PL246029B1 - 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane - Google Patents

2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane Download PDF

Info

Publication number
PL246029B1
PL246029B1 PL440866A PL44086622A PL246029B1 PL 246029 B1 PL246029 B1 PL 246029B1 PL 440866 A PL440866 A PL 440866A PL 44086622 A PL44086622 A PL 44086622A PL 246029 B1 PL246029 B1 PL 246029B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methylglucopyranosyl
nitro
phenyl
chromane
Prior art date
Application number
PL440866A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL440866A1 (en
Inventor
Martyna Perz
Edyta Kostrzewa-Susłow
Monika Dymarska
Tomasz Janeczko
Original Assignee
Wrocław University Of Environmental And Life Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wrocław University Of Environmental And Life Sciences filed Critical Wrocław University Of Environmental And Life Sciences
Priority to PL440866A priority Critical patent/PL246029B1/en
Publication of PL440866A1 publication Critical patent/PL440866A1/en
Publication of PL246029B1 publication Critical patent/PL246029B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest 6-Metylo-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanon o wzorze 2. Przedmiotem zgłoszenia jest również sposób wytwarzania 6-metylo-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu, charakteryzujący się tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Isaria fumosorosea KCH J2, następnie po upływie co najmniej 72 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 6-metylo-8-nitroflawanon o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 96 godzin, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie, przy czym 6-metylo-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanon o wzorze 2 znajduje się we frakcji o pośredniej polarności w czwartym paśmie od linii startu.The subject of the application is 6-Methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavanone of formula 2. The subject of the application is also a method for producing 6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavanone, characterized in that the strain Isaria fumosorosea KCH J2 is introduced into a substrate suitable for filamentous fungi, then after at least 72 hours a substrate is introduced into the culture, which is 6-methyl-8-nitroflavanone of formula 1, dissolved in an organic solvent miscible with water, the transformation is carried out at a temperature of 20 to 30 degrees Celsius, with continuous shaking, for at least 96 hours, after which the product is extracted with an organic solvent immiscible with water and purified chromatographically, wherein 6-Methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavanone of formula 2 is located in the fraction with intermediate polarity in the fourth band from the starting line.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)chroman o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.The subject of the invention is 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)chromane of formula 2 shown in the drawing.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4 - O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu.The subject of the invention is also a method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane.

2-fenylo-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chroman może znaleźć zastosowanie jako związek kontrolujący wzrost bakterii opornych na antybiotyki, przeciwnowotworowy oraz przeciwwirusowy w preparatach farmaceutycznych.2-phenyl-methyl-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane may find application as a compound controlling the growth of antibiotic-resistant bacteria, anticancer and antiviral in pharmaceutical preparations.

Znany jest szczep Isaria fumosorosea KCH J2 ujawniony w zgłoszeniu patentowym o numerze P.416996.The Isaria fumosorosea KCH J2 strain disclosed in patent application number P.416996 is known.

W ostatnich latach, w leczeniu różnych chorób i ich zapobieganiu, coraz większe znaczenie zyskują związki pochodzenia naturalnego oraz ich odpowiedniki uznawane za naturalne, które uzyskano na drodze przekształceń mikrobiologicznych. Dlatego istotne jest opracowywanie nowych metod wytwarzania związków aktywnych biologicznie na drodze biotransformacji, użytecznych dla przemysłu farmaceutycznego, kosmetycznego.In recent years, in the treatment and prevention of various diseases, compounds of natural origin and their equivalents considered natural, which were obtained through microbiological transformations, have become increasingly important. Therefore, it is important to develop new methods of producing biologically active compounds through biotransformation, useful for the pharmaceutical and cosmetic industries.

W dostępnej literaturze brak jest informacji na temat otrzymywania 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu.There is no information in the available literature on the preparation of 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane.

Istotą wynalazku jest 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chroman.The essence of the invention is 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O -β- D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane.

Istota sposobu polega na tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Isaria fumosorosea KCH J2. Po upływie co najmniej 72 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 6-metylo-8-nitroflawanon, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą. Transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wytrząsaniu, przez co najmniej 96 godzin. Następnie produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą oraz oczyszcza chromatograficznie. 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chroman znajduje się we frakcji o pośredniej polarności w czwartym paśmie od linii startu.The essence of the method is that the strain Isaria fumosorosea KCH J2 is introduced into a medium suitable for filamentous fungi. After at least 72 hours, the substrate, which is 6-methyl-8-nitroflavanone, dissolved in an organic solvent miscible with water, is introduced into the culture. The transformation is carried out at a temperature of 20 to 30 degrees Celsius, with continuous shaking, for at least 96 hours. Then the product is extracted with an organic solvent immiscible with water and purified chromatographically. 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane is found in the fraction of intermediate polarity in the fourth band from the starting line.

Korzystnie jest, gdy stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,1mg:1cm3.It is advantageous when the ratio of the mass of the added substrate to the volume of the culture is 0.1 mg:1 cm 3 .

Korzystnie także jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.It is also advantageous if the process is carried out at a temperature of 25 degrees Celsius.

Dodatkowo, korzystnie także jest, gdy transformację prowadzi się przez 9 dni.Additionally, it is also beneficial if the transformation is carried out for 9 days.

Korzystnie również jest, gdy oczyszczanie prowadzi się wykorzystując cienkowarstwową chromatografię preparatywną w układzie eluującym z chloroformem i metanolem w stosunku objętościowym 9:1.It is also advantageous when the purification is carried out using thin-layer preparative chromatography in an eluting system with chloroform and methanol in a volume ratio of 9:1.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Isaria fumosorosea KCH J2, następuje redukcja grupy karbonylowej i przyłączenie 4-metoksy-β-D-glukozy przy C-4. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą.In accordance with the invention, as a result of the action of the enzymatic system contained in the cells of the Isaria fumosorosea KCH J2 strain, the carbonyl group is reduced and 4-methoxy-β-D-glucose is attached at C-4. The product obtained in this way is isolated from the aqueous culture of the microorganism in a known manner, by extraction with an organic solvent immiscible with water.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu w temperaturze pokojowej i przy pH naturalnym dla szczepu oraz wykorzystując mikroorganizm niebędący patogenem ludzkim.The main advantage of the invention is the obtaining of 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane at room temperature and at a pH natural for the strain and using a microorganism that is not a human pathogen.

Wykorzystanie biotransformacji, zamiast syntezy chemicznej, umożliwia, w sposób przyjazny dla środowiska, uzyskanie związków o większej biodostępności i aktywności biologicznej, niż użyte substraty.The use of biotransformation instead of chemical synthesis makes it possible, in an environmentally friendly manner, to obtain compounds with greater bioavailability and biological activity than the substrates used.

Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.The invention is explained in more detail with reference to an example embodiment.

Przykład. Do kolby stożkowej o pojemności 2000 cm3, w której znajduje się 500 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 10 g aminobaku i 30 g sacharozy wprowadza się szczep Isaria fumosorosea KCH J2. Po 72 godzinach jego wzrostu dodaje się 50 mg 6-metylo-8-nitroflawanonu o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 dimetylosulfotlenku. Transformację prowadzi się w 25 stopniach Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 9 dni. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu w stosunku objętościowym 9:1. Produkt znajduje się we frakcji o pośredniej polarności, czwartym paśmie od linii startu.Example. The strain Isaria fumosorosea KCH J2 is introduced into a 2000 cm 3 conical flask containing 500 cm 3 of sterile medium containing 10 g of aminobac and 30 g of sucrose. After 72 hours of its growth, 50 mg of 6-methyl-8-nitrophlavanone of formula 1, dissolved in 1 cm 3 of dimethyl sulfoxide, is added. The transformation is carried out at 25 degrees Celsius with constant shaking for 9 days. Then the reaction mixture is extracted twice with ethyl acetate, dried with anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The extract obtained is purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol in a volume ratio of 9:1 as eluent. The product is found in the fraction of intermediate polarity, the fourth band from the starting line.

PL 246029 Β1PL 246029 Β1

Na tej drodze otrzymuje się 4,3 mg 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O-/?-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu (wydajność 5,3%) oraz pozostałość, w skład, której wchodzi 6-metyleno-O-/?-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-8-nitroflawan-4-ol.In this way, 4.3 mg of 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-/β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane were obtained (yield 5.3%) and a residue consisting of 6-methylene-O-/β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-8-nitrophlavan-4-ol.

Stopień konwersji substratu według HPLC >87%.Substrate conversion rate by HPLC >87%.

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi.The obtained product is characterized by the following spectral data.

Opis sygnałów pochodzących z widma 1H NMR (601 MHz, Aceton-ds)Description of signals from the 1 H NMR spectrum (601 MHz, Acetone-ds)

Sygnały pochodzące od szkieletu flawonoidowego Signals from the flavonoid skeleton Sygnały pochodzące od jednostki cukrowej Signals from the sugar unit δ [ppm] δ [ppm] J[Hz] J[Hz] H H δ [ppm] δ [ppm] J[Hz] J[Hz] H H 5,55 (dd) 5.55 (dd) 12,1; 2,0 12.1; 2.0 2 2 4,50 (d) 4.50 (d) 7,7 7,7 1” 1” 2,15 (m) 2.15 (m) 3eq 3eq 3,30 (ddd) 3.30 (ddd) 9,0; 8,0; 3,8 9.0; 8.0; 3.8 2” 2” 2,60 (dt) 2.60 (dt) 14,4; 2,5 14.4; 2.5 3ax 3ax 3,50 (dd) 3.50 (dd) 8,9; 3,8 8.9; 3.8 3” 3" 5,06 (t) 5.06 (t) 2,9 2.9 4 4 3,12 (dd) 3.12 (dd) 9,6; 9,0 9.6; 9.0 4” 4” 7,69 (d) 7.69 (d) 1,6 1.6 5 5 3,36 (ddd) 3.36 (ddd) 9,8; 5,6; 2,1 9.8; 5.6; 2.1 5” 5” 7,59 (d) 7.59 (d) 2,1 2,1 7 7 3,72 (dt) 3,91 (ddd) 3.72 (dt) 3.91 (ddd) 11,7; 6,0 11,4; 5,6; 2,1 11.7; 6.0 11.4; 5.6; 2.1 6” 6" 7,55 (d) 7.55 (d) 7,2 7.2 2’, 6’ 2', 6' 3,54 (s) 3.54 (s) 4”-OCH3 4”-OCH3 7,42 (t) 7.42 (t) 7,6 7.6 3’, 5: 3', 5 : 3,86 (m) 3.86 (m) 6”-OH 6”-OH 7,35 (m) 7.35 (m) 4’ 4’ 4,25 (d) 4.25 (d) 3,9 3.9 3”-OH 3”-OH 2,37 (s) 2.37 (s) 6-CH3 6-CH3 4,43 (d) 4.43 (d) 3,9 3.9 2”-OH 2”-OH

Wykonane badania modelowania aktywności 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-O-/?-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu przy użyciu platformy PASS online wykazały, że związek może być inhibitorem glicerofosfotransferazy CDP-glicerol z wysokim prawdopodobieństwem 90,6%. Glicerofosfotransferaza CDP-glicerol odpowiada za polimeryzację głównego łańcucha kwasu tejchojowego związanego ze ścianą komórkową bakterii gram-dodatnich. Kwas tejchojowy jest ważny w patogenezie i odgrywa kluczową rolę w oporności bakterii na antybiotyki (Brown, S., Santa Maria Jr, J. P., & Walker, S. (2013). Wall teichoic acids of gram-positive bacteria. Annual review of microbiology, 67, 313-336). Garda i współpracownicy wykazali, że 3'-metoksy-4'-hydroksy-3-nitrochalkon wykazywał działanie przeciwbakteryjne przeciwko wieloopornym szczepom Staphylococcus aureus 10 i Escherichia coli 06, gdy był powiązany odpowiednio z antybiotykami cyprofloksacyną i gentamycyną, co wskazuje, że związek ten może przyczyniać się do kontroli oporności przeciwbakteryjnej (Garda, T. R., de Freitas, T. S., dos Santos, H. S., Bandeira, P. N., Juliao, M. S.S., Rocha, J. E., Nogueira, C. E.S., Pereira, R. L.S., Barreto, A. C.H., Freire, P. T.C., Coutinho, H. D.M., Teixeira, A. M.R. (2020). Structural, vibrational and electrochemical analysis and antibiotic activity study of chalcone (2E)-1-(3',-methoxy-4',-hydroxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one. Journal of Molecular Structure, 1216, 128358.)The modeling of 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-O-/?-D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane activity using the PASS online platform showed that the compound can be an inhibitor of CDP-glycerol glycerophosphotransferase with a high probability of 90.6%. CDP-glycerol glycerophosphotransferase is responsible for the polymerization of the main chain of teichoic acid associated with the cell wall of gram-positive bacteria. Teichoic acid is important in pathogenesis and plays a key role in bacterial resistance to antibiotics (Brown, S., Santa Maria Jr, J. P., & Walker, S. (2013). Wall teichoic acids of gram-positive bacteria. Annual review of microbiology, 67, 313-336). Garda and colleagues demonstrated that 3'-methoxy-4'-hydroxy-3-nitrochalcone exhibited antibacterial activity against multiresistant strains of Staphylococcus aureus 10 and Escherichia coli 06 when associated with the antibiotics ciprofloxacin and gentamicin, respectively, indicating that this compound may contribute to the control of antimicrobial resistance (Garda, T. R., de Freitas, T. S., dos Santos, H. S., Bandeira, P. N., Juliao, M. S. S., Rocha, J. E., Nogueira, C. E. S., Pereira, R. L. S., Barreto, A. C. H., Freire, P. T. C., Coutinho, H. D. M., Teixeira, A. M. R. (2020). and electrochemical analysis and antibiotic activity study of chalcone (2E)-1-(3',-methoxy-4',-hydroxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one. Journal of Molecular Structure, 1216, 128358.)

Maghal i współpracownicy potwierdzili, że grupa nitrowa i siarkowa zwiększają właściwości przeciwbakteryjne co za tym idzie, działają negatywnie na wzrost E. coli, S. flexneri, P. aeruginosa and S. typhi. (Mughal, E. U., Ayaz, M., Hussain, Z., Hasan, A., Sadiq, A., Riaz, M., ... & Choudhary, Μ. I. (2006). Synthesis and antibacterial activity of substituted flavones, 4-thioflavones and 4-iminoflavones. Bioorganic& medicinal chemistry, 14(14), 4704-4711.)Maghal et al. confirmed that nitro and sulfur groups enhance antibacterial properties and consequently, have negative effects on the growth of E. coli, S. flexneri, P. aeruginosa and S. typhi. (Mughal, E. U., Ayaz, M., Hussain, Z., Hasan, A., Sadiq, A., Riaz, M., ... & Choudhary, Μ. I. (2006). Synthesis and antibacterial activity of substituted flavones, 4-thioflavones and 4-iminoflavones. Bioorganic& medicinal chemistry, 14(14), 4704-4711.)

W badaniach in silico wykazano, że z prawdopodobieństwem 77,9% 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chroman jest substratem CYP2H, należącego do rodziny cytochromu P450. Enzymy cytochromu P450 są szeroko zaangażowane w procesy fizjologiczne i toksykologiczne, takie jak metabolizm cząsteczek endogennych i egzogennych oraz reakcje obronne organizmu. Dowiedziono, że CYP2H występujący u ptaków jest ortologiczny do ludzkiego CYP2C62P. Co więcej enzymy z rodziny CYP2 mogą działać jako 25-hydroksylaza witaminy D2 i D3 (CYP2R1), z kolei CYP2U1 działa w hydroksylacji kwasu arachidonowego i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, sugerując ich ważną i znaczącą rolę w procesach fizjologicznych (Kubota, A., Stegeman, J. J., Goldstone, J. V., Nelson, D. R., Kim, E. Y., Tanabe, S., & Iwata, H. (2011). Cytochrome P450 CYP2 genes in the common cormorant: Evolutionary relationships with 130 diapsid CYP2 clan sequences and Chemical effects on their expression. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology, 153(3), 280-289).In silico studies have shown that 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chroman is a substrate of CYP2H, a member of the cytochrome P450 family. Cytochrome P450 enzymes are widely involved in physiological and toxicological processes, such as metabolism of endogenous and exogenous molecules and defense reactions of the organism. It has been proven that CYP2H found in birds is orthologous to human CYP2C62P. Moreover, CYP2 family enzymes can act as vitamin D2 and D3 25-hydroxylase (CYP2R1), while CYP2U1 functions in the hydroxylation of arachidonic acid and long-chain fatty acids, suggesting their important and significant role in physiological processes (Kubota, A., Stegeman, J. J., Goldstone, J. V., Nelson, D. R., Kim, E. Y., Tanabe, S., & Iwata, H. (2011). Cytochrome P450 CYP2 genes in the common cormorant: Evolutionary relationships with 130 diapsid CYP2 clan sequences and chemical effects on their expression. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology, 153(3), 280-289).

Badania in silico wykazały również, że związek może posiadać właściwości przeciwnowotworowe z prawdopodobieństwem 81,7%. Nowotwór jest uważany za chorobę związaną z przewlekłym stanem zapalnym. Jednym z mechanizmów zwalczania stanu zapalnego i proliferacji komórek nowotworowych przez flawonoidy jest stymulacja szlaku Nrf2, który odgrywa kluczową rolę w zapewnianiu odporności na stres oksydacyjny i stany zapalne poprzez hamowanie NF-kB. (Forni, C., Rossi, M., Borromeo, I., Feriotto, G., Platamone, G., Tabolacci, C., ... & Beninati, S. (2021). Flavonoids: A Myth or a Reality for Cancer Therapy?. Molecules, 26(12), 3583). W badaniach nad (2S)-8-formylo-5-hydroksy-7-metoksy-6-metyloflawanonem Ye i współpracownicy wykazali właściwości antykancerogenne związku przeciwko ludzkim liniom komórek nowotworowym: SMMC-7721,8898, K562, HeLa i 95-D (Ye, C. L, Liu, Y., & Wei, D. Z. (2007). Antioxidant and anticancer activity of 3’-formyl-4’,6’-dihydroxy-2’-methoxy-5’-methylchalcone and (2S)-8-formyl-5-hydroxy-7-methoxy-6-methylflavanone. Journal of pharmacy and pharmacology, 59(4), 553-559).In silico studies have also shown that the compound may possess anticancer properties with a probability of 81.7%. Cancer is considered a disease associated with chronic inflammation. One of the mechanisms by which flavonoids combat inflammation and cancer cell proliferation is the stimulation of the Nrf2 pathway, which plays a key role in providing resistance to oxidative stress and inflammation by inhibiting NF-kB. (Forni, C., Rossi, M., Borromeo, I., Feriotto, G., Platamone, G., Tabolacci, C., ... & Beninati, S. (2021). Flavonoids: A Myth or a Reality for Cancer Therapy?. Molecules, 26(12), 3583). In the studies on (2S)-8-formyl-5-hydroxy-7-methoxy-6-methylflavanone, Ye et al. demonstrated the anticarcinogenic properties of the compound against human cancer cell lines: SMMC-7721, 8898, K562, HeLa and 95-D (Ye, C. L, Liu, Y., & Wei, D. Z. (2007). Antioxidant and anticancer activity of 3’-formyl-4’,6’-dihydroxy-2’-methoxy-5’-methylchalcone and (2S)-8-formyl-5-hydroxy-7-methoxy-6-methylflavanone. Journal of pharmacy and pharmacology, 59(4), 553-559).

Badania aktywności 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu wykazały, że z prawdopodobieństwem 70,6% może być stosowany jako środek przeciwwirusowy np. przeciwko grypie. Ai-Lin Liu i współpracownicy przeprowadzili test redukcji CPE (efektu cytopatycznego) indukowanego wirusem grypy A/Jinan/15/90 (H3N2) w komórkach nerki psów Madina-Darby'ego (MDCK). Wykazali, że apigenina, dinatyna, luteolina i 2-((E)-4’-hydroksyfenylideno)-6-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran-3-on należące do związków flawonoidowych wykazały znaczącą aktywność przeciw wirusowi grypy z IC50 od 4,74 μM do 24,70 μM (Liu, A. L, Wang, H. D., Lee, S. M., Wang, Y. T., & Du, G. H. (2008). Structure-activity relationship of flavonoids as influenza virus neuraminidase inhibitors and their in vitro anti-viral activities. Bioorganic & medicinal chemistry, 16(15), 7141-7147).Studies on the activity of 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane showed that with a probability of 70.6% it can be used as an antiviral agent, e.g. against influenza. Ai-Lin Liu et al. carried out a test for the reduction of CPE (cytopathic effect) induced by the influenza virus A/Jinan/15/90 (H3N2) in Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells. They showed that apigenin, dinatin, luteolin and 2-((E)-4’-hydroxyphenylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-one belonging to flavonoid compounds showed significant activity against influenza virus with IC50 ranging from 4.74 μM to 24.70 μM (Liu, A. L, Wang, H. D., Lee, S. M., Wang, Y. T., & Du, G. H. (2008). Structure-activity relationship of flavonoids as influenza virus neuraminidase inhibitors and their in vitro anti-viral activities. Bioorganic & medicinal chemistry, 16(15), 7141-7147).

Metylacja flawonoidów poprzez ich wolne grupy hydroksylowe lub atom C radykalnie zwiększa ich stabilność metaboliczną i usprawnia transport błonowy, prowadząc do łatwiejszego wchłaniania i znacznie zwiększonej biodostępności po podaniu doustnym. Na przykład 7-O-metyloapigenina ma działanie przeciwbakteryjne, przeciwzapalne i jest zmiataczem wolnych rodników. Również 4’-metylofarrerol działa przeciwnowotworowo przeciwko komórkom HL60, KB, Bel7402 oraz cytotoksycznie przeciwko liniom komórkowym HL-60 i SMMC-7721 (Koirala, N., Thuan, N. H., Ghimire, G. P., Van Thang, D., & Sohng, J. K. (2016). Methylation of flavonoids: Chemical structures, bioactivities, progress and perspectives for biotechnological production. Enzyme and microbial technology, 86, 103-116.).Methylation of flavonoids via their free hydroxyl groups or C atom dramatically increases their metabolic stability and improves membrane transport, leading to easier absorption and significantly increased bioavailability after oral administration. For example, 7-O-methylapigenin has antibacterial, anti-inflammatory and free radical scavenger effects. Also, 4’-methylfarrerol has antitumor activity against HL60, KB, Bel7402 cells and cytotoxic activity against HL-60 and SMMC-7721 cell lines (Koirala, N., Thuan, N. H., Ghimire, G. P., Van Thang, D., & Sohng, J. K. (2016). Methylation of flavonoids: Chemical structures, bioactivities, progress and perspectives for biotechnological production. Enzyme and microbial technology, 86, 103-116.).

Claims (6)

1. 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O-β--D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chroman o wzorze 2.1. 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β--D-(4”-O-methylglucopyranosyl)-chromane of formula 2. 2. Sposób wytwarzania 2-fenylo-6-metylo-8-nitro-4-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chromanu znamienny tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Isaria fumosorosea KCH J2, następnie po upływie co najmniej 72 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 6-metylo-8-nitroflawanon o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 96 godzin, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie, przy czym 2-fenylo-3-metylo-8-nitro-4-O -β- D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-chroman o wzorze 2 znajduje się we frakcji o pośredniej polarności w czwartym paśmie od linii startu.2. A method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane, characterized in that the strain Isaria fumosorosea KCH J2 is introduced into a medium suitable for filamentous fungi, then after at least 72 hours a substrate is introduced into the culture, which is 6-methyl-8-nitroflavanone of formula 1, dissolved in an organic solvent miscible with water, the transformation is carried out at a temperature of 20 to 30 degrees Celsius, with continuous shaking, for at least 96 hours, then the product is extracted with an organic solvent immiscible with water and purified by chromatography, wherein 2-phenyl-3-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane of formula 2 is found in the fraction with intermediate polarity in the fourth band from the starting line. PL 246029 Β1PL 246029 Β1 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,1 mg:1 cm3.3. The method according to claim 2, characterized in that the ratio of the mass of the added substrate to the volume of the culture is 0.1 mg:1 cm 3 . 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.4. The method according to claim 2, characterized in that the process is carried out at a temperature of 25 degrees Celsius. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że transformację prowadzi się przez 9 dni.5. The method according to claim 2, characterized in that the transformation is carried out for 9 days. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że oczyszczanie prowadzi się wykorzystując cienkowarstwową chromatografię preparatywną w układzie eluującym chloroform:metanol w stosunku objętościowym 9:1.6. The method according to claim 2, characterized in that the purification is carried out using preparative thin-layer chromatography in an eluting system of chloroform:methanol in a volume ratio of 9:1.
PL440866A 2022-04-06 2022-04-06 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane PL246029B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL440866A PL246029B1 (en) 2022-04-06 2022-04-06 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL440866A PL246029B1 (en) 2022-04-06 2022-04-06 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL440866A1 PL440866A1 (en) 2023-10-09
PL246029B1 true PL246029B1 (en) 2024-11-18

Family

ID=88289488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL440866A PL246029B1 (en) 2022-04-06 2022-04-06 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL246029B1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL432958A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-23 Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu 2-Phenyl-6-methyl-4-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method of producing 2-phenyl-6-methyl-4-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chromane

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL432958A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-23 Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu 2-Phenyl-6-methyl-4-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method of producing 2-phenyl-6-methyl-4-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chromane

Also Published As

Publication number Publication date
PL440866A1 (en) 2023-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL246768B1 (en) 2'-Hydroxy-2-methyl-3'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-dihydrochalcone and method for the preparation of 2'-hydroxy-2-methyl-3'-O-β-D- (4''-O-methylglucopyranosyl)-dihydrochalcone
PL246773B1 (en) 3-Hydroxy-2-methyl-2'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-dihydrochalcone and method for the preparation of 3-hydroxy-2-methyl-2'-O-β-D-(4 ''O-methylglucopyranosyl)-dihydrochalcone
PL241534B1 (en) 2′-Hydroxy-5'-methyl-3-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chalcone and method for the preparation of 2'-hydroxy-5'-methyl-3-O-β-D- (4''-O-methylglucopyranosyl)-chalcone
PL242468B1 (en) Method for producing 6-Methyl-4'-O-β-D- (4 '- O-methylglucopyranosyl) -flavanone
PL246029B1 (en) 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method for producing 2-phenyl-6-methyl-8-nitro-4-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-chromane
PL248132B1 (en) 2'-Methyl-4'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for preparing 2'-methyl-4'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL248131B1 (en) 2'-Methyl-3'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for preparing 2'-methyl-3'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL242333B1 (en) 4'-Hydroxy-6-methylene-O-β-D-(4'-O-methylglucopyranosyl)-flavanone and method of preparation of 4'-hydroxy-6-methylene-O-β-D-(4'-O-methylglucopyranosyl)-flavanone
PL242335B1 (en) 6-Hydroxymethyl-3'-O-β-D-(4'-O-methylglucopyranosyl)-flavanone and method of preparation of 6-hydroxymethyl-3'-O-β-D-(4'-O-methylglucopyranosyl)-flavanone
PL241533B1 (en) 2-Phenyl-6-methyl-4-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chromane and method of producing 2-phenyl-6-methyl-4-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-chromane
PL247107B1 (en) 4'-Methyl-3-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method of production of 4'-methyl-3-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL248909B1 (en) 6-Methyl-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for producing 6-methyl-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL246028B1 (en) 6-Methylene-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-8-nitrophlavan-4-ol and method for producing 6-methylene-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-8-nitrophlavan-4-ol
PL248134B1 (en) 2'-Methyl-5'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for preparing 2'-methyl-5'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl) )-flavone
PL242469B1 (en) 3 ', 4'-Dihydroxy-6-hydroxymethylflavanone and 3', 4'-dihydroxy-6-hydroxymethylflavanone production method
PL237327B1 (en) 3'-hydroxy-4'-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for producing 3'-hydroxy-4'-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL247106B1 (en) 4'-Methylene-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for preparing 4'-methylene-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL244524B1 (en) Method of producing 4'-hydroxymethylflavone
PL244831B1 (en) Method of producing 4'-hydroxyflavone
PL249139B1 (en) 6-Bromo-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavone and method for producing 6-bromo-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-methylglucopyranosyl)-flavone
PL247315B1 (en) Method of producing 4'-methylene-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavanone
PL247869B1 (en) 2'-Methyl-3'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavanone and method for preparing 2'-methyl-3'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-flavanone
PL244301B1 (en) Method for producing 4'-hydroxyflavanone
PL246026B1 (en) 4-Hydroxymethyl-2'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-dihydrochalcone and method for producing 4-hydroxymethyl-2'-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-dihydrochalcone
PL247265B1 (en) Method for producing 4',5-dihydroxy-7-O-β-D-(4''-O-methylglucopyranosyl)-isoflavone