PL243152B1 - Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna Download PDFInfo
- Publication number
- PL243152B1 PL243152B1 PL433732A PL43373220A PL243152B1 PL 243152 B1 PL243152 B1 PL 243152B1 PL 433732 A PL433732 A PL 433732A PL 43373220 A PL43373220 A PL 43373220A PL 243152 B1 PL243152 B1 PL 243152B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- perampanel
- melanoma
- treatment
- prevention
- cells
- Prior art date
Links
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 139
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 title claims abstract description 136
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title claims abstract description 85
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 abstract 3
- DDOAQMGXVXFNSH-UHFFFAOYSA-N [methyl-(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound CN(CP(O)(O)=O)c1cc(cc2[nH]c(=O)c(=O)[nH]c12)[N+]([O-])=O DDOAQMGXVXFNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- ZXFRFPSZAKNPQQ-YTWAJWBKSA-N tezampanel Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)O)CC=1N=NNN=1 ZXFRFPSZAKNPQQ-YTWAJWBKSA-N 0.000 abstract 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 2
- 229950004413 becampanel Drugs 0.000 abstract 2
- MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N caroverine Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2N=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 MSPRUJDUTKRMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229960003355 caroverine Drugs 0.000 abstract 2
- WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N fanapanel Chemical compound FC(F)(F)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC=1N1CCOCC1 WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- QZULPCPLWGCGSL-UHFFFAOYSA-N irampanel Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 QZULPCPLWGCGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-methylpyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-propan-2-yl-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=2NC(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C=C1C1=CC=NN1C MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- SPXYHZRWPRQLNS-UHFFFAOYSA-N zonampanel Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=1N1C=CN=C1 SPXYHZRWPRQLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NHYHKMQUHRGUEH-TWMKSMIVSA-N 2-ethylbutyl (3s,4ar,6r,8ar)-6-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)OCC(CC)CC)CC1=NN=NN1 NHYHKMQUHRGUEH-TWMKSMIVSA-N 0.000 abstract 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 abstract 1
- LAKQPSQCICNZII-NOHGZBONSA-N Dasolampanel Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)O)C1=CC=CC(Cl)=C1C1=NN=NN1 LAKQPSQCICNZII-NOHGZBONSA-N 0.000 abstract 1
- COXVTLYNGOIATD-UHFFFAOYSA-N Evans blue free acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C2=C(O)C(N=NC3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=C4C(N)=C(C=C(C4=CC=3)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)O)C)=CC=C21 COXVTLYNGOIATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 abstract 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 abstract 1
- 229950002865 dasolampanel Drugs 0.000 abstract 1
- YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N dnqx Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 abstract 1
- 229950005202 fanapanel Drugs 0.000 abstract 1
- 229950010390 irampanel Drugs 0.000 abstract 1
- CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N licostinel Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2[N+](=O)[O-] CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 abstract 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 abstract 1
- 229950004454 selurampanel Drugs 0.000 abstract 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 abstract 1
- 229950000075 tezampanel Drugs 0.000 abstract 1
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 abstract 1
- 229950007059 zonampanel Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 33
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 26
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 26
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 17
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 17
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- -1 DMSO) Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024040 fycompa Drugs 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N methyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 206010025652 Malignant melanoma in situ Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001778 magnesium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229940035844 perampanel 0.5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest perampanel i jego pochodne do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka. Zgłoszenie dotyczy też kompozycji farmaceutycznej do stosowania na skórę w profilaktyce i leczeniu czerniaka zawierająca substancję czynną w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera perampanel lub jego pochodne. Przedmiotem zgłoszenia jest także selektywny antagonista AMPA, wybrany z grupy: bekampanel (becampanel, AMP397), dasolampanel (NGX-426), fanapanel (ZK-200775), irampanel (BIIR-561), selurampanel (BGG492), talampanel (GYKI 537773; LY300164), tezampanel (LY-293,558, NGX-424), zonampanel (YM872), do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka oraz nieselektywny antagonista AMPA, wybrany z grupy: barbiturany (pentobarbital, tiopental), błękit Evansa (T-1824), CNQX (cyanquixaline), cyklopropan (cyclopropane), DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione), enfluran, filantotoksyny (philanthotoxins), GYKI-52466, karoweryna (caroverine), kwas kynureninowy, licostinel (ACEA-1021), NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f]quinoxaline), pregnenolon, teanina(γ-L-glutamylethylamide), topiramat, do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie perampanelu (wzór ogólny 1) oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, do zapobiegania powstawaniu lub leczenia czerniaka i jego przerzutów.
Wzór 1
Czerniak jest nowotworem wywodzącym się z komórek barwnikowych, melanocytów. Najczęściej powstaje w skórze, ale może występować w błonie śluzowej i w gałce ocznej. Jest to nowotwór złośliwy, który tworzy przerzuty do węzłów chłonnych oraz przerzuty odległe, najczęściej do płuc i mózgu. Leczenie czerniaka we wczesnym stadium rozwoju polega na usunięciu zmiany nowotworowej. Leczenie uzupełniające tj. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia nie daje zadawalających wyników terapeutycznych. Jednym z zaleceń profilaktycznych jest unikanie ekspozycji na światło słoneczne i stosowanie filtrów chroniących przed promieniowaniem UVA i UVB.
Perampanel znany jest z opisu patentowego US6949571 wykazuje doskonałe działanie hamujące receptor AMPA i/lub działanie hamujące kainian. Znany jest z opisu WO2015013520A1 sposób otrzymywania perampanelu. Z opisu patentowego US7759367 związek ten znany jest przy stosowaniu w zapobieganiu i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, m.in. chorób demielinizacyjnych. Perampanel jest lekiem przeciwpadaczkowym zalecanym do stosowania w leczeniu napadów częściowych z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez, oraz napadów toniczno-klonicznych pierwotnych uogólnionych. Jego mechanizm działania polega na niekompetycyjnym blokowaniu glutaminianergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) w mózgu.
Znana jest także z opisu WO2015153263 metoda leczenia uzależnień z zastosowaniem perampanelu lub telampanelu. W tym opisie wskazano sposoby podania substancji w celu uzyskania ich ogólnoustrojowego działania. W szczególności wskazano stałe postacie leku do podania doustnego, postacie o kontrolowanym uwalnianiu substancji działającej do podawania doustnego, postacie do podawania w formie iniekcji, wlewu lub implantacji, postacie o kontrolowanym uwalnianiu substancji działającej do podawania w formie iniekcji, wlewu lub implantacji.
Perampanel jest produkowany przez przemysł farmaceutyczny w postaci tabletek i zawiesiny doustnej (Zestawienie 1).
Zestawienie 1. Postacie leków, w których występuje perampanel
| Nazwa handlowa | Postać leku | Ilość perampanelu |
| Fycompa | tabletka | 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg |
| Fycompa | zawiesina doustna | 0,5 mg/ml |
Na podstawie: European Medicines Agency, EMA/521229/2016; EMA/H/C/002434
PL 243152 Β1
Poniżej przedstawiono skład tabletki w zależności od zawartości perampanelu (Zestawienie 2). Zestawienie 2. Skład tabletek perampanelu.
| Część tabletki | Składnik | Tabletka [mg perampanelu] | |||||
| 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | ||
| Rdzeń | Laktoza jednowodna | + | + | + | + | + | + |
| Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona | + | + | + | + | + | + | |
| Powidon K-29/32 | + | + | + | + | + | + | |
| Magnezu stearynian (E470b) | + | + | + | + | + | + | |
| Celuloza mikrokrystaliczna | + | + | + | + | |||
| Otoczka | Hypromeloza 2910 | + | + | + | + | + | + |
| Talk | + | + | + | + | + | + | |
| Makrogol 8000 | + | + | + | + | + | + | |
| Tytanu dwutlenek (E171) | + | + | + | + | + | + | |
| Żelaza tlenek, żółty (E172) | + | + | |||||
| Żelaza tlenek, czerwony (E172) | + | + | + | + | |||
| Żelaza tlenek, czarny (E172) | + | ||||||
| Indygokarmin, lak (E132) (FD&C Blue #2) | + | + |
Na podstawie: Charakterystyka produktu leczniczego Fycompa.
PL 243152 Β1
Poniżej przedstawiono skład perampanelu w postaci zawiesiny (Zestawienie 3). Zestawienie 3. Skład zawiesiny perampanelu.
Składnik
Perampanel 0,5 mg/ml
Sorbitol (E420) płynny (krystalizujący)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Sodu karmeloza (E466)
Poloksamer 188
Emulsja symetykonu 30% zawierająca wodę oczyszczoną, olej silikonowy, polisorbat 65, metylocelulozę, żel krzemionkowy, makrogolu stearynian, kwas sorbowy, kwas benzoesowy oraz kwas siarkowy
Kwas cytrynowy, bezwodny (E330)
Sodu beznoesan (E211)
Woda oczyszczona
Na podstawie: Charakterystyka produktu leczniczego Fycompa.
Nieoczekiwanie, w wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że perampanel zmniejsza metabolizm komórek czerniaka, dzięki czemu może on znaleźć zastosowanie w medycynie.
Wynalazek dotyczy zastosowania perampanelu w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka, przy podawaniu na powierzchnię skóry.
Korzystne jest zastosowanie perampanelu w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu przerzutów czerniaka.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako substancję czynną perampanel w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka, przy podawaniu na powierzchnię skóry, przy czym perampanel występuje w ilości od 0,5% - 10,0% wagowych.
Korzystnie perampanel występuje w ilości 0,5% - 2,0% wagowych.
Korzystnie kompozycja jest w postaci preparatów półstałych, korzystnie żelu, kremu.
Korzystnie kompozycja zawiera jako nośnik wodę, DMSO (dimetylosulfotlenek), glicerol, wazelinę, parafinę, karbomer.
Korzystnie kompozycja jako konserwanty zawiera parabeny.
Okazało się, że perampanel jako substancja aktywna może znaleźć zastosowanie do zapobiegania, powstawania lub do leczenia czerniaka i jego przerzutów. Substancja ta może być stosowana do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.
Aktywność została potwierdzona następującymi wynikami badań.
Przykład 1.
Badania przeprowadzono na ludzkiej linii komórkowej melanoma A375 oraz SKMEL3 (ATCC). Linie komórkowe reprezentują kolejne stadia choroby nowotworowej: linia A375 została wyizolowana z guza pierwotnego, natomiast linia SKMEL3, wyizolowana z przerzutu czerniaka do węzłów chłonnych, reprezentuje stadium przerzutującego czerniaka. Określono wpływ perampanelu na proliferację i aktywność metaboliczną komórek melanoma A375 oraz SKMEL3.
W badaniach zastosowano 2 modele eksperymentalne:
1. Komórki poddano działaniu perampanelu w podłożu hodowlanym z dodatkiem surowicy.
2. Komórki poddano działaniu perampanelu w płynie Hanksa (HBSS) przez 1 godzinę, a następnie komórki inkubowano z wybranymi stężeniami perampanelu w medium hodowlanym z dodatkiem surowicy.
Metoda
Perampanel (Selleckchem.com) rozpuszczono w DMSO (Merk, Sigma Aldrich) poprzez zawieszenie i worteksowanie przez 1-5 minut osiągając stężenie wyjściowe 50 mM. Następnie przygotowano stężenia perampanelu 100 μM oraz 100 nM w DMSO poprzez dodawanie odpowiedniej ilości wyjściowego roztworu perampanelu do DMSO i worteksowanie przez 1-5 min. Komórki byty poddane działaniu następujących stężeń perampanelu: 100 pM, 100 nM, 50 μM i 100 μM. Rozcieńczenia końcowe przygotowywano w HBSS lub podłożu hodowlanym z surowicą w zależności od zastosowanego modelu eksperymentalnego poprzez dodanie odpowiedniej ilości roztworu perampanelu do HBSS lub podłoża hodowlanego z FBS i worteksowanie przez 1-5 min. Całkowite stężenie DMSO w próbkach końcowych było niższe niż 0,2%.
Naświetlanie promieniowaniem UVB
Komórki linii A375 i SKMEL3 w wybranych modelach eksperymentu byty poddane działaniu promieniowaniu UVB o długości fali 312 nm w dawce 25 mJ/cm2 za pomocą systemu do naświetlania Bio-SUN firmy Vilber. Czas naświetlania nie przekraczał 1 min.
Hodowle komórkowe
Komórki linii melanoma A375 byty hodowane w medium hodowlanym Dulbecco's Modified Eagle Medium DMEM (Merk, Sigma Aldrich) z 10% dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej (FBS) (Merk, Sigma Aldrich) i antybiotyków (penicylina 100 U/ml, streptomycyna 100 μg/ml (Merk, Sigma Aldrich)) w 37°C w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2. Komórki linii melanoma SKMEL3 byty hodowane w medium hodowlanym McCoy's 5A (Merk, Sigma Aldrich) z 15% dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej (FBS) i antybiotyków (penicylina 100 U/ml, streptomycyna 100 μg/ml) w 37°C w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2. Warunki hodowli byty zgodne z zaleceniami dystrybutora linii komórkowych (ATCC). Komórki byty pasażowane z częstotliwością zalecaną przez dystrybutora linii komórkowej.
Zawiesina melanoma A375 o gęstości 2 x 104 komórek/ml i zawiesina komórek SKMEL3 o gęstości 3 x 104 komórek/ml była wylewana na płytki 96-dołkowe. Następnego dnia medium hodowlane było zbierane a komórki poddawane działaniu świeżego medium hodowlanego (odpowiednio DMEM z 10% dodatkiem FBS dla A375 i McCoy's 5A z 15% dodatkiem FBS dla SKMEL3) jako kontrola lub odpowiednim rozcieńczeniom perampanelu w medium hodowlanym odpowiednim dla danej linii komórkowej z dodatkiem FBS (100 pM, 100 nM, 50 μM, 100 μM). Komórki inkubowano w warunkach standardowych (37°C w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2) przez 24, 48 lub 96 godzin. Jednocześnie przeprowadzono eksperyment, w którym po dodaniu świeżego medium hodowlanego lub medium z odpowiednimi rozcieńczeniami perampanelu, komórki byty naświetlane promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2, a następnie inkubowane w warunkach standardowych przez 24, 48 lub 96 godzin.
W drugim etapie badań komórki linii melanoma A375 oraz SKMEL3 byty poddawane działaniu perampanelu w roztworze buforującym HBSS zawierającym m.in. glukozę oraz jony wapnia i magnezu. Zawiesina melanoma A375 o gęstości 2 x 104 komórek/ml i zawiesina komórek SKMEL3 o gęstości 3 x 104 komórek/ml była wylewana na płytki 96-dołkowe. Następnego dnia medium hodowlane było zbierane a komórki poddawane działaniu HBSS (kontrola) lub odpowiednich rozcieńczeń perampanelu w buforze HBSS przez 1 godzinę w warunkach standardowych. Jednocześnie przeprowadzono eksperyment, w którym po dodaniu buforu HBSS lub odpowiednich rozcieńczeń perampanelu w HBSS, komórki były naświetlane promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2, a następnie inkubowane w warunkach standardowych przez 1 godzinę. W obu modelach po godzinie inkubacji bufor HBSS oraz rozcieńczenia perampanelu w HBSS byty usuwane a komórki poddawane działaniu świeżego medium hodowlanego (odpowiednio DMEM z 10% dodatkiem FBS dla A375 i McCoy's 5A z 15% dodatkiem FBS dla SKMEL3) jako kontrola lub odpowiednim rozcieńczeniom perampanelu w świeżym medium hodowlanym z dodatkiem FBS i inkubowano w warunkach standardowych przez 24, 48 lub 96 godzin.
PL 243152 Β1
Po inkubacji określano wpływ substancji na metabolizm komórkowy przy pomocy testu MTT. Test MTT opiera się na reakcji barwnej i określa aktywność metaboliczną komórek, a pośrednio proliferację komórek. Po upływie czasu inkubacji do każdego dołka dodawano 15 μΙ roztworu MTT (5 mg/ml w buforze PBS z jonami wapnia i magnezu). Po 3 godzinach inkubacji w warunkach standardowych, komórki poddawano lizie za pomocą 10% roztworu SDS w 10 mM HCI. Następnego dnia dokonywano odczytu absorbancji przy użyciu czytnika do mikropłytek przy długości fali 570 nm.
Wpływ perampanelu na indukcję śmierci komórkowej
Zawiesina melanoma A375 o gęstości 2 χ 104 komórek/ml była wylewana na płytki 96-dołkowe. Następnego dnia medium hodowlane było zbierane a komórki poddawane działaniu świeżego medium hodowlanego (MEM z 10% dodatkiem FBS) jako kontrola lub perampanelu w stężeniu 100 μΜ w medium hodowlanym. Komórki inkubowano w warunkach standardowych (37°C w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2) przez 24 godziny. Jednocześnie przeprowadzono eksperyment, w którym po dodaniu świeżego medium hodowlanego lub medium z perampanelem w stężeniu 100 μΜ, komórki były naświetlane promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2, a następnie inkubowane w warunkach standardowych przez 24 godziny. Po tym czasie badano wpływ substancji na indukcję apoptozy i nekrozy określono przy użyciu komercyjnie dostępnego zestawu ELISA Celi Death Detection ELISAplus (Roche Diagnostics). Test wykonano zgodnie ze wskazówkami producenta.
Wyniki
Tabela 1. Wpływ perampanelu na metabolizm i proliferację komórek melanoma A375 w medium hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem FBS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 98,19 | 95,26 | 97,99 |
| 100 nM | 95,00 | 83,16 * | 99,97 |
| 50 μΜ | 86,88 * | 62,05 * | 62,84 * |
| 100 μΜ | 55,78 * | 26,52 * | 9,62 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii A375 po 24 i 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 μΜ i 100 μΜ (Tabela 1) oraz po 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 nM - 100 μΜ (Tabela 1).
Tabela 2. Wpływ perampanelu na metabolizm i proliferację komórek melanoma A375 w HBSS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 86,19 * | 74,76 * | 99,34 |
| 100 nM | 66,50 * | 55,19 * | 82,34 * |
| 50 μΜ | 49,66 * | 35,13 * | 38,06 * |
| 100 μΜ | 42,04 * | 17,57 * | 6,07 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
PL 243152 Β1
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii A375 po 24 i 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM - 100 μΜ (Tabela 2) oraz po 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 nM - 100 μΜ (Tabela 2).
Tabela 3. Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację komórek melanoma A375 w medium hodowlanym DMEM z 10% dodatkiem FBS.
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 102,51 | 97,55 | 96,59 * |
| 100 nM | 99,21 | 99,29 | 93,03 * |
| 50 μΜ | 96,84 | 62,56 * | 38,77 * |
| 100 μΜ | 64,42 * | 22,61 * | 7,11 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem posthoc Tukey'a).
Stwierdzono, że perampanel zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii A375 naświetlanych promieniami UVB po 24 godzinnej inkubacji w stężeniu 100 μΜ (Tabela 3); po 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 μΜ (Tabela 3); po 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 nM - 100 μΜ (Tabela 3). Wpływ naświetlania promieniami UVB na zmniejszenie metabolizmu i proliferacji ludzkich komórek melanoma przez perampanel nie jest jednoznaczny. Naświetlanie promieniami UVB komórek melanoma osłabia działanie perampanelu przy krótszej ekspozycji na perampanel (24 i 48 godzin) natomiast nasila działanie perampanelu przy długiej ekspozycji (96 godzin) (Tabela 1 i 3).
Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację komórek melanoma A375 w HBSS Tabela 4. Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację komórek melanoma A375 w HBSS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 80,39 * | 81,56 | 71,75 * |
| 100 nM | 74,62 * | 59,90 * | 48,67 * |
| 50 μΜ | 66,18 * | 37,62 * | 67,65 * |
| 100 μΜ | 61,17 * | 17,74 * | 10,19 * |
Wyniki podano jako % kontroli (N=8) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
Stwierdzono, że perampanel zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii A375 naświetlanych promieniami UVB po 24 i 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM - 100 μΜ (Tabela 4) oraz po 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 nM - 100 μΜ (Tabela 4). Wpływ naświetlania promieniami UVB na zmniejszenie metabolizmu i proliferacji ludzkich komórek melanoma przez perampanel nie jest jednoznaczny. Naświetlanie promieniami UVB komórek melanoma nie wpływa na działanie perampanelu przy krótszej ekspozycji na perampanel (24 i 48 godzin) natomiast nasila działanie perampanelu przy długiej ekspozycji (96 godzin) (Tabela 2 i 4).
PL 243152 Β1
Tabela 5. Wpływ perampanelu na metabolizm i proliferację komórek melanoma SKMEL3 (model przerzutu czerniaka) w medium hodowlanym McCoy's 5A z 15% dodatkiem FBS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 100,5 | 105,0 | 100,2 |
| 100 nM | 101,9 | 95,92 | 100,4 |
| 50 μΜ | 90,75* | 68,38* | 108,3 |
| 100 μΜ | 84,93* | 37,65* | 19,60* |
Wyniki podano jako % kontroli (N > 7) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii SKMEL3 reprezentującej model przerzutu czerniaka po 24 i 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 μΜ i 100 μΜ (Tabela 5) oraz po 96 godzinnej inkubacji w stężeniu 100 μΜ (Tabela 5).
Tabela 6. Wpływ perampanelu na metabolizm i proliferację komórek melanoma SKMEL3 (model przerzutu czerniaka) w HBSS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 87,68 | 105,0 | 78,06* |
| 100 nM | 106,5 | 95,92 | 87,71* |
| 50 μΜ | 81,47* | 68,38* | 69,97* |
| 100 μΜ | 59,03* | 37,65* | 14,89* |
Wyniki podano jako % kontroli (N > 6) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
Stwierdzono, że perampanel w sposób zależny od stężenia zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii SKMEL3 reprezentującej model przerzutu czerniaka po 24 i 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 μΜ (Tabela 6) oraz po 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM-100 μΜ (Tabela 6).
Tabela 7. Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację komórek melanoma SKMEL3 (model przerzutu czerniaka) w medium hodowlanym McCoy's 5A z 15% dodatkiem FBS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 98,03 | 100,7 | 91,07* |
| 100 nM | 97,64 | 101,8 | 91,95* |
| 50 μΜ | 90,20* | 88,88* | 92,20* |
| 100 μΜ | 81,24* | 66,81* | 17,45* |
Wyniki podano jako % kontroli (N > 6) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
PL 243152 Β1
Stwierdzono, że perampanel zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii SKMEL3 reprezentującej model przerzutu czerniaka naświetlanych promieniami UVB po 24 i 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 μΜ (Tabela 7); po 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM 100 μΜ (Tabela 7). Wpływ naświetlania promieniami UVB na zmniejszenie metabolizmu i proliferacji ludzkich komórek melanoma linii SKMEL3 reprezentującej model przerzutu czerniaka przez perampanel nie jest jednoznaczny. Naświetlanie promieniami UVB komórek melanoma linii SKMEL3 nie ma wpływu na działanie substancji po 24 i 48 godzinnej inkubacji, natomiast nasila działanie substancji po 96-godzinnej inkubacji (Tabela 5 i 7).
Tabela 8. Wpływ perampanelu i światła UV na metabolizm i proliferację komórek melanoma SKMEL3 (model przerzutu czerniaka) w HBSS
| Stężenie perampanelu | Czas trwania inkubacji | ||
| 24 godz. | 48 godz. | 96 godz. | |
| 100 pM | 76,20* | 98,91 | 68,80* |
| 100 nM | 106,30 | 101,90 | 70,97* |
| 50 μΜ | 96,70 | 81,68* | 62,47 * |
| 100 μΜ | 70,73* | 43,49* | 12,28* |
Wyniki podano jako % kontroli (N > 6) ‘poziom istotności p < 0,05 (jednoczynnikowa analiza wariancji z testem post-hoc Tukey'a).
Stwierdzono, że perampanel zmniejsza metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma linii SKMEL3 reprezentującej model przerzutu czerniaka naświetlanych promieniami UVB po 24 godzinnej inkubacji wstężeniach 100 pM i 100 μΜ (Tabela 8), po 48 godzinnej inkubacji w stężeniach 50 i 100 μΜ (Tabela 8) oraz po 96 godzinnej inkubacji w stężeniach 100 pM - 100 μΜ (Tabela 8). Naświetlanie promieniami UVB komórek melanoma linii SKMEL3 nie ma wpływu na działanie substancji po 24, 48 i 96godzinnej inkubacji (Tabela 6 i 8).
Tabela 9. Wpływ perampanelu na indukcję apoptozy w komórkach melanoma A375 w warunkach podstawowych i w warunkach promieniowania UVB
| Apoptoza | Warunki podstawowe | Promieniowanie UVB |
| Kontrola | 0,047 | 0,050 |
| Perampanel 100 μΜ | 0,117* | 0,188* |
Wyniki podano jako % kontroli (N > 5) ‘poziom istotności p < 0,05 (test t-Studenta dla prób niezależnych).
Stwierdzono, że perampanel w dawce 100 μΜ indukuje apoptozę, programowaną śmierć komórkową, w komórkach melanoma A375 zarówno w warunkach podstawowych, jak również po naświetleniu promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2 (Tabela 9).
Tabela 10. Wpływ perampanelu na indukcję nekrozy w komórkach melanoma A375 w warunkach podstawowych i w warunkach promieniowania UVB
| Nekroza | Warunki podstawowe | Promieniowanie UVB |
| Kontrola | 0,053 | 0,041 |
| Perampanel 100 μΜ | 0,214* | 0,325* |
Wyniki podano jako % kontroli (N > 5) ‘poziom istotności p < 0,05 (test t-Studenta dla prób niezależnych).
PL 243152 Β1
Stwierdzono, że perampanel w dawce 100 μΜ indukuje nekrozę w komórkach melanoma A375 zarówno w warunkach podstawowych, jak również po naświetleniu promieniowaniem UVB w dawce 25 mJ/cm2 (Tabela 10).
Porównanie stężeń efektywnych perampanelu ze stężeniem perampanelu w ludzkiej krwi
Tabela 11. Stężenie perampanelu we krwi zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu perampanelu drogą doustną
| Podanie jednorazowe Dawka perampanelu [mg] | Stężenie perampanelu | Piśmiennictwo | |
| [ng/mL] | [nM] | ||
| 1 | 36,8 | 105 | Badanie CPMS-2007- 2011-002 |
| 2 | 60,7 | 174 | |
| 4 | 123 | 352 | |
| 8 | 222 | 636 | |
| 12 | 336 | 963 |
Piśmiennictwo do tabeli 11: Badanie CPMS-2007-2011-002: wyniki w Clinical Pharmacology Review, NDA 202834; (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM332052.pdf)
Jak wskazują wyniki dostępne w piśmiennictwie (Tabela 11) stężenie perampanelu uzyskiwane we krwi po podaniu doustnym tej substancji są porównywalne do najmniejszych stężeń efektywnie zmniejszających metabolizm i proliferację ludzkich komórek melanoma w warunkach in vii.ro (Tabela 1-8). To porównanie wskazuje na możliwość zastosowania perampanelu podawanego doustnie w dawkach stosowanych w leczeniu padaczki w profilaktyce i leczeniu czerniaka i jego przerzutów.
Ponadto istnieje możliwość podania perampanelu w iniekcji, np. dożylnie we wlewie 30-minutowym (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03754582). W terapii przeciwnowotworowej podanie leku dożylnie jest jedną z podstawowych dróg podania ponieważ umożliwia uzyskanie odpowiednio dużego stężenia leku i osiągnięcie optymalnego efektu terapeutycznego.
Istotnie statystyczne zmniejszenie proliferacji komórek melanoma uzyskiwane jest w warunkach in vitro w stężeniach nieznacznie wyższych niż stężenia stosowane w leczeniu padaczki, ale możliwych do uzyskania po podaniu doustnym lub innym ogólnoustrojowym. Porównanie stężeń efektywnych perampanelu ze stężeniem perampanelu w zawiesinie. Ponieważ perampanel jest słabo rozpuszczalny w wodzie 0,0056 mg/mL (https://www.drugbank.ca/drugs/DB08883) do wytworzenia postaci do stosowania zewnętrznego należy użyć odpowiedniego nośnika.
Analiza składu zawiesiny do stosowania doustnego (Zestawienie 3) wskazuje, że możliwe jest uzyskanie zawiesiny perampanelu przez użycie odpowiednich składników. Stężenie perampanelu w zawiesinie wynosi 0,5 mg/ml, co odpowiada stężeniu 1,4 mM. Stężenie perampanelu w zawiesinie jest ponad 10-krotnie wyższe niż najwyższe stosowane w Przykładzie 1, które powodowały duże zmniejszenie metabolizmu i proliferacji komórek melanoma in vitro. Wyniki wskazują, że mimo iż perampanel jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, jest możliwe uzyskanie zawiesiny perampanelu w stężeniach znacznie przewyższających stężenia efektywne w warunkach in vitro.
W przeprowadzonych badaniach perampanel zawieszano w DMSO i worteksowano przez 5 min. Najwyższe stężenie perampanelu osiągnięte w eksperymencie wynosiło 50 mM. Poprzez dodanie odpowiedniej ilości roztworu wyjściowego perampanelu do DMSO i worteksowanie przez 1-5 min uzyskano kolejne stężenia: 100 nM oraz 100 μΜ. Rozcieńczenia końcowe (100 pM, 100 nM, 50 μΜ, 100 μΜ) przygotowywano w HBSS lub podłożu hodowlanym z surowicą w zależności od zastosowanego modelu eksperymentalnego poprzez dodanie odpowiedniej ilości roztworu wyjściowego perampanelu do HBSS lub podłoża hodowlanego z FBS i worteksowaniu przez 1-5 min, a całkowite stężenie DMSO w próbkach końcowych było niższe niż 0,2%.
W farmakoterapii, zewnętrzne zastosowanie leku bezpośrednio na powierzchnię skóry pozwala na uzyskanie wysokich miejscowych stężeń leku. Można wnioskować, że zewnętrzne zastosowanie perampanelu na powierzchnię skóry pozwoli na uzyskanie wysokich miejscowych stężeń perampanelu, takich, które zmniejszają metabolizm i proliferację komórek czerniaka in vitro, co wykazano w Przykładzie 1 (Tabela 1-8).
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna w postaci półstałych preparatów zawierająca perampanel lub jego pochodne w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, gdzie stężenie terapeutyczne perampanelu wynosi od 0,5% - 10,0% Wagowych, korzystnie od 0,5% - 2,0%.
Jako nieograniczający przykład dopuszczalnym nośnikiem może być woda, DMSO, glicerol, glikol propylenowy, wazelina, karbomer.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci preparatów półstałych może zawierać emulgatory, promotory wchłaniania (substancje poprawiające wchłanianie substancji aktywnej), substancje zwiększające rozpuszczalność, środki nawilżające, witaminy, konserwanty, p/utleniacze i inne składniki.
Przykłady dopuszczalnych substancji pomocniczych, ale nie są do nich ograniczone, np.:
Do promotorów wchłaniania mogą należeć sulfotlenki (np. DMSO), glikole (np. glikol propylenowy), alkohole tłuszczowe (np. alkohol laurylowy), alkohol (np. etanol), kwas oleinowy.
Do emulgatorów mogą należeć monostearynian glicerolu, poloksamer, alkohol laurylowy, stearynian glicerolu, polisorbaty (np. Tween 20, 40, 60, 80), mirystynian metylu, mirystynian izopropylu, karbomer, alkohol laurylowy.
Do składników fazy wodnej mogą należeć woda, pochodne celulozy (np. metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza), glikol polietylenowy (np., PEG 200-PEG 6000) i ich mieszaniny.
Do środków nawilżających mogą należeć glicerol, sorbitol, glikol propylenowy.
Do przeciwutleniaczy mogą należeć wit E, betahydroksytoluen (BHT), betahydroksyanizol (BHA), pirosiarczyn sodu, kwas askorbowy.
Do środków konserwujących mogą należeć gliceryna (20%), sorbinian potasu, parabeny (Nipagina M, Nipagina P), kwas benzoesowy, kwas sorbowy, fenoksyetanol, alkohol benzylowy, chlorek benzalkoniowy, cetrimid.
Do środków regulujących pH mogą należeć dopuszczalne kwasy (np. HCI, kwas mlekowy, fosforowy), zasady (np. trietanoloamina, NaOH), bufory (np. bufor fosforanowy, cytrynianowy).
Do środków chelatujących można zaliczyć wersenian disodowy (EDTA), kwas cytrynowy, cytrynian sodu.
W farmakoterapii, zewnętrzne zastosowanie leku bezpośrednio na powierzchnię skóry pozwala na uzyskanie wysokich miejscowych stężeń leku. Miejscowe podanie leku bywa stosowane w leczeniu czerniaka (Erickson C, Miller SJ. Treatment options in melanoma in situ: topical and radiation therapy, excision and Mohs surgery. Int J Dermatol. 2010;49(5):482-91. doi: 10.1111/j.1365-4632.2010.04423.x).
Przeprowadzona analiza pozwala wnioskować, że zewnętrzne zastosowanie perampanelu na powierzchnię skóry pozwoli na uzyskanie wysokich miejscowych stężeń perampanelu, takich, które zmniejszają metabolizm i proliferację komórek melanoma in vitro, co wykazano w badaniach Przykład 1 (Tabela 1- 8).
Przykłady, które objaśniają wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład 2. Żel zawierający perampanel
Składniki % (w/w)
Perampanel 0,5%
DMSO 30,0%
Propylenoglikol 10,0%
PEG 400 15,0%
Carbopol 934 1,5%
Wodorotlenek sodu do pH 6,5 85%
Glicerol do 100,0%
Wykonanie
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego przykładu otrzymano w następujący sposób.
Propylenoglikol połączono z glikolem polietylenowym 400 i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Do mieszaniny dodano część glicerolu, Carbopol 934 i dalej mieszano do całkowitego rozproszenia. Mieszaninę zneutralizowano za pomocą roztworu wodorotlenku sodu do pH ok. 6,5 powodując żelowanie kompozycji. Następnie dodano perampanel uprzednio rozpuszczony w DMSO i pozostałą częścią glicerolu uzupełniono do 100 g.
Przykład 3. Maść zawierająca perampanel
Składniki % (w/w)
Perampanel 0,5%
Alkohol cetylostearylowy 18,0 %
Parafina ciekła 21,0%
Wazelina biała 21,0%
DMSO 30,0%
Hydroksybenzoesan metylu 0,1%
Woda oczyszczona do 100,0 %
Kompozycje farmaceutyczną według niniejszego przykładu otrzymano w następujący sposób.
Alkohol cetylostearylowy, parafinę ciekłą oraz wazelinę białą stopiono w parownicy na łaźni wodnej. Perampanel i hydroksybenzoesan metylu rozpuszczono w DMSO, powoli dodano do fazy olejowej, następnie dodano przy ciągłym mieszaniu na mieszadle magnetycznym wodę oczyszczoną.
Przedstawione przykłady wskazują, że perampanel może być użyty do wytworzenia leku stosowanego do zapobiegania powstawaniu lub leczenia chorób skóry polegających na nadmiernym łuszczeniu się naskórka, ponieważ zmniejsza metabolizm i proliferację komórek czerniaka. Zmniejszenie zdolności proliferacyjnej komórek czerniaka jest jednym z celów terapeutycznych w leczeniu czerniaka lub zapobieganiu przerzutom czerniaka.
Przedstawione przykłady wskazują, że perampanel może być wytworzony w postaci leków do podawania wszystkimi dostępnymi drogami podawania leków, w tym: drogą parenteralną (dożylnie, podskórnie, domięśniowo, do jam ciała), drogą alimentarną (doustnie, dożołądkowo, dojelitowo, doodbytniczo), drogą wziewną, drogą przezskórną oraz zewnętrznie. Postać leku sporządza się znanymi w przemyśle farmaceutycznym sposobami. Postać farmaceutycznie dopuszczalną kompozycji w rozumieniu niniejszego opisu stanowi dowolna jej postaci nie powodująca działań niepożądanych.
Przedstawione przykłady wskazują, że perampanel mogą być użyte do wytworzenia leku stosowanego do zapobiegania powstawaniu lub leczenia czerniaka i jego przerzutów, ponieważ zmniejsza metabolizm i proliferację komórek czerniaka zarówno wyizolowanych z guza pierwotnego, jak też przerzutów czerniaka. Zmniejszenie zdolności proliferacyjnej komórek nowotworowych jest jednym z celów terapeutycznych w leczeniu chorób nowotworowych. Ponadto, przykłady pokazują, że perampanel indukuje śmierć komórkową: apoptozę i nekrozę w komórkach czerniaka zarówno w warunkach podstawowych, jak również w warunkach promieniowania UVB.
Zaletą perampanelu jest możliwość jego stosowania doustnie przez długi okres czasu, co umożliwia jego bezpieczne stosowanie w profilaktyce nawrotu czerniaka np. po jego usunięciu i zapobieganiu tworzenia przerzutów. Perampanel jest stosowany jako lek przeciwpadaczkowy. Istotą farmakologicznego leczenia padaczki jest stosowanie leków w sposób ciągły, niekiedy przez całe życie chorego. Z tego powodu leki przeciwpadaczkowe muszą cechować się niską toksycznością i wywoływaniem tylko umiarkowanych działań niepożądanych, które są dobrze tolerowane przez chorych nawet przy regularnym długotrwałym ich stosowaniu. Perampanel spełnia te wymogi, a w przykładach wykazano, że stosując dawki zalecane w leczeniu padaczki we krwi jest osiągane stężenie perampanelu, które zmniejsza metabolizm i proliferację komórek czerniaka.
Dodatkową zaletą perampanelu jest brak interakcji ze światłem UVB. Światło jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi czerniaka i dlatego chorym jest zalecane unikanie nasłonecznienia. Wykazana w przykładach interakcja perampanelu ze światłem umożliwia jego stosowanie bez znacznego ograniczania codziennej aktywności chorego na czerniaka związanej z przebywaniem w miejscach nasłonecznionych.
Przedstawione przykłady wskazują, że perampanel może być podawany wszystkimi dostępnymi drogami podawania leków, w tym: drogą parenteralną (dożylnie, podskórnie, domięśniowo, do jam ciała), drogą alimentarną (doustnie, dożołądkowo, dojelitowo, doodbytniczo), drogą wziewną, drogą przezskórną oraz zewnętrznie. Postać leku sporządza się znanymi w przemyśle farmaceutycznym sposobami. Preparat zawiera perampanel oraz co najmniej jeden nośnik lub rozcieńczalnik farmaceutyczny. W rozumieniu niniejszego opisu postać farmaceutycznie dopuszczalną stanowi dowolna z jej postaci nie powodująca działań niepożądanych.
Proponowane zastosowanie perampanelu w zapobieganiu i leczeniu czerniaka i jego przerzutów stanowi nową opcję terapeutyczną. Obecne leczenie czerniaka polega na postępowaniu chirurgicznym: radykalnym usunięciu ogniska pierwotnego czerniaka z odpowiednim marginesem zdrowej tkanki, a w razie konieczności na usunięciu regionalnych węzłów chłonnych, wznowy miejscowej i przerzutów. W przypadku wystąpienia zmian mnogich, nieresekcyjnych może być zastosowane leczenie miejscowe (metody ablacyjne, radioterapia, krioterapia), immunoterapia doguzowa lub miejscowa, elektrochemioterapia lub leczenie systemowe. Obecne leczenie farmakologiczne opiera się na stosowaniu leków wpływających na układ immunologiczny (immunoterapia), stosowaniu chemioterapeutyków głównie o działaniu cytotoksycznym i stosowaniu leków o działaniu ukierunkowanym molekularnie (Rutkowski P, Wysocki PJ, Nasierowska-Guttmejer A i wsp. Cutaneous melanomas. Oncol Clin Pract 2017; 13: 241-258. DOI: 10.5603/OCP.2017.0038). Ujawnione działanie perampanelu nie zawiera się w żadnej z wymienionych kategorii leków stosowanych w leczeniu czerniaka i jego przerzutów. Ponadto, obecnie nie ma metody farmakologicznej profilaktyki czerniaka i jego przerzutów. Ze względu na unikalny mechanizm działania perampanelu i akceptowalne potencjalne działania niepożądane związane z jego długotrwałym stosowaniem, stosowanie ogólnoustrojowe lub miejscowe perampanelu i innych antagonistów AMPA może znaleźć zastosowanie w profilaktyce czerniaka i profilaktyce powstawania przerzutów czerniaka.
Claims (7)
1. Perampanel do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka przy podawaniu na powierzchnię skóry.
2. Perampanel do zastosowania według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stosowany u osób narażonych na ekspozycję na światło słoneczne.
3. Perampanel do zastosowania według zastrz. 1 znamienny tym, że jest stosowany w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu przerzutów czerniaka.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną perampanel w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym do zastosowania w zapobieganiu powstawaniu lub leczeniu czerniaka, przy podawaniu na powierzchnię skóry, przy czym perampanel występuje w ilości od 0,5% - 10,0% wagowych, korzystnie od 0,5% -2,0% wagowych.
5. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 4 znamienna tym, że jest w postaci preparatów półstałych, korzystnie żelu, kremu.
6. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 4 znamienna tym, że zawiera jako nośnik wodę i/lub DMSO i/lub glicerol i/lub wazelinę i/lub parafinę i/lub karbomer.
7. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 4 znamienna tym, że zawiera konserwanty, korzystnie parabeny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL433732A PL243152B1 (pl) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL433732A PL243152B1 (pl) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL433732A1 PL433732A1 (pl) | 2021-11-02 |
| PL243152B1 true PL243152B1 (pl) | 2023-07-10 |
Family
ID=78595286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL433732A PL243152B1 (pl) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL243152B1 (pl) |
-
2020
- 2020-04-28 PL PL433732A patent/PL243152B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL433732A1 (pl) | 2021-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004233587B2 (en) | Use of a topical medicament comprising Riluzole | |
| JP3631259B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1688161A1 (en) | Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis | |
| US20210030665A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| AU2020208761B2 (en) | Modified release tablet formulations containing phosphodiesterase inhibitors | |
| KR102490547B1 (ko) | 퀴놀린 유도체로 갑상선암을 치료하기 위한 방법과 용도 및 갑상선암을 치료하기 위한 약학적 조성물 | |
| JPS62246515A (ja) | タモキシフエン又はその製薬上認容性塩を含有する乾癬の治療剤 | |
| WO2020062951A1 (zh) | 化合物及其用途 | |
| PL243152B1 (pl) | Zastosowanie perampanelu w profilaktyce i leczeniu czerniaka oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| Katoh et al. | Solitary mastocytoma treated with tranilast | |
| US20230172960A1 (en) | Topical capecitabine for the treatment of hyperproliferative skin conditions | |
| PL241443B1 (pl) | Zastosowanie perampanelu w leczeniu chorób skóry oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| NL2036681B1 (en) | Application of Naringin Combined with Rapamycin in the Preparation of Medications for Treating Hyperlipidemia | |
| US20240115572A1 (en) | Methods for treating glioblastomas with sepiapterin | |
| RU2436572C2 (ru) | Комбинация ингибиторов гистондеацетилазы и излучения | |
| WO2019111136A1 (en) | Methotrexate topical solution for treatment of psoriasis | |
| CN112088002A (zh) | 治疗皮肤纤维化的组合物和方法 | |
| AU2002366975B2 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| HK40099904A (en) | Modified release tablet formulations containing phosphodiesterase inhibitors | |
| AU2008200878A1 (en) | Use of a topical medicament comprising riluzole | |
| JP2020536846A (ja) | Ｆｇｆｒ選択的チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物 | |
| JPH1059963A (ja) | 皮膚疾患治療剤 |