PL239643B1 - Sposób wytwarzania aminofosfonianów - Google Patents
Sposób wytwarzania aminofosfonianów Download PDFInfo
- Publication number
- PL239643B1 PL239643B1 PL430534A PL43053419A PL239643B1 PL 239643 B1 PL239643 B1 PL 239643B1 PL 430534 A PL430534 A PL 430534A PL 43053419 A PL43053419 A PL 43053419A PL 239643 B1 PL239643 B1 PL 239643B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- nmr
- aminophosphonates
- mhz
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- -1 Aminophosphonines Chemical class 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USOUKCCKESDTER-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1COC(=O)NS(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USOUKCCKESDTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical class NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania aminofosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową, grupę C6-C14 arylową, C5-C14 heteroarylową natomiast R2 oznaczają grupę alkoksylową, aryloksylową, który polega na tym, że H-fosfonian dialkilowy [(HP(O)(OAlkil)2] lub diarylowy [(HP(O)(OAryl)2] poddaje się reakcji z sulfonem o wzorze 2, w obecności węglanu potasu, po czym czysty produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminofosfonianów w reakcji sulfonów z H -fosfonianami. Aminofosfoniany będące produktem sposobu według wynalazku znajdują zastosowanie w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych leków, w szczególności w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków.
Z artykułów naukowych (S. Demkowicz, J. Rachoń, M. Daśko, W. Kozak RSC Adv., 2016, 6, 7101-7112 oraz A, Mucha, P. Kafarski, Ł. Berlicki J. Med. Chem., 2011,54, 5955-5980 a także C. S. Demmer, N. Krogsgaard-Larsen, L. Bunch Chem. Rev., 2011, 111, 7981-8006) wiadomo, że kwasy aminofosfonowe oraz ich estry (aminofosfoniany) wykazują pożądaną aktywność biologiczną i znajdują szerokie zastosowanie w chemii medycznej.
Poszukując nowych inhibitorów enzymów, aminofosfoniany często włącza się do specjalnie przygotowanych struktur peptydowych i te cząsteczki bada się następnie pod kątem aktywności inhibitorowej. Wiadomo, że zastosowanie aminofosfonianów jako bloków budulcowych w syntezie peptydów poprawia aktywność biologiczną tych ostatnich. Pod tym względem wiadomo, że w celu zastosowanie aminofosfonianów w syntezie peptydów konieczne jest selektywne odblokowanie grupy aminowej bez naruszenie fragmentu estru kwasu fosfonowego. Wydajna i prosta synteza aminofosfoninów oraz możliwości łatwego i selektywnego odblokowania grupy aminowej są zatem bardzo ważne z punktu widzenia projektowania i przygotowania nowych i bardziej aktywnych farmaceutyków czy ich prekursorów.
W publikacji „Improved facile synthesis of α-amino phosphonates by the reaction of α-amido sulfones with dialkyl trimethyl silyl phosphites catalyzed by Fe(III) chloride” opublikowanej w czasopiśmie (B. Veeranjaneyulu, B. Das Synthetic Communications 2017, 47, 449-456) oraz w publikacji „A Simple and Efficient Access to α-amino phosphonates from N-benzyloxycarbonylaminosulfones using Indium(III) chloride” opublikowanej w czasopiśmnie (B. Das, K. Damodar, N. Bhunia J. Org. Chem. 2009, 74, 5607-5609) podkreśla się możliwość zastosowania sulfonów z grupą N-benzyloksykarbonylową w otrzymywaniu aminofosfonianów z zablokowaną grupą aminową. Niestety opisana procedura wymaga obecności niestandardowych, często kosztownych, reagentów fosforoorganicznych oraz katalizatorów metalicznych, które umożliwiają aktywację reagujących substratów w celu osiągnięcia zadowalających wydajności procesu. Ponadto, dodatkową niedogodnością metody jest konieczność stosowania warunków ściśle bezwodnych (specjalnie osuszany, bezwodny rozpuszczalnik) oraz atmosfery gazu inertnego. Istotną niedogodnością jest także sposób wydzielania finalnych produktów na drodze żmudnej chromatografii kolumnowej.
Aminofosfoniny znane są z publikacji „Improved facile synthesis of α-amino phosphonates by the reaction of α-amidosulfones with dialkyl trimethyl silyl phosphites catalyzed by Fe(III) chloride” opublikowanej w czasopiśmie (B. Veeranjaneyulu, B. Das Synthetic Communications 2017, 47, 449-456) oraz z publikacji „A Simple and Efficient Access to α-amino phosphonates from N-benzyloxycarbonylaminosulfones using Indium(III) chloride” opublikowanej w czasopiśmnie (B. Das, K. Damodar, N. Bhunia J. Org. Chem. 2009, 74, 5607-5609).
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania aminofosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową, grupę C6-C14 arylową, która jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub atomem fluoru, lub grupę tienylową natomiast R2 oznaczają grupę O-etylową lub O-benzylową, który polega na tym, że H-fosfonian dietylowy lub dibenzylowy poddaje się reakcji z sulfonem o wzorze 2, w obecności węglanu potasu po czym czysty produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji.
Korzystnie otrzymane aminofosfoniany oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego. Korzystnie, gdy reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie w temperaturze 66°C przez 6 h. Korzystnie, węglan potasu stosuje się w 6 krotnym nadmiarze molowym w stosunku do sulfonu. Zaletą sposobu według wynalazku jest relatywnie krótki czas reakcji, brak konieczności stosowania katalizatora reakcji oraz możliwość użycia niedrogich i handlowo dostępnych reagentów.
Dodatkowo sposób według wynalazku dotyczy prowadzenia reakcji bez konieczności stosowania atmosfery gazu inertnego oraz w specjalnie osuszanym, bezwodnym rozpuszczalniku.
Zasadniczą zaletą sposobu otrzymywania aminofosfonianów według wynalazku jest fakt, że finalne produkty izoluje się na drodze prostej krystalizacji.
Ponadto zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że powstałe aminofosfoniany posiadają atom azotu zablokowany grupą benzyloksykarbonylową (Cbz,) co pozwala na jego łatwe odblokowanie
PL 239 643 Β1 (usunięcie grupy zabezpieczającej Cbz) w łagodnych warunkach (hydrogenoliza), przy użyciu handlowych i niedrogich reagentów (pallad na węglu, atmosfera wodoru) i wykorzystanie tak otrzymanego związku na przykład w syntezie peptydów.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wykonania.
Przykład I
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się sulfon o wzorze 2 (10.0 mmol, 3.81 g) gdzie R1 = Ph. Następnie dodaje się H-fosfonian dietylowy [HP(O)(OEt)2] (10.0 mmol, 1.29 mL) oraz węglan potasu (60.0 mmol, 8.29 g) i tetrahydrofuran (50 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 66°C przez 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez lejek ze spiekiem (G4) a przesącz odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy produkt o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = Ph a R2 = OEt, który oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego. Białe ciało stałe, wydajność = 87% (3.27 g); 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.51-7.23 (10H, m), 6.07 (1H, brs), 5.23-5.01 (3H, m), 4.28-4.03 (2H, m), 3.91 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 156.0 (d, c-p= 10.0 Hz), 137.2, 135.2, 129.1, 128.8, 128.5, 127.8, 67.3, 63.9 (d, Jc-p = 6.5Hz), 63.3 (d, Jc-p = 6.5 Hz), 52.8 (d, JC P = 157 Hz), 16.2 (d, Jc-p = 7.0 Hz), 16.1 (d, Jc-p = 7.0 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCh): δ 21.97 (s).
Przykład II
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się sulfon o wzorze 2 (10.0 mmol, 3.81 g) gdzie R1 = Ph. Następnie dodaje się H-fosfonian dibenzylowy [HP(O)(OCH2Ph)2] (10.0 mmol, 2.2 mL) oraz węglan potasu (60.0 mmol, 8.29 g) i tetrahydrofuran (50 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 66°C przez 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez lejek ze spiekiem (G4) a przesącz odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy produkt o wzorze ogólnym 1 w którym R1 =P1 4-Me-Ph a R2 = OC2 = OEt, który oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego. Białe ciało stałe, wydajność = 70% (2.41 g); 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.50-7.10 (m, 20H), 6.0 (bs, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 5.1-4.96 (m, 4H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 155.7 (d, Jc-p= 9.5 Hz), 136.1, 135.8, 135.0, 134.2, 129.9, 129.7, 129.0, 128.3, 128.1, 125.5, 120.4, 120.2, 68.7, 68.5, 67.4, 52.5 (d, Jc-p = 153.0 Hz). 31P NMR (162 MHz, CDCh): δ 22.89 (s).
PL 239 643 Β1
Przykład III
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się sulfon o wzorze 2 (10.0 mmol, 3.95 g) gdzie R1 = 4-Me-Ph. Następnie dodaje się H-fosfonian dietylowy [HP(O)(OEt)2] (10.0 mmol, 1.29 mL) oraz węglan potasu (60.0 mmol, 8.29 g) i tetrahydrofuran (50 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 66°C przez 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez lejek ze spiekiem (G4) a przesącz odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy produkt o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = 4-Me-Ph a R2 = OEt, który oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego. Białe ciało stałe, wydajność = 85% (3.37 g); 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.40-7.17 (9H, m), 5.95 (1H, brs), 5.19-4.94 (3H, m), 4.18-3.99 (2H, m), 3.90 (1H, m), 3.67 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 156. (d, Jc-p= 9.5 Hz), 138.1, 136.2, 132.6, 129.1, 128.5, 128.1, 127.8, 67.2, 63.5 (d, Jc-p = 6.0 Hz), 63.1 (d, Jc-p = 6.0 Hz), 52.3 (d, Jc-p = 150.0 Hz), 21.2, 16.2 (d, Jc-p — 6.0 Hz), 16.0 (d, Jc-p = 6.0 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCh): δ 22.14 (s).
P r z y k ł a d IV
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się sulfon o wzorze 2 (10.00 mmol, 3.99 g) gdzie R1 = 4-F-Ph. Następnie dodaje się H-fosfonian dietylowy [HP(O)(OEt)2] (10.0 mmol, 1.29 mL) oraz węglan potasu (60.0 mmol, 8.29 g) i tetrahydrofuran (50 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 66°C przez 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez lejek ze spiekiem (G4) a przesącz odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy produkt o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = 4-F-Ph a R2 = OEt, który oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego. Białe ciało stałe, wydajność = 90% (3.55 g); 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.40-7.29 (7H, brs), 7.00 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.31 (1H, brs), δ.18-4.99 (3H, m), 4.12-3.99 (2H, m), 3.89 (1H, m), 3.68 (1H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 155.8 (d, Jc-p= 10.0 Hz), 136.0, 131.6, 129.8, 128.3, 128.1, 128.0, 115.5 (d, Jc-p = 7.0 Hz), 67.8, 63.8 (d, Jc-p = 6.0 Hz), 63.1 (d, Jc-p = 6.5 Hz), 52.0 (d, Jc-p= 154.5 Hz), 16.5 (d, Jc-p = 6.0 Hz), 16.2 (d, Jc-p = 6.2 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCh): δ 21.65 (s).
Przykład V
PL 239 643 Β1
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się sulfon o wzorze 2 (10.00 mmol, 3.87 g) gdzie R1 = 2-tiofen. Następnie dodaje się H-fosfonian dietylowy [HP(O)(OEt)2] (10.0 mmol, 1.29 mL) oraz węglan potasu (60.0 mmol, 8.29 g) i tetrahydrofuran (50 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 66°C przez 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez lejek ze spiekiem (G4) a przesącz odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy produkt o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = 2-tiofen a R2 = OEt, który oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego. Białe ciało stałe, wydajność - 54% ( 2.1 g); 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7.30 (5H, brs.), 7.28-7.17 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.01 (1H, bs), 5.39 (1H, dd, J = 24.0, 10.0 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.17-3.94 (3H, m), 3.82-3.77 (1H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCb): δ 155.8 (d, Jc-p = 9.0 Hz), 138.0, 136.2, 128.5, 128.3, 128.1, 127.2, 127.1, 125.9, 67.4, 63.5 (d, Jc-p= 6.2 Hz), 63.1 (d, Jc-p = 6.2 Hz), 48.0 (d, Jc-p = 150.2 Hz), 16.2 (d, Jc-p = 6.0 Hz), 16.1 (d, Jc-p = 6.0 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCb): δ 20.35 (s).
Przykład VI
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się sulfon o wzorze 2 (10.00 mmol, 3.61 g) gdzie R1 = CH2-CH(CH3)2. Następnie dodaje się H-fosfonian dietylowy [HP(O)(OEt)2] (10.0 mmol, 1.29 mL) oraz węglan potasu (60.0 mmol, 8.29 g) i tetrahydrofuran (50 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 66°C przez 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez lejek ze spiekiem (G4) a przesącz odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy produkt o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = CH2CH(CH3)2 a R2 = OEt. Bezbarwny olej o czystości powyżej 98% i wydajność = 81% (2.89 g); 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7.38-7.22 (5H, m), 5.28-5.15 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.18-3.97 (4H, m), 1.72 (1H, m), 1.59-48 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCb): δ 156.0, 136.7,128.8, 128.2, 67.0, 62.3 (d, Jc-p= 6.5 Hz), 62.1 (d, Jc-p = 6.5 Hz), 46.0 (d, Jc-p = 152.5 Hz), 38.5, 24.5 (d, Jc-p = 6.0 Hz), 23.2, 21.1, 16.5; 31P NMR (162 MHz, CDCb): δ 26.06 (s).
Przykład VII
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się aminofosfonian o wzorze 1 (5.00 mmol, 1.88 g) gdzie R1 = Ph a R2 = OEt. Następnie dodaje się etanol absolutny (50 mL) oraz pallad na węglu (100 mg, 10% wt. Pd/C). Reakcję prowadzi stosując intensywne mieszanie (mieszadło magnetyczne) w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperatura pokojowej przez 4 h. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną sączy się przez Celit a przesącz odparowuje na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskuj ąc oczekiwany produkt z wolną grupą aminową w postacie lekko żółtego oleju z wydajnością 98% (1.14 g) i o czystości powyżej 98% (w oparciu o widmo 31P oraz 1H NMR). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46-7.28 (m, 5 H), 4.26 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 4.06-3.83 (m, 4 H), 2.01 (bs, 2 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-ds): δ 137.3, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8, 127.7, 62.9, 62.8, 54.6, 16.5, 16.3; 31P NMR (162 MHz, DMSO-ds): δ 26.08 (s)
PL 239 643 B1
Zastrzeżenia patentowe
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania aminofosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową, grupę C6-C14 arylową, która jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub atomem fluoru, lub grupę tienylową natomiast R2 oznaczają grupę O-etylową lub O-benzylową, znamienny tym, że H-fosfonian dietylowy lub dibenzylowy poddaje się reakcji z sulfonem o wzorze 2, w obecności węglanu potasu, po czym czysty produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymane aminofosfoniany oczyszcza się przez krystalizację z eteru dietylowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w tetrahydrofuranie w temperaturze 66°C przez 6 h.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430534A PL239643B1 (pl) | 2019-07-09 | 2019-07-09 | Sposób wytwarzania aminofosfonianów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430534A PL239643B1 (pl) | 2019-07-09 | 2019-07-09 | Sposób wytwarzania aminofosfonianów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL430534A1 PL430534A1 (pl) | 2021-01-11 |
| PL239643B1 true PL239643B1 (pl) | 2021-12-20 |
Family
ID=74121362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL430534A PL239643B1 (pl) | 2019-07-09 | 2019-07-09 | Sposób wytwarzania aminofosfonianów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL239643B1 (pl) |
-
2019
- 2019-07-09 PL PL430534A patent/PL239643B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL430534A1 (pl) | 2021-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2706475C (en) | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists | |
| AU784385B2 (en) | Process for making geminal bisphosphonates | |
| CA2517281A1 (en) | Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1) | |
| AU657018B2 (en) | Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| EP3348561A1 (en) | Method for producing alkenyl phosphorus compound | |
| CN101220054B (zh) | 康普瑞汀a-4磷酸酯二钠盐的制备方法 | |
| EP2240500B1 (fr) | Procede de synthese de derives d'acide hydroxy-bisphosphonique | |
| JPH05262781A (ja) | Ｌ−ホスフィノトリシンおよびその誘導体の製造方法 | |
| HU211204A9 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| PL239643B1 (pl) | Sposób wytwarzania aminofosfonianów | |
| JP2008525432A (ja) | 〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその半−５水和物モノナトリウム塩の製造方法 | |
| CN101605802A (zh) | 双膦酸及其盐的制备方法 | |
| Szabó et al. | Interesting by-products in the synthesis of chiral α-aminophosphinates from enantiopure sulfinimines | |
| US9035083B2 (en) | Synthesis of H-phosphonate intermediates and their use in preparing the herbicide glyphosate | |
| Kuźnik et al. | A method for the synthesis of unsymmetric bisphosphoric analogs of α-amino acids | |
| EP3094636B1 (en) | Preparation of purified phosphorodiamidite | |
| Laureyn et al. | Synthesis of γ-amino-α, β-unsaturated phosphonates via a substitution-elimination sequence of dibromophosphonates | |
| PL244023B1 (pl) | Sposób wytwarzania aminofosfonianów | |
| RU2140923C1 (ru) | Способ получения дихлорангидридов 2-хлор-2-алкенилфосфоновых кислот | |
| Kuznik et al. | A method for the synthesis of unsymmetric bisphosphoric analogs of a-amino acids | |
| EP3277700A1 (en) | Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide | |
| AU750407B2 (en) | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals | |
| RU2349596C1 (ru) | Способ получения дихлорангидрида стирилфосфоновой кислоты | |
| PL236945B1 (pl) | Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL244482B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(N-acyloamino)alkilideno-1,1-bisfosfonianów tetraetylu |