku steroidowego o wzorze 2 z anionem amidkowym generowanym in situ z imidazolu i wodorku metalu alkalicznego. Jednakże w tym przypadku reakcja nie przebiega przez produkt pośredni, tj. /V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, korzystnie w THF i zabezpiecza się ją przed dostępem światła.The imidazolium salt of formula I in which R2 is St is also synthesized by reacting a steroid halide of formula II with an amide anion generated in situ from imidazole and an alkali metal hydride. In this case, however, the reaction does not take place via the intermediate product, i.e. the iV-steroid substituted imidazole of the formula 3. The reaction is carried out in a solvent, preferably THF, and is protected from light.
Sposób oczyszczania obu otrzymanych soli polega na odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, rozpuszczeniu suchej pozostałości w niewielkiej ilości chlorku metylenu, wytrąceniu soli eterem dietylowym i odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem.The method of purifying both obtained salts consists in evaporating the solvent in an evaporator, dissolving the dry residue in a small amount of methylene chloride, precipitating the salt with diethyl ether and filtering it under reduced pressure.
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Sposób wytwarzania /V-podstawionych steroidem imidazoli będących produktem pośrednim w syntezie soli imidazoliowej według wynalazku ilustrują następujące przykłady:The preparation of the V-steroid-substituted imidazoles intermediates in the synthesis of an imidazolium salt according to the invention is illustrated by the following examples:
Przykład 1. Otrzymywanie 24-(/V-imidazolo)-53-cholan-3a-olu z 3a-hydroksy-24-jodo-53-cholanuExample 1. Preparation of 24 - ((V-imidazole) -53-cholan-3a-ol from 3α-hydroxy-24-iodo-53-cholate
P \ l6 \_/P \ l6 \ _ /
HOHO
Do roztworu imidazolu (144 mg, 2.1 mmol) w bezwodnym THF (3 ml) dodano wodorek sodu (84 mg, 60% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, 2.1 mmol). Anion amidkowy generowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano roztwór 3a-hydroksy-24-jodo-53-cholanu (200 mg, 0.42 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2x15 ml) oraz wodą (15 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, odsączono i odparowano. Otrzymano biały osad z ilościową wydajnością (175 mg).Sodium hydride (84 mg, 60% NaH suspension in mineral oil, 2.1 mmol) was added to a solution of imidazole (144 mg, 2.1 mmol) in anhydrous THF (3 mL). The amide anion was generated for 30 minutes at room temperature. At this time, a solution of 3α-hydroxy-24-iodo-53-cholane (200 mg, 0.42 mmol) in THF (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. At this time, water (20 ml) was added and the reaction mixture was extracted with methylene chloride (3 x 15 ml). The organic layer was washed with brine (2 x 15 ml) and water (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. A white precipitate was obtained in quantitative yield (175 mg).
W innym przykładzie wykonania powyższej reakcji, anion amidkowy generowano 1 godzinę w temperaturze 0°C stosując imidazol (86 mg, 1.26 mmol) oraz NaH (50 mg; 60% zawiesina, 1.26 mmol), a po dodaniu 3a-hydroksy-24-jodo-53-cholanu (200 mg, 0.42 mmol) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej uzyskując produkt z 67% wydajnością (116 mg).In another embodiment of the above reaction, the amide anion was generated 1 hour at 0 ° C using imidazole (86 mg, 1.26 mmol) and NaH (50 mg; 60% suspension, 1.26 mmol), followed by addition of 3α-hydroxy-24-iodo -53-cholate (200 mg, 0.42 mmol) The reaction mixture was stirred for 24 hours at room temperature to provide the product in 67% yield (116 mg).
24-(N-imidazolo)-5p-cholan-3a-ol (LA): T.t. = 163-165°C; IR (ATR)v = 3104, 2927, 2852,1 506, 1445, 1363, 1067 cm1; 1H NMR (400 MHz, CDCb, 25°C,TMS) δ 7.48 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 137.0 (CH), 129.2 (CH), 118.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.9 (CH), 47.5 (CH2), 42.7 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.4 (CH2), 35.8 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.7 (CH2), 30.5 (CH2), 29.6 (CH2), 28.2 (CH2), 27.6 (CH2), 27.1 (CH2), 26.4 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.8 (CH2), 18.5 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 413 (MH+).24- (N-imidazole) -5β-cholan-3α-ol (LA): Mp = 163-165 ° C; IR (ATR) v = 3104, 2927, 2852.1 506, 1445, 1363, 1067 cm < 1 > 1 H NMR (400 MHz, CDCl 2, 25 ° C, TMS) δ 7.48 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H) , 0.91 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCb) δ 137.0 (CH), 129.2 (CH), 118.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.9 (CH), 47.5 (CH 2 ), 42.7 (C) , 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH 2 ), 36.4 (CH 2 ), 35.8 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.7 (CH 2 ), 30.5 (CH 2 ), 29.6 (CH 2 ), 28.2 (CH 2 ), 27.6 (CH 2 ), 27.1 (CH 2 ), 26.4 (CH 2 ), 24.1 (CH 2 ), 23.3 (CH 3 ), 20.8 (CH 2 ), 18.5 ( CH 3 ), 12.0 (CH 3 ) ppm; ESI-MS m / z: 413 (MH + ).
Przykład 2. Otrzymywanie 22-(/V-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu z 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onuExample 2. Preparation of 22 - ((V-imidazole) -23,24-dinorchol-4-en-3-one from 22-iodo-23,24-dinorchol-4-en-3-one
Do roztworu imidazolu (155 mg, 2.3 mmol) w bezwodnym THF (3 ml) dodano wodorek sodu (92 mg, 60% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, 2.3 mmol). Anion amidkowy generowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano roztwór 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (200 mg, 0.45 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2x15 ml) oraz wodą (15 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, odsączono i odparowano. Produkt oczyszczono chromatograficznie (heksan - octan etylu, 1:1 - odzyskany nieprzereagowany substrat, następnie chlorek metylenu - metanol, 12:1) uzyskując białe ciało stałe z 53% wydajnością (91 mg).Sodium hydride (92 mg, 60% NaH suspension in mineral oil, 2.3 mmol) was added to a solution of imidazole (155 mg, 2.3 mmol) in anhydrous THF (3 mL). The amide anion was generated for 30 minutes at room temperature. At this time, a solution of 22-iodo-23,24-dinorchol-4-en-3-one (200 mg, 0.45 mmol) in THF (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. At this time, water (20 ml) was added and the reaction mixture was extracted with methylene chloride (3 x 15 ml). The organic layer was washed with brine (2 x 15 ml) and water (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The product was purified by chromatography (hexane - ethyl acetate, 1: 1 - recovered unreacted starting material, then methylene chloride - methanol, 12: 1) to provide a white solid in 53% yield (91 mg).
W innym przykładzie wykonania powyższej reakcji, anion amidkowy generowano 45 minut w temperaturze 0°C stosując imidazol (31 mg, 0.45 mmol) oraz NaH (18 mg; 60% zawiesina, 0.45 mmol), a po dodaniu 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (200 mg, 0.45 mmol) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej uzyskując produkt z 40% wydajnością (69 mg).In another embodiment of the above reaction, the amide anion was generated 45 minutes at 0 ° C using imidazole (31 mg, 0.45 mmol) and NaH (18 mg; 60% suspension, 0.45 mmol) followed by addition of 22-iodo-23.24 -dinorchol-4-en-3-one (200 mg, 0.45 mmol) the reaction mixture was stirred for 10 hours at room temperature to provide the product in 40% yield (69 mg).
PL 237 764 B1PL 237 764 B1
22-( N -imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-on (KC): T.t. = 176-177°C; IR (ATR) v = 2935, 2864, 1668, 1614, 1506, 1445, 1378, 1228 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.7 (CH), 129.2 (CH), 123.8 (CH), 119.3 (CH), 55.5 (CH), 53.6 (CH2), 53.5 (CH), 52.7 (CH), 42.6 (C), 39.3 (CH2), 38.5 (CH), 38.4 (C), 35.6 (CH2), 35.5 (CH), 33.9 (CH2), 32.8 (CH2), 31.9 (CH2), 28.2 (CH2), 24.2 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.9 (CH3), 11.9 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 381 (MH+).22- (N-imidazole) -23,24-dinorchol-4-en-3-one (KC): Mp = 176-177 ° C; IR (ATR) v = 2935, 2864, 1668, 1614, 1506, 1445, 1378, 1228 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCb) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.7 (CH), 129.2 (CH), 123.8 (CH), 119.3 (CH), 55.5 (CH), 53.6 (CH2), 53.5 (CH), 52.7 (CH), 42.6 (C), 39.3 (CH2), 38.5 (CH), 38.4 (C), 35.6 (CH2), 35.5 (CH), 33.9 (CH2), 32.8 (CH2), 31.9 (CH2), 28.2 (CH2), 24.2 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.9 (CH3), 11.9 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 381 (MH +).
Sposób wytwarzania soli imidazoliowej podstawionej cząsteczką steroidu, według wynalazku, ilustrują następujące przykłady:The following examples illustrate the preparation of an imidazolium salt substituted with a steroid molecule according to the invention:
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N ’-metyloimidazoliowego z 24-N-imidazolo)-53-cholan-3a-oluExample 3. Preparation of N- (3a-hydroxy-53-cholan-24-yl) -N'-methylimidazolium iodide from 24-N-imidazole) -53-cholan-3a-ol
Do roztworu 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano jodek metylu (0.5 ml, 8 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie odparowano rozpuszczalnik i nadmiar jodku metylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 83% wydajnością (55 mg).Methyl iodide (0.5 ml, 8 mmol) was added to a solution of 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml) under argon. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The solvent and excess methyl iodide were then evaporated, the residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 83% yield (55 mg).
W innym przykładzie wykonania, powyższą reakcję prowadzono przez 24 godziny w temperaturze 40°C uzyskując produkt z 78% wydajnością (52 mg).In another embodiment, the above reaction was carried out for 24 hours at 40 ° C to provide the product in 78% yield (52 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)- N ’-metyloimidazoliowy (LA_Me): T.t. = 179-181°C; IR (ATR) v = 3342, 2927, 2861, 1555, 1444, 1370, 1156, 1031 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.12 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 136.6 (CH), 123.7 (CH), 122.0 (CH), 71.6 (CH), 56.3 (CH), 55.7 (CH), 50.6 (CH2), 42.6 (C), 41.9 (CH), 40.3 (CH), 40.0 (CH2), 37.1 (CH3), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.3 (CH), 34.4 (C), 32.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.3 (CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 427 (M-I+).N- (3α-Hydroxy-5β-cholan-24-yl) -N'-methylimidazolium iodide (LA_Me): Mp = 179-181 ° C; IR (ATR) v = 3342, 2927, 2861, 1555, 1444, 1370, 1156, 1031 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.12 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.13 (s, 3H) , 3.62 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.6 (CH), 123.7 (CH), 122.0 (CH), 71.6 (CH), 56.3 (CH), 55.7 (CH), 50.6 (CH2), 42.6 (C), 41.9 (CH), 40.3 (CH), 40.0 (CH2), 37.1 (CH3), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.3 (CH), 34.4 (C), 32.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.3 (CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 12.0 (CH3) ppm ; ESI-MS m / z: 427 (MI + ).
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N ’-etyloimidazoliowego z 24-( N- imidazolo)-53-cholan-3a-oluExample 4. Preparation of N- (3a-hydroxy-53-cholan-24-yl) -N '-ethylimidazolium iodide from 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol
Do roztworu 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano jodek etylu (0.5 ml, 6.3 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie odparowano rozpuszczalnik i nadmiar jodku etylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 64% wydajnością (44 mg).To a solution of 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml) was added ethyl iodide (0.5 ml, 6.3 mmol) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The solvent and excess ethyl iodide were then evaporated, the residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 64% yield (44 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)-N ’-etyloimidazoliowy (LA_Et): T.t. = 176-178°C; IR (ATR) v = 3380, 2920, 2858, 1561,1444, 1378,1166,1035 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (brs, 2H), 3.62 (brs, 1H), 1.63 (brs, 3H), 0.90 (brs, 6H), 0.62 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 136.1 (CH), 122.0 (2CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.7 (CH), 50.5 (CH2), 45.4 (CH2), 42.6 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.0 (CH2), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 30.5 (CH2), 30.4 (CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 15.7 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 441 (M-I+).N- (3α-Hydroxy-5β-cholan-24-yl) -N '-ethylimidazolium iodide (LA_Et): Mp = 176-178 ° C; IR (ATR) v = 3380, 2920, 2858, 1561, 1444, 1378, 1166, 1035 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (brs, 2H), 3.62 (brs, 1H), 1.63 (brs, 3H), 0.90 (brs, 6H), 0.62 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.1 (CH), 122.0 (2CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.7 (CH), 50.5 (CH2), 45.4 (CH2), 42.6 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.0 (CH2), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 30.5 (CH2), 30.4 (CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 15.7 (CH3), 12.0 (CH3) ppm ; ESI-MS m / z: 441 (MI + ).
P r z y k ł a d 5. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N’-pentyloimidazoliowego z 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-oluExample 5. Preparation of N- (3a-hydroxy-53-cholan-24-yl) -N'-pentylimidazolium iodide from 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol
Do roztworu 24-( N- imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu ( 1 ml) dodano bromek pentylu (0.5 ml, 4 mmol) oraz jodek sodu (36 mg, 0.24 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2Cl2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 48% wydajnością (35 mg).To a solution of 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml) was added pentyl bromide (0.5 ml, 4 mmol) and sodium iodide (36 mg, 0.24 mmol) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The reaction mixture was then separated from the inorganic precipitate, and the filtrate was evaporated. The dry residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 48% yield (35 mg).
PL 237 764 B1PL 237 764 B1
W innym przykładzie wykonania, powyższą reakcję prowadzono z zastosowaniem 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol), bromku pentylu (0.5 ml, 4 mmol) oraz jodku sodu (22 mg, 0.14 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) przez 24 godziny w temperaturze 60°C uzyskując produkt z 30% wydajnością (22 mg).In another embodiment, the above reaction was performed using 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol), pentyl bromide (0.5 ml, 4 mmol), and sodium iodide (22 mg, 0.14 mmol). mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml) for 24 hours at 60 ° C to give the product in 30% yield (22 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)-N’-pentyloimidazoliowy (LA_Pen): T.t. = 144°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3324, 2925, 2859, 1561, 1448, 1374, 1161, 1037 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 2°C, TMS) δ 10.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.61 (brs, 1H), 0.89 (brs, 6H), 0.61 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 137.2 (CH), 121.9 (CH), 121.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.8 (CH), 50.4 (CH2), 50.0 (CH2), 42.6 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.29 (CH), 35.27 (CH2), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.0 (CH2), 28.3 (CH2), 28.2 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 22.0 (CH2), 20.7 (CH2), 18.5 (CH3), 13.8 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 483 (M-I+).N- (3α-hydroxy-5β-cholan-24-yl) -N'-pentylimidazolium iodide (LA_Pen): Mp = 144 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 3324, 2925, 2859, 1561, 1448, 1374, 1161, 1037 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 2 ° C, TMS) δ 10.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.61 (brs, 1H) , 0.89 (br s, 6H), 0.61 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.2 (CH), 121.9 (CH), 121.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.8 (CH), 50.4 (CH2), 50.0 (CH2), 42.6 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.29 (CH), 35.27 (CH2), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.0 (CH2), 28.3 (CH2), 28.2 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 22.0 (CH2), 20.7 (CH2), 18.5 (CH3), 13.8 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 483 (M-I +).
P r z y k ł a d 6. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N’-heksyloimidazoliowego z 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-oluExample 6. Preparation of N- (3a-hydroxy-53-cholan-24-yl) -N'-hexylimidazolium iodide from 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol
Do roztworu 24-( N- imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano bromek heksylu (0.5 ml, 3.6 mmol) oraz jodek sodu (36 mg, 0.24 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2Cl2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 43% wydajnością (32 mg).To a solution of 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml) was added hexyl bromide (0.5 ml, 3.6 mmol) and sodium iodide (36 mg, 0.24 mmol) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The reaction mixture was then separated from the inorganic precipitate, and the filtrate was evaporated. The dry residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 43% yield (32 mg).
W innym przykładzie wykonania, powyższą reakcję prowadzono z zastosowaniem 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol), bromku heksylu (0.5 ml, 3.6 mmol) oraz jodku sodu (54 mg, 0.36 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) przez 24 godziny w temperaturze 60°C uzyskując produkt z 28% wydajnością (21 mg).In another embodiment, the above reaction was performed using 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol), hexyl bromide (0.5 ml, 3.6 mmol), and sodium iodide (54 mg, 0.36 mmol). mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml) for 24 hours at 60 ° C to give the product in 28% yield (21 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)-N ’-heksyloimidazoliowy (LA_Hex): T.t. = 122°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3320, 2924, 2860, 1562, 1441,1368, 1152 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 137.3 (CH), 121.8 (CH), 121.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.8 (CH), 50.5 (CH2), 50.1 (CH2), 42.7 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.4 (CH2), 35.8 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 31.0 (CH2), 30.5 (CH2), 30.2 (2CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.4 (CH2), 25.8 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 22.3 (CH2), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 13.9 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 497 (M-I+).N- (3α-hydroxy-5β-cholan-24-yl) -N '-hexylimidazolium iodide (LA_Hex): Mp = 122 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 3320, 2924, 2860, 1562, 1441, 1368, 1152 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.62 (m, 1H) , 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.3 (CH), 121.8 (CH), 121.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.8 (CH), 50.5 (CH2), 50.1 (CH2), 42.7 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.4 (CH2), 35.8 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 31.0 (CH2), 30.5 (CH2), 30.2 (2CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.4 (CH2), 25.8 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 22.3 (CH2), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 13.9 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 497 (MI + ).
P r z y k ł a d 7. Otrzymywanie chlorku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)imidazoliowego z 24-(N- imidazolo)-53-cholan-3a-oluExample 7. Preparation of N- (3a-hydroxy-53-cholan-24-yl) imidazolium chloride from 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol
Do roztworu 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w metanolu (2 ml) dodano kwas solny (0.1 ml, 1.2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0.5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik. Suchą pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w MeOH i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól z 89% wydajnością (48 mg).Hydrochloric acid (0.1 ml, 1.2 mmol) was added to a solution of 24- (N-imidazole) -53-cholan-3a-ol (50 mg, 0.12 mmol) in methanol (2 ml). The reaction mixture was stirred for 0.5 hours at room temperature. The solvent was then evaporated. The dry residue was dissolved in methanol (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in MeOH and precipitating with ether was repeated twice more. The salt was obtained in 89% yield (48 mg).
Chlorek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)imidazoliowy (LA_H): T.t. = 244°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3354, 2920, 1572, 1448, 1373, 1280, 1066 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 8.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.94 (s,N- (3α-hydroxy-5β-cholan-24-yl) imidazolium chloride (LA_H): Mp = 244 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 3354, 2920, 1572, 1448, 1373, 1280, 1066 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 8.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.50 (m, 1H) . 0.97 (d, 3H, J = 6.6Hz), 0.94 (s,
3H), 0.69 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 136.3 (CH), 123.3 (CH), 121.4 (CH), 72.4 (CH),3H), 0.69 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 136.3 (CH), 123.3 (CH), 121.4 (CH), 72.4 (CH),
57.9 (CH), 57.3 (CH), 51.0 (CH2), 43.9 (C), 43.5 (CH), 41.9 (CH), 41.5 (CH2), 37.2 (CH), 37.1 (CH2),57.9 (CH), 57.3 (CH), 51.0 (CH2), 43.9 (C), 43.5 (CH), 41.9 (CH), 41.5 (CH2), 37.2 (CH), 37.1 (CH2),
36.7 (CH), 36.5 (CH2), 35.6 (C), 33.5 (CH2), 31.2 (CH2), 29.3 (CH2), 28.3 (CH2), 27.9 (CH2), 27.6 (CH2),36.7 (CH), 36.5 (CH2), 35.6 (C), 33.5 (CH2), 31.2 (CH2), 29.3 (CH2), 28.3 (CH2), 27.9 (CH2), 27.6 (CH2),
25.2 (CH2), 23.9 (CH3), 21.9 (CH2), 19.0 (CH3), 12.5 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 413 (M-Cl+).25.2 (CH2), 23.9 (CH3), 21.9 (CH2), 19.0 (CH3), 12.5 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 413 (M-Cl + ).
P r z y k ł a d 8. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N’-metyloimidazoliowego z 22-( N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onuExample 8. Preparation of N- (3-Oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) -N'-methylimidazolium iodide from 22- (N-imidazole) -23,24-dinorchol-4 -en-3-onu
Do 22-( N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) dodano jodek metylu (1 ml, 16 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie odparowano nadmiar jodku metylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml)Methyl iodide (1 ml, 16 mmol) was added to 22- (N-imidazole) -23,24-dinorchol-4-en-3-one (50 mg, 0.13 mmol) under argon. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The excess methyl iodide was then evaporated, the residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml)
PL 237 764 B1 i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z ilościową wydajnością (68 mg).And filtered off. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in quantitative yield (68 mg).
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N ’-metyloimidazoliowy (KC_Me): T.t. = 223-225°C; IR (ATR) v = 3418, 2933, 1666, 1610, 1575, 1446, 1383, 1170 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H),4.00 (dd, J = 13.6, 9.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDI3) δ 199.4 (C), 171.2 (C), 137.2 (CH), 123.7 (CH), 123.6 (CH), 122.5 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.4 (CH), 53.2 (CH), 42.8 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 37.0 (CH3), 35.6 (CH2), 35.4 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 28.1 (CH2), 24.1 (CH2), 20.8 (CH2), 17.3 (CH3), 16.7 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 395 (M-I+).N- (3-oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) -N ' -methylimidazolium iodide (KC_Me): Mp = 223-225 ° C; IR (ATR) v = 3418, 2933, 1666, 1610, 1575, 1446, 1383, 1170 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 13.6, 9.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDI3) δ 199.4 (C), 171.2 (C), 137.2 (CH), 123.7 (CH), 123.6 (CH), 122.5 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.4 (CH), 53.2 (CH), 42.8 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 37.0 (CH3), 35.6 (CH2), 35.4 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 28.1 (CH2), 24.1 (CH2), 20.8 (CH2), 17.3 (CH3), 16.7 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 395 (M-I +).
P r z y k ł a d 9. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchoI-4-en-22-yIo)-N '-etyloimidazoliowego z 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onuExample 9. Preparation of N- (3-Oxo-23,24-dinorchoI-4-en-22-yl) -N'-ethylimidazolium iodide from 22- (N-imidazoIo) -23,24-dinorchoI-4 -en-3-onu
Do 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) dodano jodek etylu (1 ml, 12.5 mmol) w atmosferze argonu i zabezpieczono przed dostępem światła. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano nadmiar jodku etylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 90% wydajnością (63 mg).Ethyl iodide (1 ml, 12.5 mmol) was added to 22- (N-imidazoIo) -23,24-dinorchoI-4-en-3-one (50 mg, 0.13 mmol) under argon and protected against light. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature. The excess ethyl iodide was then evaporated, the residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 90% yield (63 mg).
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N -etyloimidazoliowy (KC_Et): T.t. = 151-152°C; IR (ATR) v = 3440, 2935, 1661, 1561, 1445, 1352, 1164 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.47 (q, J = 13 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H), 1.63 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.18 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.79 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 199.2 (C), 171.1 (C), 136.2 (CH), 123.5 (CH), 122.6 (CH), 122.0 (CH), 55.2 (CH2), 55.2 (CH), 53.3 (CH), 53.1 (CH), 45.2 (CH2), 42.6 (C), 39.0 (C), 38.3 (CH2), 37.3 (CH), 35.4 (CH2), 35.2 (CH), 33.7 (CH2), 32.5 (CH2), 31.6 (CH2), 27.8 (CH2), 24.0 (CH2), 20.7 (CH2), 17.1 (CH3), 16.4 (CH3), 15.0 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 409 (M-I+).N- (3-oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) -N-ethylimidazolium iodide (KC_Et): Mp = 151-152 ° C; IR (ATR) v = 3440, 2935, 1661, 1561, 1445, 1352, 1164 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.47 (q, J = 13 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H), 1.63 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.18 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.79 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.2 (C), 171.1 (C), 136.2 (CH), 123.5 (CH), 122.6 (CH), 122.0 (CH), 55.2 (CH2), 55.2 (CH), 53.3 (CH), 53.1 (CH), 45.2 (CH2), 42.6 (C), 39.0 (C), 38.3 (CH2), 37.3 (CH), 35.4 (CH2), 35.2 (CH), 33.7 (CH2), 32.5 (CH2), 31.6 (CH2), 27.8 (CH2), 24.0 (CH2), 20.7 (CH2), 17.1 (CH3), 16.4 (CH3), 15.0 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 409 (M-I +).
P r z y k ł a d 10. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchoI-4-en-22-yIo)-N '-pentyloimidazoliowego z 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onuExample 10. Preparation of N- (3-Oxo-23,24-dinorchoI-4-en-22-yl) -N'-pentylimidazolium iodide from 22- (N-imidazoIo) -23,24-dinorchoI-4 -en-3-onu
Do roztworu 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (0.5 ml) dodano bromek pentylu (1 ml, 8 mmol) oraz jodek sodu (39 mg, 0.26 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 78% wydajnością (59 mg).To a solution of 22- (N-imidazoIo) -23,24-dinorchoI-4-en-3-one (50 mg, 0.13 mmol) in anhydrous methylene chloride (0.5 ml) was added pentyl bromide (1 ml, 8 mmol) and iodide sodium (39 mg, 0.26 mmol) under argon. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The reaction mixture was then separated from the inorganic precipitate, and the filtrate was evaporated. The dry residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 78% yield (59 mg).
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N’-pentyloimidazoliowy (KC_Pen): T.t. = 138°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3433, 2933, 2853, 1663, 1613, 1561, 1448, 1378, 1163 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (m, 7H), 0.75 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.5 (CH), 123.7 (CH), 122.4 (CH), 122.0 (CH), 55.4 (CH), 55.3 (CH2), 53.4 (CH), 53.3 (CH), 50.0 (CH2), 42.8 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 35.5 (CH2), 35.4 (CH), 33.8 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 29.9 (CH2), 28.1 (CH2), 27.9 (CH2), 24.1 (CH2), 21.9 (CH2), 20.8 (CH2), 17.2 (CH3), 16.5 (CH3), 13.8 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 451 (M-I+).N- (3-oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) -N'-pentylimidazolium iodide (KC_Pen): Mp = 138 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 3433, 2933, 2853, 1663, 1613, 1561, 1448, 1378, 1163 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.35 (m, 3H) , 4.04 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (m, 7H), 0.75 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.5 (CH), 123.7 (CH), 122.4 (CH), 122.0 (CH), 55.4 (CH), 55.3 (CH2), 53.4 (CH), 53.3 (CH), 50.0 (CH2), 42.8 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 35.5 (CH2), 35.4 (CH), 33.8 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 29.9 (CH2), 28.1 (CH2), 27.9 (CH2), 24.1 (CH2), 21.9 (CH2), 20.8 (CH2), 17.2 (CH3), 16.5 (CH3), 13.8 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 451 (M-I +).
P r z y k ł a d 11. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchoI-4-en-22-yIo)-N’-heksyloimidazoliowego z 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onuExample 11. Preparation of N- (3-Oxo-23,24-dinorchoI-4-en-22-yl) -N'-hexylimidazolium iodide from 22- (N-imidazoIo) -23,24-dinorchoI-4 -en-3-onu
Do roztworu 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (0.5 ml) dodano bromek heksylu (1 ml, 7 mmol) oraz jodek sodu (39 mg, 0.26 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 42% wydajnością (32 mg).To a solution of 22- (N-imidazoIo) -23,24-dinorchoI-4-en-3-one (50 mg, 0.13 mmol) in anhydrous methylene chloride (0.5 ml) was added hexyl bromide (1 ml, 7 mmol) and iodide sodium (39 mg, 0.26 mmol) under argon. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature, protected from light. The reaction mixture was then separated from the inorganic precipitate, and the filtrate was evaporated. The dry residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The imidazolium salt was obtained in 42% yield (32 mg).
PL 237 764 B1PL 237 764 B1
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)- N-heksyloimidazoliowy (KC_Hex): T.t. = 135°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3730, 3393, 2933, 2854, 1665, 1559, 1444, 1161 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.39 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.5 (C), 171.1 (C), 137.8 (CH), 123.8 (CH), 122.2 (CH), 121.7 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH), 53.3 (CH), 50.2 (CH2), 42.8 (C), 39.3 (CH2), 38.5 (C), 37.6 (CH), 35.6 (CH2), 35.5 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 31.0 (CH2), 30.2 (CH2), 28.0 (CH2), 25.8 (CH2), 24.2 (CH2), 22.3 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.5 (CH3), 13.9 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 465 (M-I+).N- (3-oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) -N-hexylimidazolium iodide (KC_Hex): Mp = 135 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 3730, 3393, 2933, 2854, 1665, 1559, 1444, 1161 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.39 (m, 3H) , 4.05 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.5 (C), 171.1 (C), 137.8 (CH), 123.8 (CH), 122.2 (CH), 121.7 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH), 53.3 (CH), 50.2 (CH2), 42.8 (C), 39.3 (CH2), 38.5 (C), 37.6 (CH), 35.6 (CH2), 35.5 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 31.0 (CH2), 30.2 (CH2), 28.0 (CH2), 25.8 (CH2), 24.2 (CH2), 22.3 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.5 (CH3), 13.9 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 465 (M-I +).
P r z y k ł a d 12. Otrzymywanie bromku N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowego z 22-N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onuExample 12. Preparation of N- (3-Oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) imidazolium bromide from 22-N-imidazole) -23,24-dinorchol-4-en-3- onu
Do roztworu 22-( N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) w metanolu (2 ml) dodano bromowodór (33% roztwór w kwasie octowym; 0.2 ml, 1.1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0.5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól z 90% wydajnością (54 mg).To a solution of 22- (N-imidazole) -23,24-dinorchol-4-en-3-one (50 mg, 0.13 mmol) in methanol (2 ml) was added hydrogen bromide (33% solution in acetic acid; 0.2 ml, 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred for 0.5 hours at room temperature. The solvent was then evaporated. The dry residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The salt was obtained in 90% yield (54 mg).
Bromek AT-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowy (KC_H): T.t. = 134°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3378, 2932, 1655, 1613, 1574, 1446, 1375, 1089 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ 9.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 13.0, 10.0 Hz), 1.13 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 135.3 (CH), 123.7 (CH), 121.2 (CH), 119.6 (CH), 55.3 (CH), 55.1 (CH2), 53.4 (CH), 53.2 (CH), 42.7 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.6 (CH), 35.5 (CH2), 35.3 (CH), 33.8 (CH2), 32.6 (CH2), 31.7 (CH2), 27.9 (CH2), 24.1 (CH2), 20.8 (CH2), 17.2 (CH3), 16.3 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 381 (M-Br+).AT- (3-Oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) imidazolium bromide (KC_H): Mp = 134 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 3378, 2932, 1655, 1613, 1574, 1446, 1375, 1089 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 9.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 13.0, 10.0 Hz), 1.13 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.73 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 135.3 (CH), 123.7 (CH), 121.2 (CH), 119.6 (CH), 55.3 (CH), 55.1 (CH2), 53.4 (CH), 53.2 (CH), 42.7 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.6 (CH), 35.5 (CH2), 35.3 (CH), 33.8 (CH2), 32.6 (CH2), 31.7 (CH2), 27.9 (CH2), 24.1 (CH2), 20.8 (CH2), 17.2 (CH3), 16.3 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m / z: 381 (M-Br + ).
P r z y k ł a d 13. Otrzymywanie jodku bis-N,N’-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowego z 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onuExample 13. Preparation of bis-N, N '- (3-oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) imidazolium iodide from 22-iodo-23,24-dinorchol-4-en- 3-on
Do roztworu imidazolu (15 mg, 0.22 mmol) w bezwodnym THF (2 ml) dodano wodorek sodu (9 mg, 60% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, 0.22 mmol). Anion amidkowy generowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano roztwór 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (200 mg, 0.45 mmol) w THF (3 ml). Reakcję prowadzono przez 16 godzin w temperaturze wrzenia THF (66°C) pod chłodnicą zwrotną zapewniając odpowiednie mieszanie i zabezpieczając przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól z 34% wydajnością (64 mg).Sodium hydride (9 mg, 60% NaH suspension in mineral oil, 0.22 mmol) was added to a solution of imidazole (15 mg, 0.22 mmol) in anhydrous THF (2 mL). The amide anion was generated for 30 minutes at room temperature. At this time, a solution of 22-iodo-23,24-dinorchol-4-en-3-one (200 mg, 0.45 mmol) in THF (3 ml) was added. The reaction was allowed to proceed for 16 hours at the reflux temperature of THF (66 ° C) with adequate agitation and protection from light. The reaction mixture was then separated from the precipitate and the filtrate was evaporated. The dry residue was dissolved in methylene chloride (2 ml) and the resulting salt was precipitated with diethyl ether (10 ml) and filtered. The purification process by dissolving in CH2Cl2 and precipitating with ether was repeated twice more. The salt was obtained in 34% yield (64 mg).
W innym przykładzie wykonania powyższej reakcji, anion amidkowy generowano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C stosując imidazol (15 mg, 0.22 mmol) oraz NaH (9 mg; 60% zawiesina, 0.22 mmol), a po dodaniu 22-jodo-23,24- dinorchol-4-en-3-onu (293 mg, 0.66 mmol) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej uzyskując produkt z 15% wydajnością (28 mg).In another embodiment of the above reaction, the amide anion was generated for 1 hour at 0 ° C using imidazole (15 mg, 0.22 mmol) and NaH (9 mg; 60% suspension, 0.22 mmol), followed by addition of 22-iodo-23, 24-dinorchol-4-en-3-one (293 mg, 0.66 mmol) was stirred for 10 hours at room temperature to provide the product in 15% yield (28 mg).
Jodek bis-N,N’- (3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowy (KC_KC): T.t. = 287-289°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 2937, 2851,1681,1447,1379, 1233 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ 10.45 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 13.6, 9.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.80 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.4 (CH), 123.7 (CH), 122.5 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH), 53.4 (CH), 42.8 (C), 39.3 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 35.6 (CH2), 35.4 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 28.0 (CH2), 24.2 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.5 (CH3), 12.2 (CH3) ppm, ESI-MS m/z: 693 (M-I+).Bis-N, N'- (3-oxo-23,24-dinorchol-4-en-22-yl) imidazolium iodide (KC_KC): Mp = 287-289 ° C (with decomposition); IR (ATR) v = 2937,2851,1681,1447,1379,1233 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 ° C, TMS) δ 10.45 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 13.6, 9.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.80 (s, 6H) ppm; 13 C NMR (100 MHz, CDCb) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.4 (CH), 123.7 (CH), 122.5 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH), 53.4 (CH), 42.8 (C), 39.3 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 35.6 (CH2), 35.4 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 28.0 (CH2), 24.2 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.5 (CH3), 12.2 (CH3) ppm, ESI-MS m / z: 693 (M-I +).
Na drodze modyfikacji powyżej opisanych sposobów można zsyntetyzować również sole imidazoliowe pochodnych cholestanu, pregnanu i cholanu, jak również o innym przeciwjonie. Wspomniane powyżej modyfikacje leżą w zakresie umiejętności specjalisty w dziedzinie.Imidazolium salts of cholestane, pregnane and cholate derivatives as well as other counterion can also be synthesized by modification of the above-described methods. The above-mentioned modifications are within the skill of the art.
Właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze steroidowych soli imidazoliowych oznaczono w stosunku do referencyjnych szczepów bakterii: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus cereus ATCC 14579 oraz grzyba drożdżopodobnego: Candida albicans ATCC 10231, przez ustalenie wartości MIC (minimalnego stężenia hamującego) metodą seryjnych rozcieńczeń w mikropłytkach 96-dołkowych. Za wartość MIC przyjęto najmniejsze stężenie badanego związku, przy którym nie stwierdzono wzrostu w trakcie 24 godz. inkubacji w temp. 37°C (Tabela 1 i 2).The antibacterial and antifungal properties of steroid imidazolium salts were determined against the reference bacterial strains: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus cereus ATCC 14579 and the yeast-like fungus: (inhibition) by serial dilution in 96-well microplates. The lowest concentration of the test compound for which no increase was observed during 24 hours was taken as the MIC value. incubation at 37 ° C (Tables 1 and 2).
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Działanie przeciwbakteryjne, zwłaszcza w odniesieniu do szczepów Gram (+) i przeciwgrzybicze (Candida albicans) niektórych związków jest porównywalne z aktywnością antybiotyków stosowanych w antybiotykoterapii (Tabela 1 i 2)Antimicrobial activity, especially against Gram (+) and antifungal (Candida albicans) strains of some compounds is comparable with the activity of antibiotics used in antibiotic therapy (Tables 1 and 2)
Tabela 1. Właściwości przeciwbakteryjne steroidowych soli imidazoliowych - wartości MIC (pg/ml)Table 1. Antimicrobial properties of steroid imidazolium salts - MIC values (pg / ml)
KC HexKC Hex
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Tabela 2. Właściwości przeciwgrzybicze steroidowych soli imidazoliowych - wartość MICTable 2. Antifungal properties of steroid imidazolium salts - MIC value
Candida albicansCandida albicans
HO'HO '
LA Me >θ LA Me> θ
0.250.25
0.50.5
HO'HO '
LA HexLA Hex
KC HKC H
KC MeKC Me
KC EtKC Et
PL 237 764 Β1PL 237 764 Β1
Candida albicans ιθ Candida albicans ι θ
KC Pen |θKC Pen | θ
KC HexKC Hex
KC KCCentral Committee of the Central Committee
AntybiotykiAntibiotics
Flukonazol 0.5Fluconazole 0.5
Amfoterycyna B 0.5Amphotericin B 0.5
Claims (36)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426111A PL237764B1 (en) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Steroidal imidazolium salt, methods of its production and its applications |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426111A PL237764B1 (en) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Steroidal imidazolium salt, methods of its production and its applications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL426111A1 PL426111A1 (en) | 2020-01-02 |
| PL237764B1 true PL237764B1 (en) | 2021-05-31 |
Family
ID=69160730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL426111A PL237764B1 (en) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Steroidal imidazolium salt, methods of its production and its applications |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237764B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023281388A1 (en) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | Uniwersytet Medyczny W Białymstoku | Imidazolium salt, which is a derivative of lithocholic acid, a method of its preparation and its use |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118027130A (en) * | 2024-01-29 | 2024-05-14 | 长治学院 | A steroidal indole derivative and its preparation method and application |
-
2018
- 2018-06-28 PL PL426111A patent/PL237764B1/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023281388A1 (en) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | Uniwersytet Medyczny W Białymstoku | Imidazolium salt, which is a derivative of lithocholic acid, a method of its preparation and its use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL426111A1 (en) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hryniewicka et al. | Synthesis and antimicrobial properties of steroid-based imidazolium salts | |
| Spivak et al. | Antimicrobial properties of amine-and guanidine-functionalized derivatives of betulinic, ursolic and oleanolic acids: Synthesis and structure/activity evaluation | |
| US8383608B2 (en) | Imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| KR102585108B1 (en) | Antimicrobial polymyxins for treatment of bacterial infections | |
| SK159196A3 (en) | Crystalline form of 1-cyclopropyl-7-(£s,s|-2,8- -diazabicyclo£4,3,0|non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4- -oxo-3-quinolincarboxylic acid hydrochloride and pharmaceutical compositions containing this substance | |
| US10689325B2 (en) | Process for the preparation of an antibody-rifamycin conjugate | |
| MXPA01012237A (en) | Method for the production of thiazolidin. | |
| AU2004285831A1 (en) | Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents | |
| US5070082A (en) | Solubilized pro-drugs | |
| US5212291A (en) | Anthracycline derivatives as solubilized pro-drugs | |
| US5077283A (en) | Solubilized imidazole pro-drugs | |
| Ishmetova et al. | Synthesis and biological activity of 3-guanidino-6-R-imidazo [1, 2-b]-and 6-guanidino-3-R-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b][1, 2, 4, 5] tetrazines | |
| Mishra et al. | Design, synthesis, and anti-bacterial activity of novel deoxycholic acid-amino alcohol conjugates | |
| US20180370958A1 (en) | Route Of Synthesis For Opicapone | |
| US5116827A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives as solubilized pro-drugs | |
| Makarov et al. | Modification of 3, 5-bis (arylidene)-4-piperidone pharmacophore by phosphonate group using 1, 2, 3-triazole cycle as a linker for the synthesis of new cytostatics | |
| PL213730B1 (en) | New derivatives of imidazol, application of new derivatives of imidazol and their production method | |
| CS235322B2 (en) | Fungicide and microbicidal agent and method of efficient component production | |
| KR101763106B1 (en) | Novel Crystalline Form of Bortezomib and Preparation Method Thereof | |
| US3705174A (en) | Polyhaloalkyl benzimidazoles | |
| Sokolova et al. | Azidoisocyanides, new bifunctional reagents for multicomponent reactions and biomolecule modifications | |
| EP0026811B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EA017521B1 (en) | Platinum complex compound and utilization of the same | |
| EP2599772B1 (en) | Manufacturing method for aminoalkyl thiosulfuric acid compound | |
| JPH029594B2 (en) |