PL240155B1 - Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC - Google Patents
Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC Download PDFInfo
- Publication number
- PL240155B1 PL240155B1 PL430142A PL43014219A PL240155B1 PL 240155 B1 PL240155 B1 PL 240155B1 PL 430142 A PL430142 A PL 430142A PL 43014219 A PL43014219 A PL 43014219A PL 240155 B1 PL240155 B1 PL 240155B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- independently hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- KZSGJHYBMKOXRP-UHFFFAOYSA-N Hydrocinchonidine Natural products OC(C1CC2CCN1CC2C=C)C3CC=Nc4ccccc34 KZSGJHYBMKOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- WFJNHVWTKZUUTR-UHFFFAOYSA-N dihydrocinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 WFJNHVWTKZUUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 title claims description 14
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 title claims description 14
- -1 Amide derivatives of hydrocinchonidine Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- WFJNHVWTKZUUTR-QAMTZSDWSA-N Hydrocinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 WFJNHVWTKZUUTR-QAMTZSDWSA-N 0.000 title description 4
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WFJNHVWTKZUUTR-KODHJQJWSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 WFJNHVWTKZUUTR-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N hydroquinine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 7
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CPGPAVAKSZHMBP-UHFFFAOYSA-N 9-methylanthracene Chemical group C1=CC=C2C(C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 CPGPAVAKSZHMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=N1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania, a także ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach chemii organicznej, szczególnie w reakcjach alkilowania zasad Schiffa. Pochodne amidowe według wynalazku są użyteczne jako katalizatory w reakcjach zachodzących w warunkach przeniesienia fazowego (ang. Phase-Transfer Catalysis, PTC), zarówno w wariancie ciecz-cieczjak i ciecz-ciało stałe.
Hydrocynchonidyna, hydrocynchonina, hydrochinina oraz hydrochinidyna to pochodne alkaloidów chinowca, gdzie podstawnik winylowy przyłączony do pierścienia chinuklidyny przekształcony jest w ugrupowanie alkilowe na skutek zredukowania wiązania podwójnego. Pochodne hydrocynchonidyny, stanowiące katalizatory w reakcjach asymetrycznego PTC jako takie znane są ze stanu techniki. Mimo to, możliwości syntetyczne tkwiące w reakcjach prowadzonych w warunkach przeniesienia fazowego powodują, że nieustannie poszukiwane są nowe katalizatory tego typu. W związku z tym, zasadnym jest wprowadzenie do struktury katalizatorów ugrupowań, dających możliwość preorganizacji cząsteczki substratu poprzez utworzenie międzycząsteczkowych wiązań wodorowych. Korzystnym wyborem w tym przypadku jest funkcja amidowa, stanowiąca zarówno donor jak i akceptor wspomnianych oddziaływań. W szczególności pożądane są katalizatory zawierające w swojej strukturze grupy zmieniające gęstość elektronową w pierścieniu aromatycznym sąsiadującym z funkcją zdolną do tworzenia wiązań wodorowych. Grupy takie dają możliwość wpływania na siłę tworzonych wiązań wodorowych, poprzez zmianę kwasowości protonu przyłączonego do heteroatomu.
Znacząca liczba chiralnych katalizatorów wykorzystujących strukturę alkaloidów chinowca, takich jak cynchonina, cynchonidyna, chinina lub chinidyna (Wzór A), została zaprezentowana już w latach '80 XX wieku (Dolling, U.-H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 446; Dolling, U.-H., et al, J. Org. Chem., 1987, 52, 4745).
W stanie techniki znane są pochodne alkaloidów chinowca, podstawione na atomach azotu oraz tlenu, które znalazły zastosowanie w reakcjach PTC (Wzór B). Brak jest w nich jednak wspomnianych grup, zdolnych do kierunkowej preorganizacji substratu katalizowanej reakcji (0'Donnell, M. J., Esikova, I., WO 95/06029, 1995).
Corey i wsp. ujawnili kolejne pochodne alkaloidowe, o zróżnicowanym podstawieniu na atomach tlenu oraz azotu, wprowadzając do struktury katalizatora podstawnik 9-metyloantracenowy (Wzór C) (Corey, EJ., etat, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13000-13001).
Wzór B Wzór C
Koncepcję tę kontynuowała następnie grupa Lygo (Lygo, B., Wainwright, P.G., Tetrahedron, 1998, 55,6289-6300; Lygo, B., Crosby, J., Peterson, J.A., Tetrahedron Letters, 1999, 40, 8671-8674),
PL 240 155 BI wykorzystując związki posiadające dodatkowo zredukowane wiązanie C10-C11 (podstawnik winylowy) (Wzór D) w reakcjach alkilowania oraz epoksydacji. W stanie techniki spotkać można również doniesienia dotyczące oczekiwanych pochodnych, stosowanych w reakcjach alkilowania, posiadających w swojej strukturze podstawnik benzylowy na atomie azotu oraz ugrupowanie allilowe na atomie tlenu (Wzór E) (Yoo, M.-S., Jeong, B.-S., Lee, J.-H., Park, H„ Jew, S„ Org. Lett., 2005, 7, 1129-1131).
Wzór E
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie związków chemicznych stanowiących pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, nadających się do zastosowania jako katalizatory w asymetrycznej reakcji zachodzącej w warunkach przeniesienia fazowego (PTC). Związki te można łatwo otrzymać z komercyjnie dostępnych, tanich substratów. Ponadto, katalizatory te mogą być używane w niskich stężeniach (8% mol lub mniej).
Dalszym celem jest zapewnienie pochodnych amidowych hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny według wynalazku mających zastosowanie jako katalizatory w reakcjach zachodzących w warunkach przeniesienia fazowego w wariantach ciecz-ciecz lub ciecz-ciało stałe, szczególnie w asymetrycznej reakcji alkilowania zasad Schiffa z udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasów jako substratów, co prowadzi do uzyskania wysokiego nadmiaru enancjomerycznego oraz wysokiej wydajności reakcji.
Dalszym celem jest zapewnienie sposobu wytwarzania pochodnych amidowych hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny.
Przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym Wzorze 1:
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil
C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);
X- oznacza dowolny anion nieorganiczny;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza związku o ogólnym Wzorze 1, przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
R3 oznacza atom wodoru;
PL 240 155 BI
X- oznacza Br;
Y oznacza grupę CH.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza związku o Wzorze 1b:
F
Wzór 1b
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza związku o Wzorze 1c:
Wzór 1ę
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 1 charakteryzującego się tym, że obejmuje on poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o ogólnym Wzorze 2:
*2
Wzór 2 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12;
X oznacza atom Cl lub Br;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH;
ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 1 charakteryzującego się tym, że obejmuje on poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o ogólnym Wzorze 2:
PL 240 155 BI
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH;
ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 1 charakteryzującego się tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo dichlorometan.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 1 charakteryzującego się tym, że reakcję prowadzi się w obecności 1 równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 2.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza związku o ogólnym Wzorze 3:
Wzór 3 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil
C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);
X- oznacza dowolny anion nieorganiczny;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza związku o ogólnym Wzorze 3, przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
R3 oznacza atom wodoru;
X- oznacza Br;
Y oznacza grupę CH.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza związku o Wzorze 3a:
PL 240 155 BI
Wzór 3a
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 3, charakteryzującego się tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4:
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12;
X oznacza atom Cl lub Br;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH;
ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 3 charakteryzującego się tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4:
Wzór 4 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH;
ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
PL 240 155 BI
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 3 charakteryzującego się tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo dichlorometan.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku według wynalazku o ogólnym Wzorze 3 charakteryzującego się tym, że reakcję prowadzi się w obecności 0,5 równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 2.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania związku według wynalazku jako katalizatora w asymetrycznej reakcji zachodzącej w warunkach przeniesienia fazowego (PTC). Korzystnie, wymienioną reakcją jest asymetryczna reakcja alkilowania zasad Schiffe z udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasów jako substratów. Bardziej korzystnie, reakcja przebiega w warunkach przeniesienia fazowego ciecz-ciecz albo ciecz-ciało stałe.
Wszystkie techniczne i naukowe terminy stosowane w niniejszym dokumencie mają znaczenie jak powszechnie rozumiane przez osobę biegłą w dziedzinie.
Związki ujawnione w niniejszym dokumencie mają węglowe centra stereogeniczne. Takie związki obejmują mieszaniny racemiczne wszystkich stereoizomerów, w tym enanacjomerów, diastereoizomerów i atropoizomerów. Zarówno mieszaniny racemiczne jak i diastereomeryczne oraz wszystkie poszczególne izomery optyczne wyodrębnione oraz zsyntezowane, zasadniczo czyste optycznie, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Wynalazek obejmuje wszystkie dowolne formy stereochemiczne, w tym enancjomeryczne lub diastereomeryczne, oraz izomery geometryczne związków ujawnionych w niniejszym dokumencie, lub ich mieszaniny.
Sole związków według wynalazku stosowane w niniejszym dokumencie obejmują sole z dowolnym anionem nieorganicznym. Aniony nieorganiczne stanowią typowe aniony stosowane w dziedzinie i są znane specjalistom w dziedzinie. Korzystnymi anionami nieorganicznymi są halogenki, tj. anion fluorkowy, chlorkowy, bromkowy lub jodkowy.
Rozpuszczalnik aprotonowy stosowany w sposobie wytwarzania związków według wynalazku stanowi rozpuszczalnik aprotonowy. Korzystnie rozpuszczalnik wybrany jest spośród grupy obejmującej tetrahydrofuran (THF) i/lub dichlorometan.
Związki według wynalazku mogą być stosowane jako katalizatory reakcji przy zastosowaniu ich niskich stężeń (np. 1-8% mol). W szczególności, związki według wynalazku stosuje się jako katalizatory w ilości 8% mol. Korzystnie, związki według wynalazku stosuje się w ilości 8% mol lub mniej, np. 1% mol, 2% mol, 3% mol, 4% mol, 5% mol, 6% mol, 7% mol.
Przykłady
Przedmiot wynalazku w poniższych przykładach uwidoczniono w Tabeli 1, w której przedstawiono reprezentatywne struktury związków według wynalazku wraz z charakterystyką spektralną (spektrometria mas). Przedstawione poniżej związki według wynalazku nie ograniczają zakresu wynalazku, który określony został w zastrzeżeniach patentowych, stanowią zaś jedynie reprezentatywne warianty wykonania niniejszego wynalazku.
Tabela 1.
PL 240 155 BI
Przedmiot wynalazku w poniższych wariantach wykonania uwidoczniono w Przykładach 1-5, w których przedstawiono sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Przedmiot wynalazku w poniższych przykładach wykonania uwidoczniono w Tabeli 2 i 3 oraz w Przykładach 6 i 7, w których przedstawiono wartości wydajności oraz nadmiarów enancjomerycznych dla reakcji alkilowania zasad Schiffa, prowadzonych w obecności związków według wynalazku jako katalizatorów.
Przykład 1
Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1a: bromek N-(W'-fenyloacetamido)hydrocynchonidyny.
Etap a
Anilinę (1,0 g, 10,7 mmol) rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu, a następnie dodano roztwór K2CO3 (2,23 g, 16,1 mmol) w wodzie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i wkroplono powoli roztwór bromku bromoacetylu (3,24 g, 16,1 mmol, 1,4 ml) w chlorku metylenu (3,6 ml). Reakcję prowadzono pod kontrolą TLC przez około 1 godzinę, po czym fazy rozdzielono, a wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt 2,1 g (92%) w postaci bezbarwnego ciała stałego o (tt 132-133°C).
PL 240 155 BI
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,35 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164,7, 138,6, 128,8, 123,8,119,2, 30,4.
Etap b
Do roztworu hydrocynchonidyny (1,0 g, 3,4 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano amid 2a (0,73 g, 3,4 mmol). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez około 1,5 godziny pod kontrolą TLC Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml). Tak przygotowany roztwór katalizatora wkraplano powoli do eteru dietylowego (15 ml). Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem dietylowym, a następnie wysuszono, otrzymując produkt 1,6 g (93%) w postaci bezbarwnego osadu (tt 153-154°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,07 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz,1H),
8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82-7,75 (m, 4H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz,2H),
7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 4,88 (d, J = 15,9 Hz,1H),
4,72 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 11,3 Hz,1H),
3,89 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,16-1,86 (m, 5H), 1,34-1,13 (m, 3H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162,5, 150,1, 147,6, 144,9, 137,7, 129,9, 129,3, 129,0, 127,0, 124,6, 124,3, 123,0, 120,2, 119,7, 65,1, 64,9, 63,8, 59,5, 55,5, 35,5, 25,7, 25,4, 23,4, 20,2, 11,3.
Przykład 2
Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1b: bromek N-(N'-perfluoro-fenyloacetamido)hydrocynchonidyny.
Etap a
Wzór 2b
Etap b
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1b prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2b 3,1 g (94%) otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego (tt 201-202°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,52 (s, 1H), 4,14 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,5, 28,2.
Związek o wzorze 1 b 1,9 g (94%) otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego (tt 188-190°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,30 (s, 1H), 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,98 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,79-3,70 (m, 2H), 2,15-1,85 (m, 5H), 1,30-1,11 (m, 3H), 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163,7, 150,2, 147,6, 144,7, 129,9, 129,5, 127,0, 124,3, 123,0, 120,2, 65,4, 65,0, 63,4, 58,6, 55,5, 35,5, 25,7, 25,3, 23,4, 20,4, 11,2.
Przykład 3
Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1c: bromek N-(N -2-nitro-acetamido)hydrocynchonidyny.
Etap ą
Etapb
Wzór 2C
Wzór 1c
PL 240 155 Β1
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1 c prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2c 2,7 g (97%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego (tt 62-63°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,67 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 8,5, 6,5, 2,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,1, 142,2, 134,1, 130,6, 125,8, 125,2, 125,0, 29,4.
Związek o Wzorze 1c 1,7 g (92%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego (tt 146-148°C). Ή NMR (400 MHz, DMSO) 11,38 (s, 1H), 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 4,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 2,13-1,88 (m, 5H), 1,27-1,08 (m, 3H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163,2, 150,1, 149,5, 147,6, 144,9, 143,4, 134,3, 129,8, 129,4, 129,1, 127,0, 126,3, 125,2, 124,4, 123,2, 120,1, 65,4, 65,1, 63,5, 59,3, 55,6, 35,5, 25,7, 23,4, 20,4, 19,8,11,2.
Przykład 4
Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1d: bromek N-(W'-2-fenylo-fenyloacetamido)hydrocynchonidyny.
Wzór 2d Wzór Id
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1 d prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2d 2,9 g (92%) otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego (tt 86-87°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,64 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 6H), 3,95 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,1, 138,3, 136,3, 134,0, 130,3, 128,8, 128,4, 127,8, 127,4, 126,5, 126,3, 29,6.
Związek o Wzorze 1d 1,8 g (92%) otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego (tt 152-153°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,44 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 19,6, 8,4 Hz, 2H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 7H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,10-1,79 (m, 5H), 1,20-1,04 (m, 3H), 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162,9, 150,1, 147,6, 145,0, 138,7, 137,8, 133,0, 130,6, 129,8, 129,4, 128,7, 128,5, 128,1, 127,4, 127,2, 127,1, 127,0, 124,3, 123,3, 120,0, 65,3, 65,1,63,2, 59,2, 55,1, 35,5, 25,6, 25,3, 23,2, 16,0, 11,3.
Przykład 5
Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 3a: dibromek N,N'-(pirydyn-2,6-diylo)bis(2-hydrocynchonidynoacetamidu).
Wzór 4a
Wzór 3a
PL 240 155 BI
Etap a
2,6-diaminopirydynę (1,0 g, 9,2 mmol) rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu, a następnie dodano roztwór K2CO3 (3,83 g, 27,7 mmol) w wodzie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i wkroplono powoli roztwór bromku bromoacetylu (5,6 g, 27,7 mmol, 2,4 ml) w chlorku metylenu (2,6 ml). Reakcję prowadzono pod kontrolą TLC przez około 1 godzinę, po czym powstały osad odsączono, przemyto wodą destylowaną oraz eterem dietylowym, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt 2,87 g (89%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego o (tt 140-141 °C (rozkład)).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,50 (s, 2H), 7,85-7,69 (m, 3H), 4,17 (s, 4H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,7, 149,8, 140,5, 109,6, 30,2.
Etap b
Do roztworu hydrocynchonidyny (1,0 g, 3,4 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano diamid 4a (0,60 g, 1,7 mmol). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez około 3 godziny pod kontrolą TLC. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zawieszono w mieszaninie aceton/eter dietylowy [1:1, v/v] i na 5 minut pozostawiono w łaźni ultradźwiękowej. Powstały osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt 1,4 g (87%), otrzymano w postaci jasnopomarańczowego osadu (tt 205-206°C (rozkład)).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,11 (s, 2H), 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,18-8,01 (m, 7H), 7,84-7,74 (m, 5H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,72 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 4,99 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,87-3,73 (m, 3H), 2,18-1,86 (m, 10H), 1,35-1,13 (m, 6H), 0,72 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163,9, 150,2, 149,3, 149,2, 147,6, 145,9, 144,9, 130,0, 129,4, 127,0, 124,3, 122,9, 120,3, 65,3, 64,9, 62,7, 59,5, 55,4, 35,5, 25,7, 25,4, 23,4, 20,2, 11,3.
Przykład 6
Zastosowanie związków według wynalazku o Wzorze 1a, 1b, 1c, 1 d, 3a jako katalizatorów reakcji asymetrycznego alkilowania zasad Schiffa z udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasów jako substratów.
8% moi związku wg wynalazku BnBr5 równ.
Toluen/DCM [7:3, v/V) KOH 6 równ.
Wzór 5 Wzór 6a Wzór 6b
Związek według wynalazku (0,016 mmol) oraz ester tert-butylowy A/-(difenylometyleno)-glicyny 5 (59 mg, 0,2 mmol) rozpuszczono w mieszaninie toluen/chloroform [7 :3, v/v] (0,8 ml). Następnie dodano bromek benzylu (1,0 mmol, 120 μ), a następnie 50% roztworu KOH (0,2 ml). Reakcję prowadzono w temperaturze -20°C przez 6-12 godzin (kontrola TLC). Po zakończonej reakcji rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a suchą pozostałość oczyszczono chromatograficznie w układzie elucyjnym heksan/octan etylu [99 : 1 -> 95 :5, v/v], otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2. Zestawienie wyników uzyskanych dla reakcji asymetrycznego alkilowania zasad Schiffa z udziałem związku 5 jako substratu oraz odpowiedniego związku według wynalazku jako katalizatora.
| L.p. | Związek według wynalazku, Wzór nr | Konfiguracja na węglu Cs związku 0 wzorze | Stereochemia głównego enancjomeru | Ee [%] | Wydajność reakcji [%] |
| 1 | la | R | 5 | 62 | 89 |
| 2 | Ib | R | 5 | 91 | 90 |
| 3 | lb* | R | S | 80 | 95 |
| 4 | Ic | R | s | 92 | 90 |
| 5 | Id | R | 5 | 60 | 88 |
| 6 | 3a | R | S | 90 | 93 |
PL 240 155 Β1
Nadmiar enancjomeryczny oznaczono za pomocą chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), z zastosowaniem kolumny Daicel Chiralcel OD-H, jako eluent stosując mieszaninę heksan/izopropanol [99,3 :0,7, v/v], przepływ = 0,5 ml/min, z detekcją (UV-DAD) przy λ = 254 nm. Czasy retencji: 17,6 min (R) oraz 28,6 min (S). Reakcja prowadzona w temperaturze pokojowej.
Przykład 7
Zastosowanie związku według wynalazku o Wzorze 1b jako katalizatora reakcji asymetrycznego alkilowania z udziałem podstawionych bromków benzylu.
8% mol związku wg wynalazku ArCH2Br 5 równ. Toluen/DCM [7:3, v/v] KOH 6 równ.
Wzór 5
Wzór 7a
Dla związku według wynalazku o Wzorze 1b reakcję przeprowadzono zgodnie z procedurą z Przykładu 6, przy zastosowaniu szeregu podstawionych bromków benzylu jako czynników alkilujących. Wyniki nadmiaru enancjomerycznego oraz wydajności przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3. Zestawienie wyników uzyskanych dla reakcji asymetrycznego alkilowania zasad Schiffa z udziałem związku 5 jako substratu, szeregu czynników alkilujących oraz związku według wynalazku o Wzorze 1b jako katalizatora.
| Lp. | Czynnik alkilujący | Główny enancjomer | Ee [%] | Wydajność reakcji [%] | Czas rete /?(Wzór7a) | !nqi [min] 5 (Wzór 7b) |
| 1 | BnBr | S | 91 | 90 | 17,6 | 28,6 |
| 2 | 2-F-PhCH2Br | 5 | 91 | 92 | 12,0 | 13,0 |
| 3 | 3-F-PhCH2Br | S | 83 | 90 | 15,5 | 19,7 |
| 4 | 4-F-PhCH2Br | S | 86 | 94 | 13,4 | 18,9 |
| 5 | 2-CI-PhCH2Br | S | 91 | 91 | 19,0 | 20,6 |
| 6 | 4-Me-PhCH2Br | S | 87 | 95 | 14,2 | 16,0 |
| 7 | 4-i-Bu-PhCH2Br | S | 81 | 96 | 11,1 | 13,1 |
Nadmiar enancjomeryczny oznaczono za pomocą chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), z zastosowaniem kolumny Daicel Chiralcel OD-H, jako eluent stosując mieszaninę heksan/izopropanol [99,3 :0,7, v/v], przepływ = 0,5 ml/min, z detekcją (UV-DAD) przy λ = 254 nm.
Na podstawie otrzymanych wyników stwierdzono, że nowo opracowane i nowo otrzymane związki według wynalazku mogą być stosowane jako efektywne katalizatory w asymetrycznych reakcjach zachodzących w warunkach przeniesienia fazowego PTC (Tabela 2), w szczególności wykazując szeroką użyteczność w odniesieniu do zastosowanych substratów reakcji (Tabela 3).
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako katalizatory PTC zarówno w warunkach ciecz-ciecz jak i ciecz-ciało stałe.
Claims (18)
- przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);X- oznacza dowolny anion nieorganiczny;Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
- 2. Związek według zastrz. 1, przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;R1 oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;R3 oznacza atom wodoru;X- oznacza Br;Y oznacza grupę CH.
- 3. Związek według zastrz. 1, przy czym związek jest określony poniższym Wzorem 1 b:
- 4. Związek według zastrz. 1, przy czym związek jest określony poniższym Wzorem 1 c:
- 5. Sposób wytwarzania związku określonego w dowolnym z zastrzeżeń 1 do 4, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o ogólnym Wzorze 2:PL 240 155 Β1przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12; X oznacza atom Cl lub Br;Y oznacza atom azotu lub grupę CH;ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
- 6. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o ogólnym Wzorze 2:R2Wzór 2 przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;R1 oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;X oznacza Br;Y oznacza grupę CH;ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
- 7. Sposób wytwarzania według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo dichlorometan.
- 8. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrzeżeń 5 do 7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności 1 równoważnika molowego związku o Wzorze 2.
- 9. Związek o ogólnym Wzorze 3:Wzór 3PL 240 155 BI przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);X- oznacza dowolny anion nieorganiczny;Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
- 10. Związek według zastrz. 9, przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;R1 oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;R3 oznacza atom wodoru;X- oznacza Br;Y oznacza grupę CH.
- 11. Związek według zastrz. 9, przy czym związek jest określony poniższym Wzorem 3a:Wzór 3a
- 12. Sposób wytwarzania związku określonego w dowolnym z zastrzeżeń 9 do 11, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4:R2Wzór 4 przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;R1 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16 rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12; X oznacza atom Cl lub Br;Y oznacza atom azotu lub grupę CH;ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
- 13. Sposób wytwarzania według zastrz. 12, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4:PL 240 155 Β1przy czym:n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;Ri oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;X oznacza Br;Y oznacza grupę CH;ze związkiem wybranym z grupy spośród hydrocynchoniny, hydrocynchonidyny, hydrochininy albo hydrochinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
- 14. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrzeżeń 12 albo 13, znamienny tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo dichlorometan.
- 15. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrzeżeń 12 do 14, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności 0,5 równoważnika molowego związku o Wzorze 2.
- 16. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrzeżeń 1 do 4 albo związku określonego w dowolnym z zastrzeżeń 9 do 11 jako katalizatora w asymetrycznej reakcji zachodzącej w warunkach przeniesienia fazowego (PTC).
- 17. Zastosowanie według zastrz. 16, przy czym wymienioną reakcją jest asymetryczna reakcja alkilowania zasad Schiffa z udziałem pochodnych iminowych estrów a-aminokwasów jako substratów.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 16 albo 17, przy czym reakcja przebiega w warunkach przeniesienia fazowego ciecz-ciecz albo ciecz-ciało stałe.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430142A PL240155B1 (pl) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC |
| EP20178381.8A EP3747886A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-06-04 | Derivatives of hydrocinchonine, hydroquinine and hydroquinidine, method for the preparation thereof and use thereof as catalysts of ptc processes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430142A PL240155B1 (pl) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL430142A1 PL430142A1 (pl) | 2020-12-14 |
| PL240155B1 true PL240155B1 (pl) | 2022-02-21 |
Family
ID=73727694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL430142A PL240155B1 (pl) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL240155B1 (pl) |
-
2019
- 2019-06-04 PL PL430142A patent/PL240155B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL430142A1 (pl) | 2020-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7682868B2 (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 | |
| Bolm et al. | Synthesis of Optically Active Bis (2‐oxazolines): Crystal Structure of a 1, 2‐Bis (2‐oxazolinyl) benzene ZnCl2 Complex | |
| Piva et al. | Highly enantioselective photodeconjugation of. alpha.,. beta.-unsaturated esters. Origin of the chiral discrimination | |
| US20060142566A1 (en) | Enantioselective process for the preparation of both enantiomers of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and new crystal forms thereof | |
| JP7714534B2 (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分離により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 | |
| CN116199713A (zh) | 一种手性α-氨基膦酸的衍生物及其制备方法 | |
| PL240154B1 (pl) | N,O-Dipodstawione związki na bazie chinuklidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC | |
| KR100749843B1 (ko) | Ｔ-타입 칼슘 채널에 억제 활성을 지닌 신규2,4-디옥소-퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP1853592A1 (en) | Synthesis of himbacine analogs | |
| PL240155B1 (pl) | Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC | |
| CN102309984B (zh) | 一种磷酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法 | |
| CN101137636A (zh) | Himbacine类似物的外型选择性合成 | |
| PL240153B1 (pl) | Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego | |
| EP3747886A1 (en) | Derivatives of hydrocinchonine, hydroquinine and hydroquinidine, method for the preparation thereof and use thereof as catalysts of ptc processes | |
| WO2011116530A1 (en) | Strecker reagents, their derivatives, methods for forming the same and improved strecker reaction | |
| JP2007523098A (ja) | 光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成 | |
| JP2003206282A (ja) | オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| JP5862949B2 (ja) | ９−エピアミノピコリンアミド触媒 | |
| CN114085185B (zh) | 制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法 | |
| JP2009263313A5 (pl) | ||
| CN111848637B (zh) | 一种合成顺/反式含氧氮杂原子的螺环化合物的方法 | |
| WO2018189060A1 (en) | Chiral metal complex compounds | |
| KR101815001B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CN120757491A (zh) | 用于制备阿拉莫林的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN120965569A (zh) | 基于吡啶骨架的新型双五元环配位nnn三齿手性配体及其在不对称催化反应中的应用 |