PL241443B1 - Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna Download PDFInfo
- Publication number
- PL241443B1 PL241443B1 PL433733A PL43373320A PL241443B1 PL 241443 B1 PL241443 B1 PL 241443B1 PL 433733 A PL433733 A PL 433733A PL 43373320 A PL43373320 A PL 43373320A PL 241443 B1 PL241443 B1 PL 241443B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- perampanel
- composition
- treatment
- prevention
- psoriasis
- Prior art date
Links
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010035114 pityriasis rosea Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims 2
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 abstract description 6
- DDOAQMGXVXFNSH-UHFFFAOYSA-N [methyl-(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound CN(CP(O)(O)=O)c1cc(cc2[nH]c(=O)c(=O)[nH]c12)[N+]([O-])=O DDOAQMGXVXFNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- ZXFRFPSZAKNPQQ-YTWAJWBKSA-N tezampanel Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)O)CC=1N=NNN=1 ZXFRFPSZAKNPQQ-YTWAJWBKSA-N 0.000 abstract description 6
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 4
- 229950004413 becampanel Drugs 0.000 abstract description 4
- WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N fanapanel Chemical compound FC(F)(F)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC=1N1CCOCC1 WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QZULPCPLWGCGSL-UHFFFAOYSA-N irampanel Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 QZULPCPLWGCGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N licostinel Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2[N+](=O)[O-] CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-methylpyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-propan-2-yl-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=2NC(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C=C1C1=CC=NN1C MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- SPXYHZRWPRQLNS-UHFFFAOYSA-N zonampanel Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=1N1C=CN=C1 SPXYHZRWPRQLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 abstract description 3
- NHYHKMQUHRGUEH-TWMKSMIVSA-N 2-ethylbutyl (3s,4ar,6r,8ar)-6-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)OCC(CC)CC)CC1=NN=NN1 NHYHKMQUHRGUEH-TWMKSMIVSA-N 0.000 abstract description 2
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 abstract description 2
- LAKQPSQCICNZII-NOHGZBONSA-N Dasolampanel Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)O)C1=CC=CC(Cl)=C1C1=NN=NN1 LAKQPSQCICNZII-NOHGZBONSA-N 0.000 abstract description 2
- COXVTLYNGOIATD-UHFFFAOYSA-N Evans blue free acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C2=C(O)C(N=NC3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=C4C(N)=C(C=C(C4=CC=3)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)O)C)=CC=C21 COXVTLYNGOIATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 abstract description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 abstract description 2
- MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N caroverine Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2N=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003355 caroverine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950002865 dasolampanel Drugs 0.000 abstract description 2
- YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N dnqx Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950005202 fanapanel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950010390 irampanel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950010467 licostinel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 abstract description 2
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950004454 selurampanel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950000075 tezampanel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 abstract description 2
- 229950007059 zonampanel Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 abstract 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 15
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 14
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 10
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- -1 DMSO) Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 5
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024040 fycompa Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N methyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001778 magnesium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000011279 mineral tar Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940035844 perampanel 0.5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229940024046 perampanel pill Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest perampanel i jego pochodne do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka. Ponadto, zgłoszenie obejmuje także kompozycję farmaceutyczną do stosowania na skórę zawierającą substancję czynną w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, który zawiera jako substancję czynną perampanel lub jego pochodne. Przedmiotem zgłoszenia jest także, ponadto: selektywny antagonista AMPA, wybrany z grupy: bekampanel (becampanel, AMP397), dasolampanel (NGX-426), fanapanel (ZK-200775), irampanel (BIIR-561), selurampanel (BGG492), talampanel (GYKI 537773; LY300164), tezampanel (LY-293,558, NGX-424), zonampanel (YM872), do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka korzystnie do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu łuszczycy lub łupieżu różowego Giberta lub liszaja płaskiego, oraz nieselektywny antagonista AMPA, wybrany z grupy: barbiturany (pentobarbital, tiopental), błękit Evansa (T-1824), CNQX (cyanquixaline), cyklopropan (cyclopropane), DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione), enfluran, filantotoksyny (philanthotoxins), GYKI-52466, karoweryna (caroverine), kwas kynureninowy, licostinel (ACEA-1021), NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline), pregnenolon, teanina (γ-L-glutamylethylamide), topiramat, do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka korzystnie do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu łuszczycy lub łupieżu różowego Giberta lub liszaja płaskiego.
Description
PL 241 443 Β1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie perampanelu (wzór ogólny 1) do zapobiegania powstawaniu lub leczenia chorób skóry polegających na nadmiernym łuszczeniu się naskórka przy chorobach: łuszczyca łupież różowy Giberta, liszaj płaski. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej perampanel.
Złuszczanie się naskórka jest naturalnym, fizjologicznym procesem. Naskórek tworzy zewnętrzną warstwę skóry i spełnia ważną ochronną rolę dla skóry i organizmu. Naskórek stale odnawia się, dzięki aktywności proliferacyjnej komórek zlokalizowanych w warstwie podstawnej naskórka. Komórki dojrzewają, a następnie obumierają i ulegają złuszczeniu w warstwie rogowej naskórka.
Zakłócenie procesu złuszczania się skóry prowadzi do wystąpienia objawów chorób określanych mianem chorób grudkowo-złuszczających. W tej grupie chorób sklasyfikowano: łuszczycę, przyłuszczycę, łupież różowy Giberta, liszaj płaski i inne choroby grudkowo-złuszczające (Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób ICD-10).
Łuszczyca jest przewlekłą, nawracającą chorobą, która występuje u 2-4% populacji. Najbardziej charakterystyczną cechą łuszczycy jest występowanie łuszczących się wykwitów skórnych. W przebiegu choroby mogą występować także zmiany w układzie kostno-stawowym i narządach wewnętrznych. Łuszczyca jest nieuleczalna, ale można łagodzić objawy i dolegliwości z nią związane. Leczenie łuszczycy zależy od nasilenia i przebiegu choroby. W postaciach lżejszych stosowane jest leczenie zewnętrzne, miejscowe mające na celu usunięcie łusek i zahamowanie nadmiernej proliferacji naskórka. Do leków złuszczających należą: maść salicylowa (5-30%), maść mocznikowa (10-20%), maść solankowa (5-10%), oliwa salicylowa (5-7%), maść salicylowo-siarkowa, cignolina (0,025-0,2%) i dziegcie. Do leków redukujących należą: antralina, dziegcie roślinne i mineralne, pirogalol, kortykosteroidy, witamina D3, retionoidy. Przy braku skuteczności leczenia miejscowego i w ciężkim przebiegu choroby przeprowadzane jest leczenie ogólne. Stosowane są następujące leki: retionoidy, metotreksat, hydroksymocznik, cyklosporyna A, kwas fumarowy oraz leki biologiczne przeciwcytokinowe. Stosowana jest także fototerapia (PUVA, UVB, selektywna fototerapia - SUP) i fotochemioterapia z zastosowaniem psolarenów, retinoidów i UVA).
Liszaj płaski charakteryzuje się występowaniem zmian grudkowych, ognisk nadmiernie zrogowaciałego naskórka. W leczeniu stosowane są m.in. leki, które pozwalają na usunięcie nadmiaru zrogowaciałego naskórka.
Łupież różowy Giberta jest chorobą skóry o niejasnej etiologii. Polega na występowaniu zmian skórnych głównie na tułowiu i kończynach. Ognisko jest rumieniowe zwykle pokryte w środku łuskami. Dawniej szeroko stosowano leczenie miejscowe polegające na preparatów złuszczających, m.in. maść salicylową, maść salicylowo-siarkowa. Obecnie stosowane są leki przeciwhistaminowe i miejscowo sterydy.
Perampanel o wzorze 1 znany jest jako substancja aktywna mająca zastosowanie medyczne.
Wzór 1
Perampanel znanyjest z opisu patentowego US6949571. Z opisu patentowego US7759367 związek ten znanyjest przy stosowaniu w zapobieganiu i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, m.in. chorób demielinizacyjnych. Perampanel jest lekiem przeciwpadaczkowym zalecanym do stosowania w leczeniu napadów częściowych z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez, oraz napadów toniczno-klonicznych pierwot
PL 241 443 Β1 nych uogólnionych. Jego mechanizm działania polega na niekompetycyjnym blokowaniu glutaminianergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) w mózgu.
Znana jest także z opisu WO2015153263 metoda leczenia uzależnień z zastosowaniem perampanelu lub telampanelu. W tym patencie wskazano sposoby podania substancji w celu uzyskania ich ogólnoustrojowego działania. W szczególności wskazano stałe postacie leku do podania doustnego, postacie o kontrolowanym uwalnianiu substancji działającej do podawania doustnego, postacie do podawania w formie iniekcji, wlewu lub implantacji, postacie o kontrolowanym uwalnianiu substancji działającej do podawania w formie iniekcji, wlewu lub implantacji.
Znana jest także z opisu WO2020023800 kompozycja do leczenia nadpobudliwości neuronalnej i zaburzeń neurochemicznych.
Wynalazek ze stanu techniki nr RU2207854 proponuje topiramat do zastosowania w leczeniu pacjentów z łuszczycą. Metoda zapewnia hamowanie wzrostu komórek i wzmacnianie różnicowania keratynocytów. Efektem jest zwiększona skuteczność leczenia. Publikacja Ryback R., Br J Dermatol. 2002; 147(1):130-133 ujawnia dane z badań skuteczności topiramatu w leczeniu łuszczycy.
Perampanel jest produkowany przez przemysł farmaceutyczny w postaci tabletek i zawiesiny leków doustnej (Zestawienie 1).
Zestawienie 1. Postacie, w których występuje perampanel
| Postać leku | Ilość perampanelu |
| Tabletka | 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg |
| Zawiesina doustna | 0,5 mg/ml |
Na podstawie: European Medicines Agency, EMA/521229/2016; EMA/H/C/002434.
Poniżej przedstawiono skład tabletki w zależności od zawartości perampanelu (Zestawienie).
Zestawienie 2. Skład tabletek perampanelu
| Część tabletki | Składnik | Tabletka [mg perampanelu] | |||||
| 2 | 4 | 6 | s | 10 | 12 | ||
| Rdzeń | Laktoza jednowodna | + | + | + | + | + | + |
| Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona | + | + | + | + | + | + | |
| Powidon K-29/32 | + | 4- | + | + | -I- | ||
| Magnezu stearynian (E470b) | + | + | + | + | + | + | |
| Celuloza mikrokrystaliczna | + | + | + | + | |||
| Otoczka | Hypromeloza 2910 | + | + | + | + | + | + |
| Talk | + | + | + | + | + | + | |
| Makrogol 8000 | + | + | + | + | + | + | |
| Tytanu dwutlenek (E171) | + | + | + | + | + | + | |
| Żelaza tlenek, żółty (E172) | + | + | |||||
| Żelaza tlenek, czerwony (E172) | + | + | + | + | |||
| Żelaza tlenek, czarny (E172) | + | ||||||
| Indygokarmin, lak (E132) (FD&C Blue#2) | + | + |
Na podstawie: Charakterystyka produktu leczniczego Fycompa.
PL 241 443 Β1
Poniżej przedstawiono skład perampanelu w postaci zawiesiny (Zestawienie 3).
Zestawienie 3. Skład zawiesiny perampanelu
Składnik
Perampanel 0,5 mg/ml
Sorbitol (E420) płynny (krystalizujący)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Sodu karmeloza (E466)
Poloksamer 188
Emulsja symetykonu 30% zawierająca wodę oczyszczoną, olej silikonowy, polisorbat 65, metylocelulozę, żel krzemionkowy, makrogolu stearynian, kwas sorbowy, kwas benzoesowy oraz kwas siarkowy
Kwas cytrynowy, bezwodny (E330)
Sodu beznoesan (E211)
Woda oczyszczona
Na podstawie: Charakterystyka produktu leczniczego Fycompa.
Nieoczekiwanie, w wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że perampanel, zmniejsza metabolizm komórek naskórka, keratynocytów, dzięki czemu może on znaleźć zastosowanie w medycynie jako substancja aktywna do otrzymywania środków leczniczych przydatnych w leczeniu chorób skóry przejawiających się nadmiernym łuszczeniem się naskórka.
Wynalazek dotyczy perampanelu do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu chorób skóry polegających na nadmiernym łuszczeniu się naskórka przy chorobach: łuszczyca łupież różowy Giberta, liszaj płaski.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną perampanel w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym do stosowania na skórę w miejscu chorobowo zmienionym przy następujących chorobach: łuszczyca, łupież różowy Gilberta, liszaj płaski.
Korzystnie perampanel występują w ilości od 0,5%-10,0% wagowych, korzystnie 0,5%-2,0%. Korzystnie kompozycja do stosowania jest w postaci preparatów półstałych, korzystnie żeli, kremu.
Korzystnie kompozycja zawiera jako nośnik wodę, DMSO (dimetylosulfotlenek), glicerol, wazelinę, parafinę, karbomer.
Korzystnie kompozycja jako konserwanty zawiera parabeny.
Selektywny antagonista AMPA, wybrany z grupy: bekampanel (becampanel, AMP397), dasolampanel (NGX-426), fanapanel (ZK-200775), irampanel (BIIR-561), selurampanel (BGG492), talampanel (GYKI 537773; LY300164), tezampanel (LY-293,558, NGX-424), zonampanel (YM872), może mieć także zastosowanie w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka.
Nieselektywny antagonista AMPA, wybrany z grupy: barbiturany (pentobarbital, tiopental), błękit Evansa (T-1824), CNQX (cyanquixaline), cyklopropan (cyclopropane), DNQX (6,7-dinitroquinoxaline2,3-dione), enfluran, filantotoksyny (philanthotoxins), GYKI-52466, karoweryna (caroverine), kwas kynureninowy, licostinel (ACEA-1021), NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]quinoxaline), pregnenolon, teanina (γ-L-glutamylethylamide), topiramat, może mieć także zastosowanie w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka.
Okazało się, że perampanel jako substancja aktywna może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leku do zapobiegania powstawaniu lub leczenia chorób skóry polegających na nadmiernym łuszczeniu się naskórka.
Aktywność ta została potwierdzona następującymi wynikami badań. Przykłady, które objaśniają wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład 1
Przebieg eksperymentu
Badania przeprowadzono na linii komórkowej ludzkich keratynocytów HaCaT. Określono wpływ perampanelu na proliferację i aktywność metaboliczną keratynocytów HaCaT.
PL 241 443 B1
W badaniach zastosowano 2 modele eksperymentalne:
1) Komórki poddano działaniu perampanelu w podłożu hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem surowicy.
2) Komórki poddano działaniu perampanelu w płynie Hanksa (HBSS) przez 1 godzinę, a następnie komórki inkubowano z wybranymi stężeniami perampanelu w medium hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem surowicy.
Metoda
Perampanel (Selleckchem.com) rozpuszczono w DMSO (Merk, Sigma Aldrich) poprzez zawieszenie i worteksowanie przez 1-5 minut osiągając stężenie wyjściowe 50 mM. Następnie przygotowano stężenia perampanelu 100 μM oraz 100 nM w DMSO poprzez dodawanie odpowiedniej ilości wyjściowego roztworu perampanelu do DMSO i worteksowanie przez 1-5 min. Komórki były poddane działaniu następujących stężeń perampanelu: 100 pM, 100 nM, 50 μM i 100 μΜ. Rozcieńczenia końcowe przygotowywano w HBSS lub podłożu hodowlanym z surowicą w zależności od zastosowanego modelu eksperymentalnego poprzez dodanie odpowiedniej ilości roztworu perampanelu do HBSS lub podłoża hodowlanego z FBS i worteksowanie przez 1-5 min. Całkowite stężenie DMSO w próbkach końcowych było niższe niż 0,2%.
Naświetlanie promieniowaniem UVB Komórki linii HaCaT w wybranych modelach eksperymentu były poddane działaniu promieniowaniu UVB o długości fali 312 nm w dawce 25 mJ/cm2 za pomocą systemu do naświetlania Bio-SUN firmy Vilber. Czas naświetlania nie przekraczał 1 min.
Prowadzenie hodowli komórkowych
Komórki linii HaCaT były hodowane w medium hodowlanym Dulbecco's Modified Eagle Medium DMEM (Merk, Sigma Aldrich) z 10% dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej (FBS) (Merk, Sigma Aldrich) i antybiotyków (penicylina 100 U/ml, streptomycyna 100 μg/ml (Merk, Sigma Aldrich)) w 37°C w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2. Komórki były pasażowane z częstotliwością zalecaną przez dystrybutora linii komórkowej.
Zawiesina komórek ludzkich keratynocytów HaCaT o gęstości 2 x 104 komórek/ml była wylewana na płytki 96-dołkowe. Następnego dnia medium hodowlane było zbierane a komórki poddawane działaniu świeżego medium hodowlanego DMEM z 10% dodatkiem FBS (kontrola) lub odpowiednim rozcieńczeniom perampanelu w medium hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem FBS (100 pM, 100 nM, 50 μM, 100 μM). Komórki inkubowano w warunkach standardowych (37°C w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2) przez 24, 48 lub 96 godzin. Dodatkowo przeprowadzono eksperyment, w którym po dodaniu świeżego medium hodowlanego lub medium z odpowiednimi rozcieńczeniami perampanelu, komórki były naświetlane promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2, a następnie inkubowane w warunkach standardowych przez 24, 48 lub 96 godzin.
W drugim etapie badań keratynocyty linii HaCaT były poddawane działaniu perampanelu w roztworze buforującym HBSS zawierającym m.in. glukozę oraz jony wapnia i magnezu. Zawiesina o odpowiedniej gęstości komórek ludzkich keratynocytów HaCaT była wylewana na płytki 96-dołkowe. Następnego dnia medium hodowlane było zbierane a komórki poddawane działaniu HBSS (Merk, Sigma Aldrich) (kontrola) lub odpowiednich rozcieńczeń perampanelu w buforze HBSS przez 1 godzinę w warunkach standardowych. Dodatkowo przeprowadzono eksperyment, w którym po dodaniu buforu HBSS lub odpowiednich rozcieńczeń perampanelu w HBSS, komórki były naświetlane promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2, a następnie inkubowane w warunkach standardowych przez 1 godzinę. W obu modelach po godzinie inkubacji bufor HBSS oraz rozcieńczenia perampanelu w HBSS były usuwane a komórki poddawane działaniu świeżego medium hodowlanego DMEM z 10% FBS (kontrola) lub odpowiednim rozcieńczeniom perampanelu w świeżym medium hodowlanym DMEM z 10% FBS i inkubowano w warunkach standardowych przez 24, 48 lub 96 godzin.
Po inkubacji określano wpływ substancji na metabolizm komórkowy przy pomocy testu MTT. Test MTT opiera się na reakcji barwnej i określa aktywność metaboliczną komórek, a pośrednio proliferację komórek. Po upływie czasu inkubacji do każdego dołka dodawano 15 μl roztworu MTT (5 mg/ml w buforze PBS z jonami wapnia i magnezu). Po 3 godzinach inkubacji w warunkach standardowych, komórki poddawano lizie za pomocą 10% roztworu SDS w 10 mM HCI. Następnego dnia dokonywano odczytu absorbancji przy użyciu czytnika do mikropłytek przy długości fali 570 nm.
PL 241 443 Β1
Wyniki
Tabela 1. Wpływ perampanelu na metabolizm i proliferację keratynocytów w medium hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem FBS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 91,12* | 104,34 | 97,91 |
| 100 nM | 95,28 | 104,17 | 97,66 |
| 50 μΜ | 85,13 * | 86,55 * | 83,12 * |
| 100 μΜ | 69,72 * | 52,25 * | 59,66 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) * poziom istotności p<0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hocTukey'a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich keratynocytów po 24 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM, 50 μΜ i 100 μΜ (Tabela 1) oraz po 48 i 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 μΜ (Tabela 1).
Tabela 2. Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację keratynocytów w medium hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem FBS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 98,85 | 100,40 | 96,52 |
| 100 nM | 96,23 | 100,89 | 96,01 |
| 50 μΜ | 87,89 * | 83,64 * | 86,50 * |
| 100 μΜ | 68,19 * | 54,46 * | 64,77 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) * poziom istotności p<0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hocTukey'a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich keratynocytów naświetlanych promieniami UVB po 24, 48 i 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 μΜ (Tabela 2). Nie zaobserwowano istotnego wpływu naświetlania promieniami UVB na zmniejszenie metabolizmu i proliferacji ludzkich keratynocytów przez perampanel (Tabela 1 i 2).
Tabela 3. Wpływ perampanelu na metabolizm i proliferację keratynocytów w HBSS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 114,9 | 41,58* | 103,05 |
| 100 nM | 86,85 | 63,02* | 99,94 |
| 50 μΜ | 47,89* | 26,68* | 83,27 * |
| 100 μΜ | 40,42* | 45,39 * | 35,25 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) * poziom istotności p<0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hocTukey'a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich keratynocytów po 24 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 μΜ i 100 μΜ (Tabela 3), po 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM -100 μΜ (Tabela 3) oraz po 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 μΜ i 100 μΜ (Tabela 3).
PL 241 443 Β1
Tabela 4. Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację keratynocytów w HBSS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 87,29 | 64,18 * | 92,73 |
| 100 nM | 88,35 | 68,96* | 98,22 |
| 50 pM | 41,95* | 28,25 * | 78,27 * |
| 100 pM | 34,75* | 34,86 * | 31,69 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) * poziom istotności p<0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hocTukey^a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich keratynocytów naświetlanych promieniami UVB po 24 i 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 pM (Tabela 4) oraz po 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM-100 pM (Tabela 4). Nie zaobserwowano istotnego wpływu naświetlania promieniami UVB na zmniejszenie metabolizmu i proliferacji ludzkich keratynocytów przez perampanel.
Tabela 5. Stężenie perampanelu we krwi zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu perampanelu drogą doustną
| Podanie jednorazowe Dawka perampanelu [mg] | Stężenie perampanelu | Piśmiennictwo | |
| [ng/mL] | [nM] | ||
| 1 | 36,8 | 105 | Badanie CPMS-2007- 2011-002 |
| 2 | 60,7 | 174 | |
| 4 | 123 | 352 | |
| 8 | 222 | 636 | |
| 12 | 336 | 963 |
Piśmiennictwo do tabeli 5: Badanie CPMS-2007-2011-002: wyniki w Clinical Pharmacology
Review, NDA 202834; (https://www.fda.gov/downloads/Drugs /DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM332052.pdf)
Jak wskazują wyniki dostępne w piśmiennictwie (Tabela 5) stężenie perampanelu uzyskiwane we krwi po podaniu doustnym tej substancji są porównywalne do najmniejszych stężeń efektywnie zmniejszających metabolizm i proliferację ludzkich keratynocytów w warunkach in vitro (Tabela 1-4). To porównanie wskazuje na możliwość zastosowania perampanelu podawanego doustnie w dawkach stosowanych w leczeniu padaczki w profilaktyce i leczeniu chorób skóry przebiegających z nadmiernym łuszczeniem się naskórka.
Istotnie statystyczne zmniejszenie proliferacji keratynocytów uzyskiwane jest w warunkach in vitro w stężeniach nieznacznie wyższych niż stężenia stosowane w leczeniu padaczki, ale możliwych do uzyskania po podaniu doustnym lub innym ogólnoustrojowym.
Porównanie stężeń efektywnych perampanelu ze stężeniem perampanelu w zawiesinie
Ponieważ perampanel jest słabo rozpuszczalny w wodzie 0,0056 mg/mL (https://www.drugbank.ca/drugs/DB08883) do wytworzenia postaci do stosowania zewnętrznego należy użyć odpowiedniego nośnika.
Analiza składu zawiesiny do stosowania doustnego (Zestawienie 3) wskazuje, że możliwe jest uzyskanie zawiesiny perampanelu przez użycie odpowiednich składników. Stężenie perampanelu w zawiesinie wynosi 0,5 mg/ml, co odpowiada stężeniu 1,4 mM. Stężenie perampanelu w zawiesinie jest ponad 10-krotnie wyższe niż najwyższe stosowane w badaniach w Przykładzie 1, które powodowały duże zmniejszenie metabolizmu i proliferacji keratynocytów in vitro (Tabela 1-4). Przedstawione dane
PL 241 443 B1 wskazują, że jest możliwe uzyskanie zawiesiny perampanelu w stężeniach znacznie przewyższających stężenia efektywne w warunkach in vitro.
W przeprowadzonych badaniach perampanel zawieszano w DMSO i worteksowano przez 5 min. Najwyższe stężenie perampanelu osiągnięte w eksperymencie wynosiło 50 mM. Poprzez dodanie odpowiedniej ilości roztworu wyjściowego perampanelu do DMSO i worteksowanie przez 1-5 min uzyskano kolejne stężenia: 100 nM oraz 100 μΜ. Rozcieńczenia końcowe (100 pM, 100 nM, 50 μM, 100 μΜ) przygotowywano w HBSS lub podłożu hodowlanym z surowicą w zależności od zastosowanego modelu eksperymentalnego poprzez dodanie odpowiedniej ilości roztworu wyjściowego perampanelu do HBSS lub podłoża hodowlanego z FBS i worteksowaniu przez 1-5 min, a całkowite stężenie DMSO w próbkach końcowych było niższe niż 0,2%.
W farmakoterapii, zewnętrzne zastosowanie leku bezpośrednio na powierzchnię skóry pozwala na uzyskanie wysokich miejscowych stężeń leku. Można wnioskować, że zewnętrzne zastosowanie perampanelu na powierzchnię skóry pozwoli na uzyskanie wysokich miejscowych stężeń perampanelu, takich, które zmniejszają metabolizm i proliferację keratynocytów in vitro, co wykazano w Przykładzie 1 (Tabela 1-4).
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna w postaci półstałych preparatów zawierająca perampanel w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, gdzie stężenie terapeutyczne perampanelu wynosi od 0,5%-10,0% wagowych, korzystnie od 0,5%-2,0%.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci preparatów półstałych może zawierać emulgatory, promotory wchłaniania (substancje poprawiające wchłanianie substancji aktywnej), substancje zwiększające rozpuszczalność, środki nawilżające, witaminy, konserwanty, p/utleniacze i inne składniki.
Przykłady dopuszczalnych substancji pomocniczych, ale nie są do nich ograniczone, np.:
Do promotorów wchłaniania mogą należeć sulfotlenki (np. DMSO), glikole (np. glikol propylenowy), alkohole tłuszczowe (np. alkohol laurylowy), alkohol (np. etanol), kwas oleinowy.
Do emulgatorów mogą należeć monostearynian glicerolu, poloksamer, alkohol laurylowy, stearynian glicerolu, polisorbaty (np. Tween 20, 40, 60, 80), mirystynian metylu, mirystynian izopropylu, karbomer, alkohol laurylowy.
Do składników fazy wodnej mogą należeć woda, pochodne celulozy (np. metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza), glikol polietylenowy (np. PEG 200-PEG 6000) i ich mieszaniny.
Do środków nawilżających mogą należeć glicerol, sorbitol, glikol propylenowy.
Do przeciwutleniaczy mogą należeć wit. E, betahydroksytoluen (BHT), betahydroksyanizol (BHA), pirosiarczyn sodu, kwas askorbowy.
Do środków konserwujących mogą należeć gliceryna (20%), sorbinian potasu, parabeny (Nipagina M, Nipagina P), kwas benzoesowy, kwas sorbowy, fenoksyetanol, alkohol benzylowy, chlorek benzalkoniowy, cetrimid.
Do środków regulujących pH mogą należeć dopuszczalne kwasy (np. HCI, kwas mlekowy, fosforowy), zasady (np. trietanoloamina, NaOH), bufory (np. bufor fosforanowy, cytrynianowy).
Do środków chelatujących można zaliczyć wersenian disodowy (EDTA), kwas cytrynowy, cytrynian sodu.
Perampanel jest stosowany jako lek przeciwpadaczkowy. Istotą farmakologicznego leczenia padaczki jest stosowanie leków w sposób ciągły, niekiedy przez całe życie chorego. Z tego powodu leki przeciwpadaczkowe muszą cechować się niską toksycznością i wywoływaniem tylko umiarkowanych działań niepożądanych, które są dobrze tolerowane przez chorych nawet przy regularnym długotrwałym ich stosowaniu. Perampanel spełnia te wymogi, a w przykładach wykazano, że stosując dawki zalec ane w leczeniu padaczki we krwi jest osiągane stężenie perampanelu, które zmniejsza metabolizm i proliferację komórek skóry, keratynocytów.
Dodatkową zaletą perampanelu jest brak interakcji ze światłem UVB. Wprawdzie fototerapia jest stosowana w leczeniu łuszczycy w okresach nawrotów choroby, to jednak podczas ogólnoustrojowego stosowania leków przeciwłuszczycowych zaleca się unikanie naświetlania ciała (http://leki.urpl.gov.pl/files/Oxsoralen_kapsmiek_10mg.pdf). Wykazany w przykładach brak interakcji perampanelu ze światłem umożliwia jego stosowanie bez znacznego ograniczania codziennej aktywności chorego na łuszczycę związanej z przebywaniem w miejscach nasłonecznionych.
P r z y k ł a d 2
Kompozycja farmaceutyczna 1 w postaci półstałego preparatu zawierająca perampanel. Składniki kompozycji w % (w/w)
Claims (7)
- PL 241 443 B1Perampanel 0,5%DMSO 30,0%Propylenoglikol 10,0%PEG 400 15,0%Carbopol 934 1,5%Wodorotlenek sodu do pH 5-6,5 85%Glicerol w ilości do uzupełnienia 100,0%.Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego przykładu otrzymano w następujący sposób. Propylenoglikol połączono z glikolem polietylenowym 400 i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Do mieszaniny dodano część glicerolu, Carbopol 934 i dalej mieszano do całkowitego rozproszenia. Mieszaninę zneutralizowano za pomocą roztworu wodorotlenku sodu do pH ok. 6,5 powodując żelowanie kompozycji. Następnie dodano perampanel uprzednio rozpuszczony w DMSO i pozostałą częścią glicerolu uzupełniono do 100 g.P r z y k ł a d 3Kompozycja farmaceutyczna 2 w postaci półstałego preparatu zawierająca perampanel Składniki kompozycji % (w/w) Perampanel 0,5%Alkohol cetylostearylowy 18,0 %Parafina ciekła 21,0%Wazelina biała 21,0%DMSO 30,0%Hydroksybenzoesan metylu 0,1%Woda oczyszczona do uzupełnienia 100,0%Kompozycje farmaceutyczną według niniejszego przykładu otrzymywano w następujący sposób.Alkohol cetylostearylowy, parafinę ciekłą oraz wazelinę białą stopiono w parownicy na łaźni wodnej. Perampanel i hydroksybenzoesan metylu rozpuszczono w DMSO, powoli dodano do fazy olejowej, następnie dodano przy ciągłym mieszaniu na mieszadle magnetycznym wodę oczyszczoną.Przedstawione przykłady wskazują, że perampanel i jego sole mogą być użyte do wytworzenia leku stosowanego do zapobiegania powstawaniu lub leczeniu chorób skóry jak: łuszczyca, łupież różowy Gilberta, liszaj płaski, polegających na nadmiernym łuszczeniu się naskórka ponieważ zmniejsza metabolizm i proliferację keratynocytów. Zmniejszenie zdolności proliferacyjnej keratynocytów jest jednym z celów terapeutycznych w leczeniu chorób przebiegających z nadmiernym łuszczeniem się naskórka. Zmniejszenie zdolności proliferacyjnej keratynocytów przez perampanel może zostać zastosowane także do przedłużenia efektu złuszczenia naskórka w zabiegach kosmetycznych (peeling).Przedstawione przykłady wskazują, że perampanel może być wytworzony w postaci leków do podawania zewnętrznie. Postać leku sporządza się znanymi w przemyśle farmaceutycznym sposobami.Postać farmaceutycznie dopuszczalną kompozycji w rozumieniu niniejszego opisu stanowi dowolna z jej postaci nie powodująca działań niepożądanych.Ponieważ perampanel jest antagonistą AMPA do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka może być zastosowany inny antagonista AMPA niż perampanel, a szczególnie substancje o podobnym do perampanelu, selektywnym działaniu antagonistycznym na receptor glutaminianergiczny AMPA. Również nieselektywni antagoniści receptora AMPA mogą być użyci do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu choroby skóry polegającej na nadmiernym łuszczeniu się naskórka.Zastrzeżenia patentowe1. Perampanel do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu chorób skóry: łuszczyca, łupież różowy Giberta, liszaj płaski.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną perampanel do stosowania na skórę w miejscu chorobowo zmienionym przy następujących chorobach: łuszczyca, łupież różowy Giberta, liszaj płaski.
- 3. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera perampanel w ilości od 0,5%-10,0% wagowych.10 PL 241 443 B1
- 4. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera perampanel w ilości od 0,5%-2,0% wagowych.
- 5. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 2, znamienna tym, że ma postać preparatów półstałych, korzystnie żeli, kremu.
- 6. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera jako nośnik wodę, DMSO, glicerol, wazelinę, parafinę, karbomer.
- 7. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera konserwanty w postaci parabenów.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL433733A PL241443B1 (pl) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL433733A PL241443B1 (pl) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL433733A1 PL433733A1 (pl) | 2020-12-28 |
| PL241443B1 true PL241443B1 (pl) | 2022-10-03 |
Family
ID=83724411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL433733A PL241443B1 (pl) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL241443B1 (pl) |
-
2020
- 2020-04-28 PL PL433733A patent/PL241443B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL433733A1 (pl) | 2020-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1477166B1 (de) | Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis | |
| JP3631259B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US9603861B2 (en) | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases | |
| EP3435973B1 (en) | Apremilast pharmaceutical compositions | |
| US20120251613A1 (en) | Method for treating vitiligo with a prostaglandin analogue | |
| JP2008518891A (ja) | Ｔリンパ球の増殖および／またはケラチノサイトの過剰増殖を特徴とする疾患、特にアトピー性皮膚炎および乾癬を処置するための、ピルリンドールの使用 | |
| US20240252426A1 (en) | Improved and stable apremilast pharmaceutical compositions | |
| WO2011021892A2 (ko) | 헥사미딘류 및 레티노이드류를 함유하는 피부 개선 조성물 | |
| PL190755B1 (pl) | Preparat do leczenia i profilaktyki chorób skóry | |
| PL212010B1 (pl) | Zastosowanie diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej | |
| EP0784975B1 (en) | Use of acetylsalicylic acid in the manufacture of a drug for the treatment of skin injuries | |
| TW201236677A (en) | Composition for topical use for treating skin disorders | |
| EP4357345A1 (en) | Cly series compound, preparation method therefor and use thereof in preparation of drugs | |
| PL241443B1 (pl) | Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| EP4716539A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20230172960A1 (en) | Topical capecitabine for the treatment of hyperproliferative skin conditions | |
| US20240092778A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions and methods | |
| PL243152B1 (pl) | Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| KR20190004316A (ko) | 에너지 대사를 표적화하는 작용제를 사용한 활성화된 피부 병태의 치료 | |
| JPH06234698A (ja) | ノナテトラエン酸誘導体 | |
| US20130287859A1 (en) | Method for treating prupritus with cartilage extract | |
| WO2019111136A1 (en) | Methotrexate topical solution for treatment of psoriasis | |
| RU2426540C1 (ru) | Противовоспалительное и противоаллергическое лекарственное средство и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US20240197651A1 (en) | Dexmecamylamine and uses thereof | |
| WO2026020084A1 (en) | Combination of topical kinase inhibitors to achieve synergistic clearance of skin cancers and related lesions |