PL237764B1 - Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania - Google Patents
Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania Download PDFInfo
- Publication number
- PL237764B1 PL237764B1 PL426111A PL42611118A PL237764B1 PL 237764 B1 PL237764 B1 PL 237764B1 PL 426111 A PL426111 A PL 426111A PL 42611118 A PL42611118 A PL 42611118A PL 237764 B1 PL237764 B1 PL 237764B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- steroid
- imidazolium salt
- preparation
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims 2
- -1 steroid imidazolium salt Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 150000001440 androstane derivatives Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 142
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[NH+]=CN1 VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBOIAZWJIACNJF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;hydroiodide Chemical compound [I-].[NH2+]1C=CN=C1 JBOIAZWJIACNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical class C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100042683 Arabidopsis thaliana SLAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000301512 Bacillus cereus ATCC 14579 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTZWFNIWCDFAB-KJZBUZPVSA-M CCCCCC[N+]1=CN(CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] Chemical compound CCCCCC[N+]1=CN(CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] ABTZWFNIWCDFAB-KJZBUZPVSA-M 0.000 description 1
- YAFWOWBABOOLMH-NYIPATEVSA-M CCCCCN1C=[N+](CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] Chemical compound CCCCCN1C=[N+](CCC[C@@H](C)[C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@@H]2[C@H](CC2)[C@H]3[C@@](C)(CC3)[C@H]2C[C@@H]3O)C=C1.[I-] YAFWOWBABOOLMH-NYIPATEVSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical group C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000003074 deoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1, w którym grupa R1 oznaczona jest wzorem 1a, a grupa R2 oznaczona jest wzorem 1b. Przy czym, w miejscu grupy R2 wystąpić może też H lub alkil, zaś występujący w obu wzorach (1a i 1b) skrót St oznacza C19-steroid. Natomiast n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, a X oznacza przeciwjon. Ponadto, przedmiotem zgłoszenia są również sposoby wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1 określonym powyżej oraz jej zastosowania jako środka bakteriobójczego i środka przeciwgrzybiczego.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest steroidowa sól imidazoliowa, a także sposoby jej wytwarzania i jej zastosowania jako substancji aktywnej w preparatach o właściwościach bakteriobójczych i grzybobójczych.
Sole imidazoliowe są pochodnymi imidazolu, w których obydwa atomy azotu są podstawione grupami alkilowymi lub arylowymi (S. N. Riduan, Y. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9055-9070). Są to związki często wykorzystywane w syntezie organicznej m.in. jako ciecze jonowe (Y. G. Zhang, J. Y. G. Chan, Energy Environ. Sci. 2010, 3, 408-417) lub prekursory N-heterocyklicznych karbenów (N. Marion, S. Diez-Gonzalez, S. P. Nolan, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988-3000). Niesymetrycznie podstawione sole mogą być otrzymywane poprzez deprotonowanie imidazolu silną zasadą i reakcję powstałego anionu amidkowego z halogenkiem alkilowym, arylowym lub benzylowym w celu utworzenia 1-podstawionego imidazolu. Drugie alkilowanie z odpowiednim halogenkiem pozwala na otrzymanie pożądanej soli (J. S. Wilkes, J. A. Levisky, R. A. Wilson, C. L. Hussey, Inorg. Chem. 1982, 21,1263-1264). Symetrycznie podstawione sole imidazoliowe mogą być otrzymywane z diimin pochodnych glioksalu w wyniku reakcji z aldehydami (A. J. Arduengo, R. Krafczyk, R. Schmutzler, H. A. Craig, J. R. Goerlich, W. J. Marshall, M. Unverzagt, Tetrahedron 1999, 55, 14523-14534).
Sole imidazoliowe wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznych. Na uwagę zasługuje ich działanie przeciwbakteryjne, związane z tym, że w fizjologicznym pH kationowe sole są elektrostatycznie przyciągane przez naładowaną ujemnie ścianę komórkową bakterii, która zawiera 70% grup fosfatydyloetanoloaminowych. Hydrofobowe fragmenty soli niszczą błonę komórkową, prowadząc do wycieku substancji wewnątrzkomórkowych i ostatecznie do śmierci komórki (S. N. Riduan, Y. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9055-9070).
Do tej pory otrzymano wiele soli imidazoliowych charakteryzujących się różnoraką aktywnością biologiczną. Opisane sole:
- wykazują aktywność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą (D. Demberelnyamba, K.-S. Kim, S. Choi, S.-Y. Park, H. Lee, C.-J. Kim, I.-D. Yoo, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 853-857, J. Pernak, K. Sobaszkiewicz, I. Mirska, Green Chem. 2003, 5, 52-56; J. Pernak, I. Goc, I. Mirska, Green Chem. 2004, 6, 323-329; M. T. Garcia, I. Ribosa, L. Perez, A. Manresa, F. Comelles, Langmuir 2013, 29, 2536-2545, S. Morrissey, B. Pegot, D. Coleman, M. T. Garcia, D. Ferguson, B. Quilty N. Gathergood, Green Chem. 2009, 11, 475-483; R. T. W. Huang, K. C. Peng, H. N. Shih, G. H. Lin, T. F. Chang, S. J. Hsu, T. S. T. Hsu, L J. B. Lin, Soft Matter 2011,7, 8392-8400, P, Borowiecki, M. Milner-Krawczyk, D. Brzezińska, M. Wielechowska, J. Plenkiewicz, Eur. J. Org. Chem. 2013, 712-720, D. Coleman, M. Śpulak, M, T. Garcia, N, Gathergood, Green Chem. 2012, 14, 1350-1356, D. Hodyna, V. Kovalishyn, S. Rogalsky, V. Blagodatnyi, K. Petko, L. Metelytsia, Chem. Biol. Drug Des. 2016, 88, 422-433, A. Reinhardt, M. Horn, J. P. Schmauck, A. Brohl, R. Giernoth, C. Oelkrug, A. Schubert, I. Neundorf, Bioconjug. Chem. 2014, 25, 2166-2174, US20140212374A1, US3991202A, US3911133A, US7638636B2, EP0632040A1, CA1049535A, EP0392326A1, EP0072623A1, CA1155853A, EP0829478A3, PL186744B1);
- wykazują aktywność przeciwnowotworową (X. D. Yang, X. H. Zeng, Y. L. Zhang, C. Qing, W. J. Song, L. Li, H. B. Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,1892-1895, X. H. Zeng, X. D. Yang, Y. L. Zhang, C. Qing, H. B. Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1844-1847, W. J. Song, X. D. Yang, X. H. Zeng, X. L. Xu, G. L. Zhang, H. B. Zhang, RSC Adv. 2012, 2, 4612-4615, F. P. Ballistreri, V. Barresi, P. Benedetti, G. Caltabinao, C. G. Fortuna, M. L. Longo, G. Musumarra, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1689-1695, C. G. Fortuna, V. Barresi, G. Berellini, G. Mussumarra, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4150-4159, C. G. Fortuna, V. Barresi, G. Musumurra, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4516-4523, S. V. Malhotra, V. Kumar, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20, 581-585, B. Gopalan, Z. Ke, C. Zhang, Y. Kng, N.-A. Suhaimi, S. N. Riduan, Y. G. Zhang, L. Zhuo, Lab. Invest, 2011, 91,744-751, N. K. Kaushik, P. Attri, N. Kaushik, E. H. Choi, Molecules 17, 13727-13739);
- wykazują aktywność antyoksydacyjną i działanie przeciwzapalne (L. Zhao, C. Zhang, L. Zhuo, Y. G. Zhang, J. Y. Ying, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12586-12587, Y. Fu, Y. Zhou, S. Zheng, A. Chen, Lab. Invest. 2006, 86, 697-709, C. Zhang, Z. Ding, N.-A. Mohamed Suhaimi, Y. L. Kng, Y. G. Zhang, L. Zhuo, Free Radical Res. 2009, 43, 899-912,
PL 237 764 B1
Z. Ding, Y. L. Kng, H. Yang, Z. Ke, L. Zhuo, Lab. Invest. 2011, 91, 752-763, N.-A. M. Suhaimi, L. Zhuo, Dig. Liver Dis. 2012, 44, 665-673); oraz
- znajdują zastosowanie w bioinżynierii jako systemy dostarczania leków i genów (W. Dobbs, B. Heinrich, C. Bourgogne, B. Donnio, E. Terazzi, M. E. Bonnet, F. Stock, P. Erbacher, A. L. Bolcato-Bellemin, L. Douce, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13338-13346, Q.-D. Huang, G.-X. Zhong, Y. Zhang, J. Ren, Y. Fu, J. Zhang, W. Zhu, X.-Q. Yu, PLoS One 2011,6, e23134, Q.-D. Huang, W.-J. Ou, H. Chen, Z.-H. Feng, J.-Y. Wang, J. Zhang, W. Zhu, X.-Q. Yu, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2011, 78, 326-335, Q. D. Huang, H. Chen, L. H. Zhou, J. Huang, J. Wu, Chem. Biol. Drug Des. 2008, 71, 224-229, Y. Zhang, X. Chen, J. Lan, J. You, L. Chen, Chem. Biol. Drug Des. 2009, 74, 282-288) oraz jako biosensory (N. Ahmed, B. Shirinfar, I. Geronimo, K. S. Kim, Org. Lett. 2011, 13, 5476-5479, Z. Xu, N. J. Singh, S. K. Kim, D. R. Spring, K. S. Kim, J. Yoon, Chem. Eur. J. 2011, 17, 1163-1170, B. Shirinfar, N. Ahmed, Y. S. Park, G.-S. Cho, I. S. Youn, J.-K. Han, H. G. Nam, K. S. Kim, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 90-93, H. N. Kim, J. Lim, H. N. Lee, J. W. Ryu, M. J. Kim, J. Lee, D.-U. Lee, Y. Kim, S.-J. Kim, K. D. Lee, H.-S. Lee, J. Yoon, Org. Lett. 2011, 13, 1314-1317, H. N. Kim, E.-H. Lee, Z. Xe, H.-E. Kim, H.-S. Lee, J.-H. Lee, J. Yoon, Biomaterials 2012, 33, 2282-2288).
Znanych jest niewiele połączeń imidazolu ze steroidem. Opisano między innymi:
- pochodną pregnanolonu podstawioną imidazolem w pozycji C-21 i jej sól oraz sposób jej syntezy (F. F. Wong, C.-Y. Chen, T.-H. Chen, J.-J. Huang, H.-P. Fang, M.-Y. Yeh, Steroids 2006, 71, 77-82);
- pochodną pregnanolonu podstawioną imidazolem w pozycji C-21 o aktywności cytotoksycznej (A. V. Silva-Ortiz, E. Bratoeff, T. Ramirez-Apan, Y. Heuze, J. Soriano, I. Moreno, M. Bravo, L. Bautista, M. Cabeza, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 1600-1607), i wykazującą neuroaktywność (EP2168585A1);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-16 oraz jego sól i badanie jego efektu cytotoksycznego (R. Bansal, S. Guleria, S. Thota, S. L. Bodhankar, M. R. Patwardhan, C. Zimmer, R. W. Hartmann, A. L. Harvey, Steroids 2012, 77, 621-629), a także jego zastosowanie jako leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (H. Hu, Z. Rao, M. Feng, Z, Wu, J. Xu, H. Chen, P. Liu, Y. Xiao, X. Hong, X. Hu, X. Ke, Steroids 2015, 96, 103-114);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-3 i badanie jego właściwości antybakteryjnych (P. Saikia, P. P. Kaishap, J. Goswami, A. K. Singh, H. P. D. Boruah, S. Gogoi, R. C. Boruah, Steroids 2014, 84, 36-45);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-3 i jego sól oraz badanie jego właściwości przeciwnowotworowych (CN100425621C);
- steroid podstawiony imidazolem w łańcuchu bocznym w pozycji C-3 poprzez wiązanie amidowe oraz badanie jego zastosowania jako odczynnika do testów radioimmunologicznych (DE2720809A1);
- steroid podstawiony imidazolem w pozycji C-17 jako potencjalny inhibitor 17a-liazy (V. C. O. Njar, G. T. Klus, A. M. H. Brodie, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2777-2782, US9018198B2);
- pochodną kwasu deoksycholowego podstawioną cząsteczkami imidazolu w pozycjach C-3 i C-12 przez wiązania estrowe jako receptor dla rozpoznawania jonów fluorkowych (M. Chahar, P. S. Pandey, Tetrahedron 2008, 64, 6488-6493); oraz
- pochodną androstanu podstawioną imidazolem w pozycjach C-4a lub C-43 oraz jej syntezę (X. Ke, H. Hu, K. Zhang, W. Xu, Q. Zhu, L. Wu, X. Hu, Chem. Commun. 2009, 1037-1039). Nie są znane sole imidazoliowe na bazie steroidów wykazujące aktywność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą. Ze względu na duże znaczenie środków o wyżej wymienionych właściwościach, uzasadnione jest poszukiwanie nowych substancji, które działałyby przeciwmikroustrojowo przy niewielkich stężeniach. Steroidy pełnią w organizmie człowieka ważne funkcje, dlatego też sole zawierające w swojej budowie części steroidowe wydają się być wartościowymi substancjami.
PL 237 764 Β1
Przedmiotem wynalazku jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1
w którym
Cł
Ri oznacza st
R2 oznacza H, Ci-Ce alkil lub ’
St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 oraz
X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1
R^N 'N-R2 wzór 1 w którym
Ri oznacza S*
R2 oznacza H lub Ci-Ce alkil,
St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 oraz
X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I, obejmujący następujące etapy:
a) reakcję imidazolu z wodorkiem metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzany jest jon amidkowy, który to jon amidkowy poddawany jest następnie reakcji z halogenkiem steroidowym o wzorze 2:
St wzór 2 w którym symbole mają podane powyżej znaczenia, w wyniku której wytwarzany jest /V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3:
St wzór 3 w którym symbole mają podane powyżej znaczenia, przy czym reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C przy stosunku molowym imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w zakresie od 1:1 do 5:1, oraz
b) reakcję /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 otrzymanego w etapie a) z kwasem halogenowodorowym (HX) lub halogenkiem alkilowym lub mieszaniną halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzana jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1.
PL 237 764 Β1
Korzystnie, reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 25°C, a korzystniej w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
Korzystnie, reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 1 godziny, a korzystniej przez 30 minut.
Korzystnie, wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu.
Korzystnie, reakcję w etapie a) pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu od 10 do 24 godzin, a korzystniej przez 16 godzin.
Korzystnie, reakcje w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego oraz pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie w tetrahydrofuranie.
Korzystnie, stosunek molowy imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w etapie a) wynosi 5:1.
Korzystnie, reakcję w etapie b) prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 60°C, a korzystniej w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
Korzystnie, reakcję w etapie b) prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 48 godzin, a korzystniej przez 48 godzin.
Korzystnie, reakcję w etapie b) prowadzi się w rozpuszczalniku.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest metanol lub chlorek metylenu.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest halogenek alkilowy stosowany jako substrat reakcji.
Korzystnie, stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku alkilowego lub do kwasu halogenowodorowego (HX) w etapie b) jest w zakresie od 1:9 do 1:123.
Korzystnie, stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku metalu alkalicznego w przypadku stosowania mieszaniny halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego jest w zakresie od 1:1,2 do 1:3, a korzystniej wynosi on 1:2.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1
R,-N xN-R2 wzór 1 w którym
Ϋ*
Ri oznacza St st
R2 oznacza ’
St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 oraz
X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I, obejmujący reakcję imidazolu z wodorkiem metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzany jest jon amidkowy, który to jon amidkowy poddawany jest następnie reakcji z halogenkiem steroidowym o wzorze 2 st wzór 2 w którym symbole mają powyżej podane znaczenia, w wyniku której wytwarzana jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1, przy czym reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 66°C przy stosunku molowym imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w zakresie od 1:2 do 1:3.
PL 237 764 Β1
Korzystnie, reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 25°C, a korzystniej w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
Korzystnie, reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 1 godziny, a korzystniej przez 30 minut.
Korzystnie, wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu.
Korzystnie, reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze 66°C.
Korzystnie, reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu od 10 godzin do 16 godzin, a korzystniej przez 16 godzin.
Korzystnie, reakcje pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego oraz pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie w tetrahydrofuranie.
Korzystnie, stosunek pomiędzy imidazolem a halogenkiem steroidowym o wzorze 2 wynosi 1:2.
Przedmiotem wynalazku jest również steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1 określonym powyżej, do zastosowania jako środek bakteriobójczy oraz jako środek przeciwgrzybiczy.
Prezentowane sole wykazując działanie przeciwbakteryjne, zwłaszcza w odniesieniu do szczepów Gram(+) (Staphylococcus aureus i Bacillus cereuś) oraz przeciwgrzybicze (Candida albicanś), mogą stanowić więc alternatywę dla handlowych antybiotyków stosowanych w antybiotykoterapii i środków ochrony roślin.
Stosowane w opisie określenie „temperatura pokojowa” oznacza temperaturę mieszczącą się w zakresie od 15 do 25°C.
Jak wskazano powyżej n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 i wskazuje na liczbę grup metylenowych w łańcuchu bocznym.
Skrót „HX” oznacza kwas halogenowodorowy, w którym X oznacza chlor, brom lub jod.
Określenie „halogenek alkilowy” oznacza halogenek alkilowy, w którym alkil zawiera od 1 do 6 atomów węgla, a jego przykłady obejmują na przykład jodek metylu, jodek etylu, bromek pentylu, bromek heksylu, itd.
Określenie „Ci-Ce alkil” oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, a jego przykłady obejmują metyl, etyl, pentyl, heksyl, itd.
Określenie „przeciwjon” oznacza anion występujący w soli. Przykłady przeciwjonu obejmują aniony chlorkowe (Cl ), bromkowe (Br), jodkowe (I ), azydkowe (N3) itd.
THF oznacza tetrahydrofuran.
Sól imidazoliowa o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru albo alkil, otrzymywana jest z odpowiednich halogenków steroidowych o wzorze 2 przez produkt pośredni - imidazol /V-podstawiony steroidem o wzorze 3.
W pierwszej kolejności otrzymywany jest /V-podstawiony steroidem imidazol wzorze 3 jako produkt pośredni. Reakcję prowadzi się pomiędzy halogenkiem steroidowym o wzorze 2 i anionem amidkowym generowanym in situ z imidazolu i wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu.
/V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3 poddawany jest następnie reakcji z kwasem halogenowodorowym (HX), w przypadku gdy R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, lub z odpowiednim handlowo dostępnym halogenkiem alkilowym lub mieszaniną halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego, w przypadku gdy R2 we wzorze 1 oznacza alkil. Halogenek alkilowy jest stosowany jako reagent lub jako reagent i jednocześnie rozpuszczalnik bez dodatku innego rozpuszczalnika w przypadku rozpuszczalnych w nim substratów. W innych przypadkach dodaje się rozpuszczalnik np. taki jak chlorek metylenu lub metanol. Reakcję zabezpiecza się przed dostępem światła.
Sól imidazoliowa o wzorze 1, w którym R2 oznacza St jest syntezowana również za pomocą reakcji halogenku steroidowego o wzorze 2 z anionem amidkowym generowanym in situ z imidazolu i wodorku metalu alkalicznego. Jednakże w tym przypadku reakcja nie przebiega przez produkt pośredni, tj. /V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, korzystnie w THF i zabezpiecza się ją przed dostępem światła.
Sposób oczyszczania obu otrzymanych soli polega na odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, rozpuszczeniu suchej pozostałości w niewielkiej ilości chlorku metylenu, wytrąceniu soli eterem dietylowym i odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 237 764 Β1
Sposób wytwarzania /V-podstawionych steroidem imidazoli będących produktem pośrednim w syntezie soli imidazoliowej według wynalazku ilustrują następujące przykłady:
Przykład 1. Otrzymywanie 24-(/V-imidazolo)-53-cholan-3a-olu z 3a-hydroksy-24-jodo-53-cholanu
P \ l6 \_/
HO
Do roztworu imidazolu (144 mg, 2.1 mmol) w bezwodnym THF (3 ml) dodano wodorek sodu (84 mg, 60% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, 2.1 mmol). Anion amidkowy generowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano roztwór 3a-hydroksy-24-jodo-53-cholanu (200 mg, 0.42 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2x15 ml) oraz wodą (15 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, odsączono i odparowano. Otrzymano biały osad z ilościową wydajnością (175 mg).
W innym przykładzie wykonania powyższej reakcji, anion amidkowy generowano 1 godzinę w temperaturze 0°C stosując imidazol (86 mg, 1.26 mmol) oraz NaH (50 mg; 60% zawiesina, 1.26 mmol), a po dodaniu 3a-hydroksy-24-jodo-53-cholanu (200 mg, 0.42 mmol) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej uzyskując produkt z 67% wydajnością (116 mg).
24-(N-imidazolo)-5p-cholan-3a-ol (LA): T.t. = 163-165°C; IR (ATR)v = 3104, 2927, 2852,1 506, 1445, 1363, 1067 cm1; 1H NMR (400 MHz, CDCb, 25°C,TMS) δ 7.48 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 137.0 (CH), 129.2 (CH), 118.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.9 (CH), 47.5 (CH2), 42.7 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.4 (CH2), 35.8 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.7 (CH2), 30.5 (CH2), 29.6 (CH2), 28.2 (CH2), 27.6 (CH2), 27.1 (CH2), 26.4 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.8 (CH2), 18.5 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 413 (MH+).
Przykład 2. Otrzymywanie 22-(/V-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu z 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu
Do roztworu imidazolu (155 mg, 2.3 mmol) w bezwodnym THF (3 ml) dodano wodorek sodu (92 mg, 60% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, 2.3 mmol). Anion amidkowy generowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano roztwór 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (200 mg, 0.45 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2x15 ml) oraz wodą (15 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, odsączono i odparowano. Produkt oczyszczono chromatograficznie (heksan - octan etylu, 1:1 - odzyskany nieprzereagowany substrat, następnie chlorek metylenu - metanol, 12:1) uzyskując białe ciało stałe z 53% wydajnością (91 mg).
W innym przykładzie wykonania powyższej reakcji, anion amidkowy generowano 45 minut w temperaturze 0°C stosując imidazol (31 mg, 0.45 mmol) oraz NaH (18 mg; 60% zawiesina, 0.45 mmol), a po dodaniu 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (200 mg, 0.45 mmol) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej uzyskując produkt z 40% wydajnością (69 mg).
PL 237 764 B1
22-( N -imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-on (KC): T.t. = 176-177°C; IR (ATR) v = 2935, 2864, 1668, 1614, 1506, 1445, 1378, 1228 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.7 (CH), 129.2 (CH), 123.8 (CH), 119.3 (CH), 55.5 (CH), 53.6 (CH2), 53.5 (CH), 52.7 (CH), 42.6 (C), 39.3 (CH2), 38.5 (CH), 38.4 (C), 35.6 (CH2), 35.5 (CH), 33.9 (CH2), 32.8 (CH2), 31.9 (CH2), 28.2 (CH2), 24.2 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.9 (CH3), 11.9 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 381 (MH+).
Sposób wytwarzania soli imidazoliowej podstawionej cząsteczką steroidu, według wynalazku, ilustrują następujące przykłady:
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N ’-metyloimidazoliowego z 24-N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu
Do roztworu 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano jodek metylu (0.5 ml, 8 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie odparowano rozpuszczalnik i nadmiar jodku metylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 83% wydajnością (55 mg).
W innym przykładzie wykonania, powyższą reakcję prowadzono przez 24 godziny w temperaturze 40°C uzyskując produkt z 78% wydajnością (52 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)- N ’-metyloimidazoliowy (LA_Me): T.t. = 179-181°C; IR (ATR) v = 3342, 2927, 2861, 1555, 1444, 1370, 1156, 1031 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.12 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 136.6 (CH), 123.7 (CH), 122.0 (CH), 71.6 (CH), 56.3 (CH), 55.7 (CH), 50.6 (CH2), 42.6 (C), 41.9 (CH), 40.3 (CH), 40.0 (CH2), 37.1 (CH3), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.3 (CH), 34.4 (C), 32.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.3 (CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 427 (M-I+).
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N ’-etyloimidazoliowego z 24-( N- imidazolo)-53-cholan-3a-olu
Do roztworu 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano jodek etylu (0.5 ml, 6.3 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie odparowano rozpuszczalnik i nadmiar jodku etylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 64% wydajnością (44 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)-N ’-etyloimidazoliowy (LA_Et): T.t. = 176-178°C; IR (ATR) v = 3380, 2920, 2858, 1561,1444, 1378,1166,1035 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (brs, 2H), 3.62 (brs, 1H), 1.63 (brs, 3H), 0.90 (brs, 6H), 0.62 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 136.1 (CH), 122.0 (2CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.7 (CH), 50.5 (CH2), 45.4 (CH2), 42.6 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.0 (CH2), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 30.5 (CH2), 30.4 (CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 15.7 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 441 (M-I+).
P r z y k ł a d 5. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N’-pentyloimidazoliowego z 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu
Do roztworu 24-( N- imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu ( 1 ml) dodano bromek pentylu (0.5 ml, 4 mmol) oraz jodek sodu (36 mg, 0.24 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2Cl2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 48% wydajnością (35 mg).
PL 237 764 B1
W innym przykładzie wykonania, powyższą reakcję prowadzono z zastosowaniem 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol), bromku pentylu (0.5 ml, 4 mmol) oraz jodku sodu (22 mg, 0.14 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) przez 24 godziny w temperaturze 60°C uzyskując produkt z 30% wydajnością (22 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)-N’-pentyloimidazoliowy (LA_Pen): T.t. = 144°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3324, 2925, 2859, 1561, 1448, 1374, 1161, 1037 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 2°C, TMS) δ 10.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.61 (brs, 1H), 0.89 (brs, 6H), 0.61 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 137.2 (CH), 121.9 (CH), 121.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.8 (CH), 50.4 (CH2), 50.0 (CH2), 42.6 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.3 (CH2), 35.7 (CH), 35.29 (CH), 35.27 (CH2), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.0 (CH2), 28.3 (CH2), 28.2 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.3 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 22.0 (CH2), 20.7 (CH2), 18.5 (CH3), 13.8 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 483 (M-I+).
P r z y k ł a d 6. Otrzymywanie jodku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)-N’-heksyloimidazoliowego z 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu
Do roztworu 24-( N- imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) dodano bromek heksylu (0.5 ml, 3.6 mmol) oraz jodek sodu (36 mg, 0.24 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2Cl2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 43% wydajnością (32 mg).
W innym przykładzie wykonania, powyższą reakcję prowadzono z zastosowaniem 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol), bromku heksylu (0.5 ml, 3.6 mmol) oraz jodku sodu (54 mg, 0.36 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) przez 24 godziny w temperaturze 60°C uzyskując produkt z 28% wydajnością (21 mg).
Jodek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)-N ’-heksyloimidazoliowy (LA_Hex): T.t. = 122°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3320, 2924, 2860, 1562, 1441,1368, 1152 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 137.3 (CH), 121.8 (CH), 121.7 (CH), 71.6 (CH), 56.4 (CH), 55.8 (CH), 50.5 (CH2), 50.1 (CH2), 42.7 (C), 42.0 (CH), 40.3 (CH), 40.1 (CH2), 36.4 (CH2), 35.8 (CH), 35.3 (CH), 34.5 (C), 32.2 (CH2), 31.0 (CH2), 30.5 (CH2), 30.2 (2CH2), 28.3 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (CH2), 26.4 (CH2), 25.8 (CH2), 24.1 (CH2), 23.3 (CH3), 22.3 (CH2), 20.7 (CH2), 18.6 (CH3), 13.9 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 497 (M-I+).
P r z y k ł a d 7. Otrzymywanie chlorku N-(3a-hydroksy-53-cholan-24-ylo)imidazoliowego z 24-(N- imidazolo)-53-cholan-3a-olu
Do roztworu 24-( N-imidazolo)-53-cholan-3a-olu (50 mg, 0.12 mmol) w metanolu (2 ml) dodano kwas solny (0.1 ml, 1.2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0.5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik. Suchą pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w MeOH i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól z 89% wydajnością (48 mg).
Chlorek N-(3a-hydroksy-5p-cholan-24-ylo)imidazoliowy (LA_H): T.t. = 244°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3354, 2920, 1572, 1448, 1373, 1280, 1066 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 8.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.94 (s,
3H), 0.69 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 136.3 (CH), 123.3 (CH), 121.4 (CH), 72.4 (CH),
57.9 (CH), 57.3 (CH), 51.0 (CH2), 43.9 (C), 43.5 (CH), 41.9 (CH), 41.5 (CH2), 37.2 (CH), 37.1 (CH2),
36.7 (CH), 36.5 (CH2), 35.6 (C), 33.5 (CH2), 31.2 (CH2), 29.3 (CH2), 28.3 (CH2), 27.9 (CH2), 27.6 (CH2),
25.2 (CH2), 23.9 (CH3), 21.9 (CH2), 19.0 (CH3), 12.5 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 413 (M-Cl+).
P r z y k ł a d 8. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N’-metyloimidazoliowego z 22-( N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu
Do 22-( N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) dodano jodek metylu (1 ml, 16 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie odparowano nadmiar jodku metylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml)
PL 237 764 B1 i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z ilościową wydajnością (68 mg).
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N ’-metyloimidazoliowy (KC_Me): T.t. = 223-225°C; IR (ATR) v = 3418, 2933, 1666, 1610, 1575, 1446, 1383, 1170 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H),4.00 (dd, J = 13.6, 9.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDI3) δ 199.4 (C), 171.2 (C), 137.2 (CH), 123.7 (CH), 123.6 (CH), 122.5 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.4 (CH), 53.2 (CH), 42.8 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 37.0 (CH3), 35.6 (CH2), 35.4 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 28.1 (CH2), 24.1 (CH2), 20.8 (CH2), 17.3 (CH3), 16.7 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 395 (M-I+).
P r z y k ł a d 9. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchoI-4-en-22-yIo)-N '-etyloimidazoliowego z 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu
Do 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) dodano jodek etylu (1 ml, 12.5 mmol) w atmosferze argonu i zabezpieczono przed dostępem światła. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano nadmiar jodku etylu, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 90% wydajnością (63 mg).
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N -etyloimidazoliowy (KC_Et): T.t. = 151-152°C; IR (ATR) v = 3440, 2935, 1661, 1561, 1445, 1352, 1164 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.47 (q, J = 13 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H), 1.63 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.18 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.79 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 199.2 (C), 171.1 (C), 136.2 (CH), 123.5 (CH), 122.6 (CH), 122.0 (CH), 55.2 (CH2), 55.2 (CH), 53.3 (CH), 53.1 (CH), 45.2 (CH2), 42.6 (C), 39.0 (C), 38.3 (CH2), 37.3 (CH), 35.4 (CH2), 35.2 (CH), 33.7 (CH2), 32.5 (CH2), 31.6 (CH2), 27.8 (CH2), 24.0 (CH2), 20.7 (CH2), 17.1 (CH3), 16.4 (CH3), 15.0 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 409 (M-I+).
P r z y k ł a d 10. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchoI-4-en-22-yIo)-N '-pentyloimidazoliowego z 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu
Do roztworu 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (0.5 ml) dodano bromek pentylu (1 ml, 8 mmol) oraz jodek sodu (39 mg, 0.26 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 78% wydajnością (59 mg).
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)-N’-pentyloimidazoliowy (KC_Pen): T.t. = 138°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3433, 2933, 2853, 1663, 1613, 1561, 1448, 1378, 1163 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (m, 7H), 0.75 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.5 (CH), 123.7 (CH), 122.4 (CH), 122.0 (CH), 55.4 (CH), 55.3 (CH2), 53.4 (CH), 53.3 (CH), 50.0 (CH2), 42.8 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 35.5 (CH2), 35.4 (CH), 33.8 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 29.9 (CH2), 28.1 (CH2), 27.9 (CH2), 24.1 (CH2), 21.9 (CH2), 20.8 (CH2), 17.2 (CH3), 16.5 (CH3), 13.8 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 451 (M-I+).
P r z y k ł a d 11. Otrzymywanie jodku N-(3-okso-23,24-dinorchoI-4-en-22-yIo)-N’-heksyloimidazoliowego z 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu
Do roztworu 22-( N-imidazoIo)-23,24-dinorchoI-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (0.5 ml) dodano bromek heksylu (1 ml, 7 mmol) oraz jodek sodu (39 mg, 0.26 mmol) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej zabezpieczając ją przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od nieorganicznego osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól imidazoliową z 42% wydajnością (32 mg).
PL 237 764 B1
Jodek N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)- N-heksyloimidazoliowy (KC_Hex): T.t. = 135°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3730, 3393, 2933, 2854, 1665, 1559, 1444, 1161 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) δ 10.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.39 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.5 (C), 171.1 (C), 137.8 (CH), 123.8 (CH), 122.2 (CH), 121.7 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH), 53.3 (CH), 50.2 (CH2), 42.8 (C), 39.3 (CH2), 38.5 (C), 37.6 (CH), 35.6 (CH2), 35.5 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 31.0 (CH2), 30.2 (CH2), 28.0 (CH2), 25.8 (CH2), 24.2 (CH2), 22.3 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.5 (CH3), 13.9 (CH3), 12.1 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 465 (M-I+).
P r z y k ł a d 12. Otrzymywanie bromku N-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowego z 22-N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu
Do roztworu 22-( N-imidazolo)-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (50 mg, 0.13 mmol) w metanolu (2 ml) dodano bromowodór (33% roztwór w kwasie octowym; 0.2 ml, 1.1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0.5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól z 90% wydajnością (54 mg).
Bromek AT-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowy (KC_H): T.t. = 134°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 3378, 2932, 1655, 1613, 1574, 1446, 1375, 1089 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ 9.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 13.0, 10.0 Hz), 1.13 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 135.3 (CH), 123.7 (CH), 121.2 (CH), 119.6 (CH), 55.3 (CH), 55.1 (CH2), 53.4 (CH), 53.2 (CH), 42.7 (C), 39.2 (CH2), 38.4 (C), 37.6 (CH), 35.5 (CH2), 35.3 (CH), 33.8 (CH2), 32.6 (CH2), 31.7 (CH2), 27.9 (CH2), 24.1 (CH2), 20.8 (CH2), 17.2 (CH3), 16.3 (CH3), 12.0 (CH3) ppm; ESI-MS m/z: 381 (M-Br+).
P r z y k ł a d 13. Otrzymywanie jodku bis-N,N’-(3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowego z 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu
Do roztworu imidazolu (15 mg, 0.22 mmol) w bezwodnym THF (2 ml) dodano wodorek sodu (9 mg, 60% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, 0.22 mmol). Anion amidkowy generowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano roztwór 22-jodo-23,24-dinorchol-4-en-3-onu (200 mg, 0.45 mmol) w THF (3 ml). Reakcję prowadzono przez 16 godzin w temperaturze wrzenia THF (66°C) pod chłodnicą zwrotną zapewniając odpowiednie mieszanie i zabezpieczając przed dostępem światła. Następnie mieszaninę reakcyjną oddzielono od osadu, a przesącz odparowano. Suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), a powstałą sól wytrącono eterem dietylowym (10 ml) i odsączono. Proces oczyszczania przez rozpuszczanie w CH2CI2 i strącanie eterem powtórzono jeszcze dwukrotnie. Otrzymano sól z 34% wydajnością (64 mg).
W innym przykładzie wykonania powyższej reakcji, anion amidkowy generowano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C stosując imidazol (15 mg, 0.22 mmol) oraz NaH (9 mg; 60% zawiesina, 0.22 mmol), a po dodaniu 22-jodo-23,24- dinorchol-4-en-3-onu (293 mg, 0.66 mmol) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej uzyskując produkt z 15% wydajnością (28 mg).
Jodek bis-N,N’- (3-okso-23,24-dinorchol-4-en-22-ylo)imidazoliowy (KC_KC): T.t. = 287-289°C (z rozkładem); IR (ATR) v = 2937, 2851,1681,1447,1379, 1233 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ 10.45 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 13.6, 9.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.80 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 199.4 (C), 171.1 (C), 137.4 (CH), 123.7 (CH), 122.5 (CH), 55.5 (CH2), 55.4 (CH), 53.5 (CH), 53.4 (CH), 42.8 (C), 39.3 (CH2), 38.4 (C), 37.5 (CH), 35.6 (CH2), 35.4 (CH), 33.9 (CH2), 32.7 (CH2), 31.8 (CH2), 28.0 (CH2), 24.2 (CH2), 20.9 (CH2), 17.3 (CH3), 16.5 (CH3), 12.2 (CH3) ppm, ESI-MS m/z: 693 (M-I+).
Na drodze modyfikacji powyżej opisanych sposobów można zsyntetyzować również sole imidazoliowe pochodnych cholestanu, pregnanu i cholanu, jak również o innym przeciwjonie. Wspomniane powyżej modyfikacje leżą w zakresie umiejętności specjalisty w dziedzinie.
Właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze steroidowych soli imidazoliowych oznaczono w stosunku do referencyjnych szczepów bakterii: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus cereus ATCC 14579 oraz grzyba drożdżopodobnego: Candida albicans ATCC 10231, przez ustalenie wartości MIC (minimalnego stężenia hamującego) metodą seryjnych rozcieńczeń w mikropłytkach 96-dołkowych. Za wartość MIC przyjęto najmniejsze stężenie badanego związku, przy którym nie stwierdzono wzrostu w trakcie 24 godz. inkubacji w temp. 37°C (Tabela 1 i 2).
PL 237 764 Β1
Działanie przeciwbakteryjne, zwłaszcza w odniesieniu do szczepów Gram (+) i przeciwgrzybicze (Candida albicans) niektórych związków jest porównywalne z aktywnością antybiotyków stosowanych w antybiotykoterapii (Tabela 1 i 2)
Tabela 1. Właściwości przeciwbakteryjne steroidowych soli imidazoliowych - wartości MIC (pg/ml)
| Staphylococcus | Bacillus | Escherichia | Pseudomonas |
| aureus | cereus | coli | aeruginosa |
| I® | ||||
| Λ f | 4 | 32 | 16 | >512 |
| H | ||||
| LA_Me | ||||
| I® | ||||
| 2 | 16 | 16 | >512 | |
| η°··Ήτ | ||||
| LAEt | ||||
| ιθ | ||||
| 1 | 4 | 16 | >512 | |
| ho'L-K> | ||||
| LA_Pen | ||||
| 0.5 | 2 | 16 | >512 | |
| LA_Hex | ||||
| ιθ | ||||
| 8 | 16 | 32 | >512 | |
| KC_H | ||||
| ® | ||||
| 32 | 64 | 16 | >512 | |
| KC_Me | ||||
| 1® | ||||
| \__„ A Q | 16 | 32 | 8 | >512 |
| KC_Et |
KC Hex
PL 237 764 Β1
| Staphylococcus aureus | Bacillus cereus | Escherichia coli | Pseudomonas aeruginosa | |||
| Ί . | 1 | 1 | 64 | >512 | ||
| KC_KC | ||||||
| Antybiotyki Kanamycyna Ampicilina Cefoperazon | 1-4 0.25-1 1-4 | 1-4 2-8 0.12-0.5 | 2-8 |
Tabela 2. Właściwości przeciwgrzybicze steroidowych soli imidazoliowych - wartość MIC
Candida albicans
HO'
LA Me >θ
0.25
0.5
HO'
LA Hex
KC H
KC Me
KC Et
PL 237 764 Β1
Candida albicans ιθ
KC Pen |θ
KC Hex
KC KC
Antybiotyki
Flukonazol 0.5
Amfoterycyna B 0.5
Claims (36)
- Zastrzeżenia patentowe1. Steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1r4-n n-r2 wzór 1 w którymRi oznacza SiCfR2 oznacza H, Ci-Ce alkil lub »St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 orazX oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I.
- 2. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1 @ΧΘR^N^N-Rg wzór 1 w którymRi oznacza StR2 oznacza H lub Ci-Ce alkil,St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 orazPL 237 764 Β1X oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:a) reakcję imidazolu z wodorkiem metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzany jest jon amidkowy, który to jon amidkowy poddawany jest następnie reakcji z halogenkiem steroidowym o wzorze 2:St wzór 2 w którym symbole mają podane powyżej znaczenia, w wyniku której wytwarzany jest /V-podstawiony steroidem imidazol o wzorze 3:St wzór 3 w którym symbole mają podane powyżej znaczenia, przy czym reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C przy stosunku molowym imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w zakresie od 1:1 do 5:1, orazb) reakcję /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 otrzymanego w etapie a) z kwasem halogenowodorowym (HX) lub halogenkiem alkilowym lub mieszaniną halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzana jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1.
- 3. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 25°C.
- 4. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
- 5. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-4, znamienny tym, że reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 1 godziny.
- 6. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu wynoszący 30 minut.
- 7. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-6, znamienny tym, że wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu.
- 8. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz., 2-7, znamienny tym, że reakcję w etapie a) pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu od 10 do 24 godzin.
- 9. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 8, znamienny tym, że reakcję w etapie a) pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu wynoszący 16 godzin.
- 10. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-9, znamienny tym, że reakcje w etapie a) pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego oraz pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym.
- 11. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem aprotycznym jest tetrahydrofuran.
- 12. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-11, znamienny tym, że stosunek molowy imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w etapie a) wynosi 5:1.
- 13. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-12, znamienny tym, że reakcję w etapie b) prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 60°C.PL 237 764 Β1
- 14. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję w etapie b) prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
- 15. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-14, znamienny tym, że reakcję w etapie b) prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 48 godzin.
- 16. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 15, znamienny tym, że reakcję w etapie b) prowadzi się przez okres czasu wynoszący 48 godzin.
- 17. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-16, znamienny tym, że reakcję w etapie b) prowadzi się w rozpuszczalniku.
- 18. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 17, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest metanol lub chlorek metylenu.
- 19. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 17, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest halogenek alkilowy stosowany jako substrat reakcji.
- 20. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-19, znamienny tym, że stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku alkilowego lub do kwasu halogenowodorowego (HX) w etapie b) jest w zakresie od 1:9 do 1:123.
- 21. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 2-20, znamienny tym, że stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku metalu alkalicznego w przypadku stosowania mieszaniny halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego jest w zakresie od 1:1,2 do 1:3.
- 22. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 21, znamienny tym, że stosunek /V-podstawionego steroidem imidazolu o wzorze 3 do halogenku metalu alkalicznego w przypadku stosowania mieszaniny halogenku alkilowego i halogenku metalu alkalicznego wynosi 1:2.
- 23. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1wzór 1 w którymRi oznacza St stR2 oznacza ’,St oznacza pochodne androstanu, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 orazX oznacza przeciwjon wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub I znamienny tym, że obejmuje reakcję imidazolu z wodorkiem metalu alkalicznego, w wyniku której wytwarzany jest jon amidkowy, który to jon amidkowy poddawany jest następnie reakcji z halogenkiem steroidowym o wzorze 2 fi*St wzór 2 w którym symbole mają powyżej podane znaczenia, w wyniku której wytwarzana jest steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1, przy czym reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 66°C przy stosunku molowym imidazolu do halogenku steroidowego o wzorze 2 w zakresie od 1:2 do 1:3.PL 237 764 B1
- 24. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23, znamienny tym, że reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 25°C.
- 25. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 24, znamienny tym, że reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
- 26. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23-25, znamienny tym, że reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu od 30 minut do 1 godziny.
- 27. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 26, znamienny tym, że reakcję pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego prowadzi się przez okres czasu wynoszący 30 minut.
- 28. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23-27, znamienny tym, że wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu.
- 29. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23-28, znamienny tym, że reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze 66°C.
- 30. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23-29, znamienny tym, że reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu od 10 godzin do 16 godzin.
- 31. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 30, znamienny tym, że reakcję pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się przez okres czasu wynoszący 16 godzin.
- 32. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23-31, znamienity tym, że reakcje pomiędzy imidazolem i wodorkiem metalu alkalicznego oraz pomiędzy wytworzonym jonem amidkowym i halogenkiem steroidowym o wzorze 2 prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym.
- 33. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 32, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem aprotycznym jest tetrahydrofuran.
- 34. Sposób wytwarzania steroidowej soli imidazoliowej o wzorze 1, według zastrz. 23-33, znamienny tym, że stosunek pomiędzy imidazolem a halogenkiem steroidowym o wzorze 2 wynosi 1:2.
- 35. Steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1 określonym w zastrz. 1, do zastosowania jako środek bakteriobójczy.
- 36. Steroidowa sól imidazoliowa o wzorze 1 określonym w zastrz. 1, do zastosowania jako środek przeciwgrzybiczy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426111A PL237764B1 (pl) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426111A PL237764B1 (pl) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL426111A1 PL426111A1 (pl) | 2020-01-02 |
| PL237764B1 true PL237764B1 (pl) | 2021-05-31 |
Family
ID=69160730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL426111A PL237764B1 (pl) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237764B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023281388A1 (en) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | Uniwersytet Medyczny W Białymstoku | Imidazolium salt, which is a derivative of lithocholic acid, a method of its preparation and its use |
-
2018
- 2018-06-28 PL PL426111A patent/PL237764B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023281388A1 (en) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | Uniwersytet Medyczny W Białymstoku | Imidazolium salt, which is a derivative of lithocholic acid, a method of its preparation and its use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL426111A1 (pl) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Spivak et al. | Antimicrobial properties of amine-and guanidine-functionalized derivatives of betulinic, ursolic and oleanolic acids: Synthesis and structure/activity evaluation | |
| Hryniewicka et al. | Synthesis and antimicrobial properties of steroid-based imidazolium salts | |
| US8383608B2 (en) | Imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| KR102585108B1 (ko) | 세균 감염의 치료를 위한 항미생물성 폴리믹신 | |
| SK159196A3 (en) | Crystalline form of 1-cyclopropyl-7-(£s,s|-2,8- -diazabicyclo£4,3,0|non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4- -oxo-3-quinolincarboxylic acid hydrochloride and pharmaceutical compositions containing this substance | |
| US10689325B2 (en) | Process for the preparation of an antibody-rifamycin conjugate | |
| AU2004285831A1 (en) | Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents | |
| US5070082A (en) | Solubilized pro-drugs | |
| Tittal et al. | Synthesis, antimicrobial potency with in silico study of Boc-leucine-1, 2, 3-triazoles | |
| US5212291A (en) | Anthracycline derivatives as solubilized pro-drugs | |
| US5077283A (en) | Solubilized imidazole pro-drugs | |
| EP3421456A1 (en) | New route of synthesis for opicapone | |
| Ishmetova et al. | Synthesis and biological activity of 3-guanidino-6-R-imidazo [1, 2-b]-and 6-guanidino-3-R-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b][1, 2, 4, 5] tetrazines | |
| PL237764B1 (pl) | Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania | |
| JPS6241226B2 (pl) | ||
| Mishra et al. | Design, synthesis, and anti-bacterial activity of novel deoxycholic acid-amino alcohol conjugates | |
| US5116827A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives as solubilized pro-drugs | |
| Tribak et al. | Synthesis and reactivity of new heterocyclic systems derived from 5-chloro-1H-indole-2, 3-dione | |
| Makarov et al. | Modification of 3, 5-bis (arylidene)-4-piperidone pharmacophore by phosphonate group using 1, 2, 3-triazole cycle as a linker for the synthesis of new cytostatics | |
| PL213730B1 (pl) | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu | |
| CS235322B2 (en) | Fungicide and microbicidal agent and method of efficient component production | |
| KR101763106B1 (ko) | 보르테조밉(Bortezomib)의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| US3705174A (en) | Polyhaloalkyl benzimidazoles | |
| EP0026811B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| Sokolova et al. | Azidoisocyanides, new bifunctional reagents for multicomponent reactions and biomolecule modifications |