PL246053B1

PL246053B1 - Pharmaceutical composition based on vegetable oil and triblock copolymer, multiphase pharmaceutical composition in the form of emulgel and method of manufacturing pharmaceutical compositions

Info

Publication number: PL246053B1
Application number: PL438500A
Authority: PL
Inventors: Katarzyna Małolepsza-Jarmołowska; Michał Smoleński
Original assignee: Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu
Priority date: 2021-07-16
Filing date: 2021-07-16
Publication date: 2024-11-25
Also published as: WO2023287310A1; EP4370097A1; PL438500A1

Abstract

Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja emulsyjna na bazie oleju roślinnego i poloksameru 407 lub poloksameru 188, charakteryzująca się tym, że kompozycja zawiera od 20 do 60 części masowych oleju roślinnego, który stanowi olej rzepakowy, od 1 do 20 części masowych poloksameru 407 albo poloksameru 188, od 50 do 65 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 20 części masowych surfaktantu. Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja wielofazowa zawierająca kompozycję na bazie oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku, charakteryzująca się tym, że zawiera fazę żelową i fazę emulsyjną, według pierwszego przedmiotu wynalazku, w stosunku masowym od 1:1 do 1:4, i kompozycja ma postać emulżelu, przy czym faza żelowa zawiera opcjonalnie substancje hydrofilizujące, przy czym kompozycja w postaci emulżelu ma lepkość dynamiczną od 250 mPa•s do 750 mPa•s, korzystnie od 300 mPa•s do 700 mPa•s. Wynalazek obejmuje również sposoby wytwarzania powyższych kompozycji.The first subject of the invention is an emulsion composition based on vegetable oil and poloxamer 407 or poloxamer 188, characterized in that the composition contains from 20 to 60 parts by mass of vegetable oil, which is rapeseed oil, from 1 to 20 parts by mass of poloxamer 407 or poloxamer 188, from 50 to 65 parts by mass of purified water, from 1 to 20 parts by mass of a surfactant. The second subject of the invention is a multiphase composition containing a vegetable oil-based composition according to the first subject of the invention, characterized in that it contains a gel phase and an emulsion phase, according to the first subject of the invention, in a mass ratio of 1:1 to 1:4, and the composition is in the form of an emulgel, wherein the gel phase optionally contains hydrophilizing substances, and wherein the composition in the form of an emulgel has a dynamic viscosity of 250 mPa•s to 750 mPa•s, preferably of 300 mPa•s to 700 mPa•s. The invention also includes methods for preparing the above compositions.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie oleju rzepakowego, kopolimeru, który stanowi poloksamer 407 lub poloksamer 188. Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna wielofazowa na bazie oleju roślinnego w postaci emulżelu. Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania kompozycji. Kompozycje przeznaczone są do stosowania w ginekologii i położnictwie, jako środek przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy i przeciwpierwotniakowy.The subject of the invention is a pharmaceutical composition based on rapeseed oil, a copolymer which is poloxamer 407 or poloxamer 188. The second subject of the invention is a multiphase pharmaceutical composition based on vegetable oil in the form of an emulgel. The invention also includes a method of producing the composition. The compositions are intended for use in gynecology and obstetrics, as an antibacterial, antifungal and antiprotozoal agent.

Kobiece narządy rodne ze względu na pełnione funkcje fizjologiczne narażone są na infekcje bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze. Naturalnym mechanizmem obronnym układu rozrodczego jest flora zasiedlająca wewnętrzne środowisko pochwy. Najliczniejszą grupę stanowią bakterie z rodzaju Lactobacillus spp. oraz grzyby z gatunku Candida albicans. Równowaga pomiędzy florą bakteryjną i grzybiczą zapewnia homeostazę. Rodzaj Lactobacillus spp. chroni biocenozę pochwy przed przerostem innych składników obecnych w warunkach fizjologicznych w pochwie takich, jak: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae (grupy B), Enterococcus species, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis i Mobiluncus. W wyniku zaburzenia równowagi pomiędzy florą bakteryjną i grzybiczą dochodzi do infekcji, stanów zapalnych bakteryjnych lub grzybiczych. Szeroki wachlarz leków dostępnych na rynku nie zawsze skutecznie działa na infekcje o złożonej etiologii. Dodatkową trudność w prowadzonych terapiach stanowią uwarunkowania anatomiczno-fizjologiczne kobiecej pochwy. Lek utrzymuje się w pochwie wyłącznie w pozycji leżącej pacjentki. Dodatkowo przyczepność leku jest utrudniana przez obecność wydzieliny pochwowej znajdującej się w tym organie w zróżnicowanej objętości w zależności od okresu cyklu menstruacyjnego kobiety, a także faz równowagi hormonalnej.Due to their physiological functions, female reproductive organs are exposed to bacterial, fungal and parasitic infections. The natural defence mechanism of the reproductive system is the flora inhabiting the internal environment of the vagina. The most numerous group is made up of bacteria of the genus Lactobacillus spp. and fungi of the species Candida albicans. The balance between bacterial and fungal flora ensures homeostasis. The genus Lactobacillus spp. protects the vaginal biocenosis from the overgrowth of other components present in physiological conditions in the vagina, such as: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae (group B), Enterococcus species, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis and Mobiluncus. As a result of the imbalance between bacterial and fungal flora, infections, bacterial or fungal inflammations occur. The wide range of drugs available on the market do not always work effectively on infections of complex etiology. An additional difficulty in the conducted therapies is the anatomical and physiological conditions of the female vagina. The drug is retained in the vagina only in the lying position of the patient. In addition, the adhesion of the drug is hindered by the presence of vaginal secretions in this organ in a varied volume depending on the period of the woman's menstrual cycle, as well as the phases of hormonal balance.

Z polskiego opisu patentowego PAT.210178B1 znany jest sposób wytwarzania układów mikroemulsyjnych typu olej w wodzie (o/w) i woda w oleju (w/o), opartych na oleju parafinowym oraz oleju rzepakowym, stabilizowanych wybranymi surfaktantami, przeznaczonych do stosowania w przemyśle agrochemicznym, farmaceutycznym i kosmetycznym. Polega on na zmieszaniu czterech składników: surfaktantu, kosurfaktantu, oleju i wody, w wyniku czego otrzymuje się nowe transparentne układy mikroemulsyjne typu olej-w-wodzie (o/w) lub woda-w-oleju (w/o). Zgodnie z wynalazkiem miesza się w temperaturze pokojowej surfaktant z kosurfaktantem w stosunku wagowym 1:4, 4:1 lub 8:1 aż do otrzymania klarownej, jednorodnej mieszaniny, będącej emulgatorem.The Polish patent description PAT.210178B1 describes a method for producing oil-in-water (o/w) and water-in-oil (w/o) microemulsion systems based on paraffin oil and rapeseed oil, stabilized with selected surfactants, intended for use in the agrochemical, pharmaceutical and cosmetic industries. It consists in mixing four components: surfactant, co-surfactant, oil and water, which results in obtaining new transparent oil-in-water (o/w) or water-in-oil (w/o) microemulsion systems. According to the invention, the surfactant is mixed with the co-surfactant at room temperature in a weight ratio of 1:4, 4:1 or 8:1 until a clear, homogeneous mixture is obtained, which is an emulsifier.

Z publikacji KR 20040028336 (abstrakt) znany jest termiczny żel przeciwbakteryjny podawany dopochwowo, zawierający 30-35% wagowych poloxameru, 0,2-1% wagowych polikarbofilu oraz 0,9-1,1% wagowych clotrimazolu, gdzie poloxamer jest mieszaniną Poloxameru 188 i Poloxameru 407 w stosunku masowym 1:1-1,5.From the publication KR 20040028336 (abstract) a thermal antibacterial gel is known, administered intravaginally, containing 30-35% by weight of poloxamer, 0.2-1% by weight of polycarbophil and 0.9-1.1% by weight of clotrimazole, where poloxamer is a mixture of Poloxamer 188 and Poloxamer 407 in a mass ratio of 1:1-1.5.

Z publikacji Jung Yun Chang i in. „Rheological eveluation of thermosensitive and mucoadhesive vaginal reis In physiological conditions” (International Journal of Pharmaceutics, v. 241, Issue 8 July 2002, Pages 155-163) znana jest kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania w ginekologii zawierająca 20% Poloxameru 407, 0,2% polikarbofilu i różne ilości Poloxameru 188 (od 15 do 20%). W publikacji ujawniono, iż zastosowanie Poloxameru 407 w preparatach żelowych podawanych dopochwowo wpływa na skuteczność działania substancji aktywnych.From the publication by Jung Yun Chang et al. "Rheological evolution of thermosensitive and mucoadhesive vaginal reis In physiological conditions" (International Journal of Pharmaceutics, v. 241, Issue 8 July 2002, Pages 155-163) a pharmaceutical composition intended for use in gynecology is known, containing 20% of Poloxamer 407, 0.2% of polycarbophil and various amounts of Poloxamer 188 (from 15 to 20%). The publication discloses that the use of Poloxamer 407 in gel preparations administered intravaginally affects the effectiveness of the active substances.

Problemem technicznym stawianym przed wynalazkiem jest dostarczenie emulsyjnej bazy olejowej, zawierającej wyłącznie olej pochodzenia naturalnego, która mogłaby być stosowana do wytwarzania dopochwowych formulacji farmaceutycznych, przy czym baza ta mogłaby być stosowana samodzielnie jako nośnik leków. Innym problemem stawianym przed wynalazkiem jest dostarczenie formulacji w postaci żelu do stosowania dopochwowego o zwiększonym powinowactwie do ścian pochwy, która charakteryzowałaby się pH neutralnym względem środowiska pochwy, umożliwiałaby wprowadzenie do formulacji substancji czynnych o charakterze lipofilowym i/lub hydrofilowym oraz zapewniałaby utrzymanie wysokiego stężenia substancji czynnej w formulacji. Kolejnym problemem jest dostarczenie sposobu otrzymywania bazy olejowej i formulacji w postaci żelu do stosowania dopochwowego o zwiększonej adhezji do ścian pochwy, przy czym proces otrzymywania formulacji w postaci żelu powinien być prowadzony w temperaturze pokojowej.The technical problem posed to the invention is to provide an emulsion oil base containing only oil of natural origin, which could be used to produce intravaginal pharmaceutical formulations, wherein this base could be used alone as a drug carrier. Another problem posed to the invention is to provide a formulation in the form of a gel for intravaginal use with increased affinity to the vaginal walls, which would be characterized by a pH neutral to the vaginal environment, would enable the introduction of active substances of lipophilic and/or hydrophilic nature to the formulation and would ensure the maintenance of a high concentration of the active substance in the formulation. Another problem is to provide a method for obtaining an oil base and a formulation in the form of a gel for intravaginal use with increased adhesion to the vaginal walls, wherein the process of obtaining the formulation in the form of a gel should be carried out at room temperature.

Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna emulsyjna na bazie oleju roślinnego i pierwszego surfaktantu, który stanowi kopolimer blokowy tlenku etylenu, wybrany z grupy zawierającej poloksamer 407 lub poloksamer 188, charakteryzująca się tym, że kompozycja zawiera od 20 do 60 części masowych oleju roślinnego, który stanowi olej rzepakowy, od 1 do 20 części masowych pierwszego surfaktantu, od 50 do 65 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 20 części masowych drugiego surfaktantu, który jest wybrany z grupy zawierającej monooleinian polioksymetylenosorbitanu (Tween 80) albo monooleinian sorbitanu (Span 80).The first subject of the invention is an emulsion pharmaceutical composition based on a vegetable oil and a first surfactant, which is an ethylene oxide block copolymer selected from the group comprising poloxamer 407 or poloxamer 188, characterized in that the composition contains from 20 to 60 parts by mass of a vegetable oil, which is rapeseed oil, from 1 to 20 parts by mass of the first surfactant, from 50 to 65 parts by mass of purified water, from 1 to 20 parts by mass of a second surfactant, which is selected from the group comprising polyoxymethylene sorbitan monooleate (Tween 80) or sorbitan monooleate (Span 80).

W korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera od 30 do 50 części masowych oleju roślinnego, jeszcze korzystniej od 30 do 50 części masowych oleju rzepakowego.In a preferred embodiment of the invention, the composition comprises from 30 to 50 parts by weight of vegetable oil, more preferably from 30 to 50 parts by weight of rapeseed oil.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku drugi surfaktant jest wybrany z grupy zawierającej: monooleinian polioksymetylenosorbitanu (Tween 80) w ilości od 1-20 części masowych kompozycji, korzystnie 10 części masowych kompozycji albo monooleinian sorbitanu (Span 80) w ilości 1-12 części masowych kompozycji, korzystnie 5 części masowych kompozycji.In a further preferred embodiment of the invention the second surfactant is selected from the group consisting of: polyoxymethylene sorbitan monooleate (Tween 80) in an amount of 1-20 parts by weight of the composition, preferably 10 parts by weight of the composition, or sorbitan monooleate (Span 80) in an amount of 1-12 parts by weight of the composition, preferably 5 parts by weight of the composition.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera 50 części masowych wody oczyszczonej.In another preferred embodiment of the invention the composition comprises 50 parts by mass of purified water.

W kolejnej innej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera poloksamer 407 albo poloksamer 188 w ilości od 5 do 10 części masowych kompozycji.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises poloxamer 407 or poloxamer 188 in an amount of 5 to 10 parts by weight of the composition.

Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna wielofazowa zawierająca kompozycję na bazie oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku, charakteryzująca się tym, że zawiera fazę żelową i fazę emulsyjną, według pierwszego przedmiotu wynalazku, w stosunku masowym od 1:1 do 1:4, i kompozycja ma postać emulżelu, przy czym faza żelowa zawiera opcjonalnie substancje hydrofilizujące, przy czym faza żelowa zawiera od 0,1 do 10 25 części masowych gumy Gellan i od 90 do 99,9 części masowych wody, przy czym kompozycja w postaci emulżelu ma lepkość dynamiczną od 250 mPa-s do 750 mPa-s, korzystnie od 300 mPa-s do 700 mPa-s. Dodatek substancji hydrofilizujących, np. polioli, umożliwia uzyskanie maksymalnego stężenia polisacharydu w żelu. Zwiększanie zawartości polisacharydu prowadzi do poprawy właściwości adhezyjnych, tj. powinowactwa, gotowej postaci formulacji, tj. emulżelu. Brak substancji hydrofilizujących wpływa zatem niekorzystnie na pożądaną lepkość końcowego emulżelu i konieczne jest mieszanie rzadszego żelu w większej proporcji z emulsją.The second subject of the invention is a multiphase pharmaceutical composition containing a composition based on vegetable oil according to the first subject of the invention, characterized in that it contains a gel phase and an emulsion phase, according to the first subject of the invention, in a mass ratio of 1:1 to 1:4, and the composition is in the form of an emulgel, wherein the gel phase optionally contains hydrophilizing substances, wherein the gel phase contains from 0.1 to 10 parts by mass of Gellan gum and from 90 to 99.9 parts by mass of water, wherein the composition in the form of an emulgel has a dynamic viscosity of from 250 mPa-s to 750 mPa-s, preferably from 300 mPa-s to 700 mPa-s. The addition of hydrophilizing substances, e.g. polyols, makes it possible to obtain a maximum concentration of polysaccharide in the gel. Increasing the polysaccharide content leads to improved adhesive properties, i.e. affinity, of the finished formulation, i.e. emulgel. The lack of hydrophilizing substances therefore adversely affects the desired viscosity of the final emulgel and it is necessary to mix a thinner gel in a larger proportion with the emulsion.

W korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawiera 0,2 części masowe gumy Gellan i 99,8 części masowych wody.In a preferred embodiment of the invention, the gel phase comprises 0.2 parts by mass of Gellan gum and 99.8 parts by mass of water.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa i faza emulsyjna są zmieszane w stosunku masowym 1:1.In a further preferred embodiment of the invention, the gel phase and the emulsion phase are mixed in a weight ratio of 1:1.

W jeszcze innej realizacji wynalazku faza żelowa i faza emulsyjna są zmieszane w stosunku masowym 1:4. Dodatek substancji hydrofilizujących (polioli) pozwala na zwiększenie zawartości polisacharydu w fazie żelowej umożliwiając otrzymanie formulacji, w której ilość fazy żelowej zostaje zredukowana do 20 części masowych, przy jednocześnie większej lepkości.In yet another embodiment of the invention, the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:4. The addition of hydrophilizing substances (polyols) allows for increasing the polysaccharide content in the gel phase, making it possible to obtain a formulation in which the amount of the gel phase is reduced to 20 parts by mass, with a simultaneously higher viscosity.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawiera od 0,1 do 10 części masowych polisacharydu, który stanowi guma Gellan, od 5 do 30 części masowych substancji hydrofilizujących i wodę do 100 części masowych.In a further preferred embodiment of the invention, the gel phase comprises from 0.1 to 10 parts by weight of the polysaccharide which is Gellan gum, from 5 to 30 parts by weight of hydrophilizing substances and up to 100 parts by weight of water.

W innej korzystnej 5 do 30 części masowych substancji hydrofilizujących i wodę do 100 części masowych.In another preferred embodiment, 5 to 30 parts by mass of hydrophilizing substances and up to 100 parts by mass of water.

W korzystnej realizacji wynalazku substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy zawierającej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200 (PEG-200). Oprócz tego, że dodatek polioli pozwala uzyskać żele o większej zawartości polisacharydu to, dodatkowo zastosowanie polioli pozwala otrzymywać żele „na zimno” w temperaturze pokojowej, tj. proces otrzymywania emulżelu jest prowadzony w temperaturze pokojowej.In a preferred embodiment of the invention, the hydrophilizing substances are selected from the group consisting of: glycerol, propylene glycol-1,2 or polyoxyethylene glycol-200 (PEG-200). In addition to the fact that the addition of polyols allows obtaining gels with a higher polysaccharide content, the use of polyols additionally allows obtaining gels "cold" at room temperature, i.e. the process of obtaining the emulgel is carried out at room temperature.

W jeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja w postaci emulżelu ma lepkość dynamiczną od 320 mPa-s do 670 mPa-s.In yet another preferred embodiment of the invention, the emulgel composition has a dynamic viscosity from 320 mPa·s to 670 mPa·s.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej emulsyjnej na bazie oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku obejmujący:Another subject of the invention is a method for obtaining a pharmaceutical emulsion composition based on vegetable oil according to the first subject of the invention, comprising:

a) przygotowanie fazy hydrofilowej,a) preparation of the hydrophilic phase,

b) połączenie fazy lipofilowej (olejowej) z fazą hydrofilową, charakteryzujący się tym, że fazę hydrofilową przygotowuje się przez połączenie wody w ilości 50 do 65 części masowych, z kopolimerem trójblokowym, stanowiącym pierwszy surfaktant, w ilości od 1 do 20 części masowych i drugim surfaktantem w ilości od 1 do 20 części masowych drugiego surfaktantu, następnie dodaje się fazę lipofilową i fazy poddaje się wstępnej homogenizacji w czasie od 15 min do 20 min, i taką mieszaninę poddaje się homogenizacji wysokociśnieniowej w czasie od 60 s do 80 s przy ciśnieniu od 400 bar do 1300 bar, przy czym cykl homogenizacji wysokociśnieniowej przeprowadza się od dwóch do dziesięciu razy.b) combining a lipophilic (oil) phase with a hydrophilic phase, characterized in that the hydrophilic phase is prepared by combining water in an amount of 50 to 65 parts by mass, with a triblock copolymer constituting the first surfactant in an amount of 1 to 20 parts by mass and a second surfactant in an amount of 1 to 20 parts by mass of the second surfactant, then the lipophilic phase is added and the phases are subjected to pre-homogenization for 15 min to 20 min, and such a mixture is subjected to high-pressure homogenization for 60 s to 80 s at a pressure of 400 bar to 1300 bar, wherein the high-pressure homogenization cycle is carried out two to ten times.

W korzystnej realizacji wynalazku homogenizację wysokociśnieniową prowadzi się w temperaturze od 37°C do 69°C, korzystnie od 45°C do 58°C, najkorzystniej od 48°C do 57°C.In a preferred embodiment of the invention, the high pressure homogenization is carried out at a temperature of from 37°C to 69°C, preferably from 45°C to 58°C, most preferably from 48°C to 57°C.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku proces prowadzi się przy ciśnieniu od 600 bar do 800 bar.In a further preferred embodiment of the invention, the process is carried out at a pressure of from 600 bar to 800 bar.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku cykl homogenizacji wysokociśnieniowej przeprowadza się od sześciu do ośmiu razy.In a further preferred embodiment of the invention, the high-pressure homogenization cycle is performed six to eight times.

Innym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej wielofazowej na bazie oleju roślinnego wg drugiego przedmiotu wynalazku obejmujący:Another subject of the invention is a method for obtaining a multiphase pharmaceutical composition based on vegetable oil according to the second subject of the invention, comprising:

a) przygotowanie fazy żelowej,a) preparation of the gel phase,

b) połączenie fazy emulsyjnej z fazą hydrofilową, charakteryzujący się tym, że przygotowuje się fazę żelową i łączy się fazę żelową z fazą emulsyjną, według pierwszego przedmiotu wynalazku, łączy się w stosunku masowym od 1:1 do 1:4, i kompozycja ma postać emulżelu, przy czym faza żelowa obejmuje opcjonalnie substancje hydrofilizujące.b) combining an emulsion phase with a hydrophilic phase, characterized in that a gel phase is prepared and the gel phase is combined with the emulsion phase, according to the first subject of the invention, in a mass ratio of from 1:1 to 1:4, and the composition is in the form of an emulgel, wherein the gel phase optionally comprises hydrophilizing substances.

W korzystnej realizacji wynalazku fazę żelową przygotowuje się przez zmieszanie od 0,1 do 10 części masowych gumy Gellan i od 90 do 99,9 części masowych wody, korzystnie 0,2 części masowe gumy Gellan i 99,8 części masowych wody.In a preferred embodiment of the invention, the gel phase is prepared by mixing from 0.1 to 10 parts by weight of Gellan gum and from 90 to 99.9 parts by weight of water, preferably 0.2 parts by weight of Gellan gum and 99.8 parts by weight of water.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku fazę żelową i fazę emulsyjną miesza się w stosunku masowym 1:1.In a further preferred embodiment of the invention, the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:1.

W jeszcze innej realizacji wynalazku fazę żelową i fazę emulsyjną miesza się w stosunku masowym 1:4.In yet another embodiment of the invention, the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:4.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku fazę żelową przygotowuje się przez zmieszanie od 0,1 do 10 części masowych polisacharydu, który stanowi guma Gellan, od 5 do 30 części masowych substancji hydrofilizujących, od 60 do 100 części masowych wody.In a further preferred embodiment of the invention, the gel phase is prepared by mixing from 0.1 to 10 parts by mass of the polysaccharide which is Gellan gum, from 5 to 30 parts by mass of hydrophilizing substances, from 60 to 100 parts by mass of water.

W innej korzystnej realizacji wynalazku fazę żelową przygotowuje się przez zmieszanie 10 części masowych polisacharydu, który stanowi guma Gellan, od 5 do 30 części masowych substancji hydrofilizujących i wody do 100 części masowych.In another preferred embodiment of the invention, the gel phase is prepared by mixing 10 parts by mass of the polysaccharide Gellan gum, 5 to 30 parts by mass of hydrophilizing substances and up to 100 parts by mass of water.

W korzystnej realizacji wynalazku substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy obejmującej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200 (PEG-200).In a preferred embodiment of the invention, the hydrophilizing substances are selected from the group consisting of glycerol, 1,2-propylene glycol or polyoxyethylene glycol-200 (PEG-200).

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej mającej na celu leczenie stanów zapalnych za pomocą wielofazowej postaci leku. Wielofazowość ma na celu stworzenie możliwości wprowadzenia substancji leczniczych o różnych właściwościach fizykochemicznych. Wielofazowa kompozycja o charakterze hydrofilowo-lipofilowym daje możliwość wprowadzania leków o właściwościach hydrofilowych i lipofilowych w jednej postaci leku. Wielofazowa postać skonstruowana jest na bazie polisacharydu, mającego właściwości adhezyjne w stosunku do błony śluzowej pochwy. Adhezyjność tej postaci leku umożliwia pozostawanie na błonie śluzowej pochwy dłużej niż zapewniają t o sposoby terapii znane ze stanu techniki. Przedstawiona postać leku charakteryzuje się pH mieszczącym się w zakresie fizjologicznym dla środowiska pochwy (3,5-4,5), warunkującym rozwój fizjologicznej flory bakteryjnej, zapobiegającej stanom zapalnym pochwy. Dodatkową zaletą tej postaci leku jest możliwość zastosowania jej u pacjentek pediatrycznych. Dodatek substancji hydrofilizujących pozwala na uzyskanie postaci formulacji o większej zawartości polisacharydu, co wpływa korzystnie na właściwości adhezyjne do ścian pochwy. Inną istotną zaletą jest możliwość przeprowadzenia procesu otrzymywania formulacji w temperaturze pokojowej. Otrzymany żel cechuje się wyższą lepkością dzięki, czemu można go mieszać z emulsją w mniejszych proporcjach, aby uzyskać pożądaną konsystencję emulżelu. Pozostaje to nie bez znaczenia dla końcowego stężenia substancji czynnej w emulżelu - im mniejszy stosunek żelu do emulsji, tym mniejszy spadek stężenia API w końcowej formulacji. Na rynku farmaceutycznym brakuje leków ginekologicznych w postaciach dopochwowych dla dziewczynek. Ważną zaletą proponowanych kompozycji farmaceutycznych, zawierających emulsje i emulżele, są składniki stosowane w produktach leczniczych oraz produktach spożywczych. Zastosowane przedstawionych kompozycjach farmaceutycznych substancje pomocnicze, są zatwierdzone do użytku w przemyśle farmaceutycznym i przemyśle spożywczym. Sporządzanie kompozycji farmaceutycznych z wyżej wymienionych substancji warunkuje bezpieczeństwo ich stosowania.The invention relates to a pharmaceutical composition aimed at treating inflammatory conditions using a multiphase form of the drug. The multiphase nature is intended to create the possibility of introducing medicinal substances with different physicochemical properties. A multiphase composition of a hydrophilic-lipophilic nature makes it possible to introduce drugs with hydrophilic and lipophilic properties in one form of the drug. The multiphase form is constructed on the basis of a polysaccharide, which has adhesive properties in relation to the vaginal mucosa. The adhesiveness of this form of the drug allows it to remain on the vaginal mucosa longer than provided by the methods of therapy known in the prior art. The presented form of the drug is characterized by a pH within the physiological range for the vaginal environment (3.5-4.5), conditioning the development of physiological bacterial flora, preventing vaginal inflammation. An additional advantage of this form of the drug is the possibility of using it in pediatric patients. The addition of hydrophilizing substances allows obtaining a form of formulation with a higher polysaccharide content, which has a beneficial effect on the adhesive properties to the vaginal walls. Another significant advantage is the possibility of carrying out the process of obtaining the formulation at room temperature. The obtained gel is characterized by higher viscosity, thanks to which it can be mixed with the emulsion in smaller proportions to obtain the desired emulgel consistency. This is not without significance for the final concentration of the active substance in the emulgel - the smaller the ratio of gel to emulsion, the smaller the decrease in the API concentration in the final formulation. The pharmaceutical market lacks gynecological drugs in vaginal forms for girls. An important advantage of the proposed pharmaceutical compositions, containing emulsions and emulgels, are the ingredients used in medicinal products and food products. The excipients used in the presented pharmaceutical compositions are approved for use in the pharmaceutical and food industries. The preparation of pharmaceutical compositions from the above-mentioned substances determines the safety of their use.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.The subject of the invention is presented in the embodiment examples.

Przykład I. Skład kompozycji emulsyjnej z Poloksamerem 407:Example I. Composition of the emulsion composition with Poloxamer 407:

Olej rzepakowy 30,0 części masowych,Rapeseed oil 30.0 parts by mass,

Poloksamer 407 10,0 części masowych,Poloxamer 407 10.0 parts by mass,

Woda oczyszczona 50,0 części masowych,Purified water 50.0 parts by mass,

Tween 80 10,0 części masowych.Tween 80 10.0 parts by mass.

Fazę olejową (lipofilową) kompozycji stanowi olej rzepakowy. Wodę oczyszczoną łączy się z poloksamerem 407 oraz Tweenem 80. Obie fazy, lipofilową i hydrofilową łączy się, a następnie poddaje wstępnej homogenizacji za pomocą mieszadła magnetycznego przy 40% mocy przez 15 minut. W następnym etapie sporządzania kompozycji mieszaninę poddajemy homogenizacji w wysokociśnieniowym homogenizatorze. Homogenizację wysokociśnieniową przeprowadza się w 6 cyklach, temperatura maksymalna 57 stopni C. Zastosowane ciśnienie wynosi 600 bar. Czas trwania jednego cyklu wynosi 60 sekund. Uzyskana postać ma charakter 20 emulsji.The oil phase (lipophilic) of the composition is rapeseed oil. Purified water is combined with poloxamer 407 and Tween 80. Both phases, lipophilic and hydrophilic, are combined and then subjected to preliminary homogenization using a magnetic stirrer at 40% power for 15 minutes. In the next stage of preparing the composition, the mixture is subjected to homogenization in a high-pressure homogenizer. High-pressure homogenization is carried out in 6 cycles, maximum temperature 57 degrees C. The applied pressure is 600 bar. The duration of one cycle is 60 seconds. The obtained form has the character of 20 emulsions.

Przykład II. Skład kompozycji emulsyjnej z Poloksamerem 188:Example II. Composition of the emulsion composition with Poloxamer 188:

Olej rzepakowy 40,0 części masowych,Rapeseed oil 40.0 parts by mass,

Poloksamer 188 5,0 części masowych,Poloxamer 188 5.0 parts by mass,

Woda oczyszczona 50,0 części masowych,Purified water 50.0 parts by mass,

Span 80 5,0 części masowych.Span 80 5.0 mass parts.

Kompozycję wielofazową wytwarza się mieszając olej rzepakowy ze Spanem 80. Wodę oczyszczoną łączy się z poloksamerem 188. Obie fazy, lipofilową i hydrofilową łączy się, a następnie poddaje wstępnej homogenizacji za pomocą mieszadła magnetycznego przy 30% mocy przez 20 minut. W następnym etapie sporządzania kompozycji mieszaninę poddajemy homogenizacji w wysokociśnieniowym homogenizatorze. Homogenizację wysokociśnieniową przeprowadza się w 8 cyklach, temperatura maksymalna 48 stopni C. Zastosowane ciśnienie wynosi 800 bar. Czas trwania jednego cyklu wynosi 60 sekund. Uzyskana postać ma charakter emulsji.The multiphase composition is prepared by mixing rapeseed oil with Span 80. Purified water is combined with poloxamer 188. Both phases, lipophilic and hydrophilic, are combined and then subjected to preliminary homogenization using a magnetic stirrer at 30% power for 20 minutes. In the next stage of preparing the composition, the mixture is subjected to homogenization in a high-pressure homogenizer. High-pressure homogenization is carried out in 8 cycles, maximum temperature 48 degrees C. The applied pressure is 800 bar. The duration of one cycle is 60 seconds. The obtained form has the character of an emulsion.

Przykład III. Skład kompozycji wielofazowej w postaci emulżelu.Example III. Composition of a multiphase composition in the form of an emulgel.

Kompozycję farmaceutyczną wytwarza się, jak w przykładzie I lub II. Następnie przygotowuje się żel:The pharmaceutical composition is prepared as in Example I or II. The gel is then prepared:

Guma Gellan 0,2 części masowych,Gellan gum 0.2 parts by mass,

Woda oczyszczona 99,8 części masowych,Purified water 99.8 parts by mass,

Gumę Gellan łączy się z wodą oczyszczoną o temperaturze 90 stopni C. Następnie mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 40% mocy, przez okres 80 minut do uzyskania jednorodnego żelu. Uzyskany żel poddaje się schładzaniu do temperatury pokojowej.Gellan gum is combined with purified water at 90 degrees C. The mixture is then stirred using a magnetic stirrer at 40% power for 80 minutes until a homogeneous gel is obtained. The resulting gel is cooled to room temperature.

Kompozycję wykonaną wg przykładu I lub II łączy się z uzyskanym żelem za pomocą homogenizatora szybkoobrotowego w temperaturze pokojowej, uzyskując kompozycję składającą się z 20 do 50 części masowych żelu i 50 do 80 części masowych emulsji. Korzystnie jest połączyć emulsję w ilości 50 części masowych z 50 (1:1) częściami masowymi uzyskanego żelu. Uzyskana kompozycja cechuje się lepkością dynamiczną na poziomie 326,68 mPa-s.The composition prepared according to Example I or II is combined with the obtained gel using a high-speed homogenizer at room temperature, obtaining a composition consisting of 20 to 50 mass parts of gel and 50 to 80 mass parts of emulsion. It is advantageous to combine 50 mass parts of emulsion with 50 (1:1) mass parts of the obtained gel. The obtained composition is characterized by a dynamic viscosity of 326.68 mPa-s.

W dalszych etapach projektowanego rozwoju wynalazku planowane jest wprowadzanie do uzyskanych postaci leku substancji leczniczych o działaniu: przeciwbakteryjnym, przeciwgrzybiczym, przeciwpasożytniczym. Dodatkowo wprowadzana będzie substancja białkowa, mająca korzystny wpływ na biocenozę pochwy, działająca synergistycznie w stosunku do antybiotyków.In the further stages of the planned development of the invention, it is planned to introduce into the obtained forms of the drug medicinal substances with the following effects: antibacterial, antifungal, antiparasitic. Additionally, a protein substance will be introduced, which has a beneficial effect on the vaginal biocenosis, acting synergistically in relation to antibiotics.

Przykład IV. Sposób wykonania kompozycji farmaceutycznej do stosowania dopochwowego według pierwszego przedmiotu wynalazku.Example IV. Method of preparing a pharmaceutical composition for vaginal use according to the first subject of the invention.

Kompozycja sporządzona jest z oleju rzepakowego, wody, poloksameru 407 lub poloksameru 188 z dodatkiem surfaktantu: Tweenu 80 lub Spanu 80, jak według przykładu I lub II.The composition is made from rapeseed oil, water, poloxamer 407 or poloxamer 188 with the addition of a surfactant: Tween 80 or Span 80, as in Example I or II.

Olej rzepakowy miesza się ze Spanem 80 (kompozycje zawierające Span 80). Wodę oczyszczoną wg Farmakopea XII stanowiącą od 50 do 65 części masowych łączy się z poloksamerem 407 w postaci białego proszku lub poloksamerem 188 w postaci białych płatków oraz Tweenem 80 (kompozycje bez Spanu 80). Uzyskaną mieszaninę poddaje się wstępnej homogenizacji za pomocą mieszadła magnetycznego przy 30-40% mocy przez 15-20 minut. Następnie mieszaninę poddaje się homogenizacji w wysokociśnieniowym homogenizatorze typu GEA Niro Soavi Panda Plus. Homogenizację wysokociśnieniową przeprowadza się w 2 do 10 cyklach przy temperaturze od 37-69 stopni C. Zastosowane ciśnienie mieści się w granicach 400-1300 bar. Czas trwania jednego cyklu wynosi 60 sekund. Uzyskana postać ma charakter emulsji.Rapeseed oil is mixed with Span 80 (compositions containing Span 80). Purified water according to Pharmacopoeia XII constituting from 50 to 65 parts by mass is combined with poloxamer 407 in the form of white powder or poloxamer 188 in the form of white flakes and Tween 80 (compositions without Span 80). The obtained mixture is subjected to preliminary homogenization using a magnetic stirrer at 30-40% power for 15-20 minutes. Then the mixture is subjected to homogenization in a high-pressure homogenizer type GEA Niro Soavi Panda Plus. High-pressure homogenization is carried out in 2 to 10 cycles at a temperature of 37-69 degrees C. The applied pressure is in the range of 400-1300 bar. The duration of one cycle is 60 seconds. The obtained form has the character of an emulsion.

Uzyskanie tej postaci daje możliwość umieszczania w fazie hydrofilowej środków leczniczych o charakterze hydrofilowym, a w fazie lipofilowej zawarcie substancji leczniczych o charakterze lipofilowym. Kompozycja wg tego przykładu może stanowić samodzielną postać o charakterze emulsji farmaceutycznej do użytku dopochwowego.Obtaining this form makes it possible to place hydrophilic medicinal agents in the hydrophilic phase, and lipophilic medicinal substances in the lipophilic phase. The composition according to this example can constitute an independent form of a pharmaceutical emulsion for vaginal use.

Przykład V. Sposób wykonania wielofazowej kompozycji farmaceutycznej na bazie polisacharydu do stosowania dopochwowego wg drugiego przedmiotu wynalazku.Example V. Method of preparing a multiphase pharmaceutical composition based on a polysaccharide for vaginal use according to the second subject of the invention.

Kompozycję wielofazową sporządza się tak, jak podano w sposobie I, II lub IV. Następnie przygotowuje się emulsję w postaci emulżelu.The multiphase composition is prepared as described in method I, II or IV. An emulsion is then prepared in the form of an emulgel.

Polisacharyd, gumę Gellan, łączy się z wodą oczyszczoną wg Farmakopea XII w temperaturze pokojowej z dodatkiem substancji hydrofilizujących takich, jak: glicerol, glikol propylenowy-1,2 lub glikol polioksyetylenowy-200, uzyskując następujące proporcje: od 0,1 do 10 części polisacharydu, korzystnie 10 części, 5-30 części substancji hydrofilizujących, korzystnie 30 części masowych, od 60 do 100 części wody, korzystnie 60 części masowych. Woda stanowi składnik uzupełniający do 100 części masowych i jej zawartość zależna jest od zawartości polioli. Następnie mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 30-40% mocy, przez okres 60-80 minut do uzyskania jednorodnego żelu.The polysaccharide, Gellan gum, is combined with purified water according to Pharmacopoeia XII at room temperature with the addition of hydrophilizing substances such as: glycerol, propylene glycol-1,2 or polyoxyethylene glycol-200, obtaining the following proportions: from 0.1 to 10 parts of polysaccharide, preferably 10 parts, 5-30 parts of hydrophilizing substances, preferably 30 parts by mass, from 60 to 100 parts of water, preferably 60 parts by mass. Water is a complementary component up to 100 parts by mass and its content depends on the content of polyols. Then the mixture is subjected to mixing with a magnetic stirrer at 30-40% power, for 60-80 minutes until a homogeneous gel is obtained.

Emulsję, opisaną w przykładzie I, II lub IV, w ilości od 50 do 80 części masowych łączy się z żelem uzyskanym wg tego przykładu w ilości od 20 do 50 części uzyskanego żelu. Korzystnie jest połączyć emulsję w ilości 80 części masowych z 20 (4:1) częściami masowymi uzyskanego żelu. Otrzymane korzystne połączenie tworzy formulację cechującą się lepkością dynamiczną o wartości 654,80 mPa-s.The emulsion described in Example I, II or IV in an amount of 50 to 80 parts by mass is combined with the gel obtained according to this example in an amount of 20 to 50 parts of the obtained gel. It is advantageous to combine the emulsion in an amount of 80 parts by mass with 20 (4:1) parts by mass of the obtained gel. The obtained advantageous combination creates a formulation characterized by a dynamic viscosity of 654.80 mPa-s.

Piśmiennictwo:Literature:

1. Hussain, A.; Ahsan, F. The vagina as a route for systemic drug delivery. J. Control. Release 2005, 103, 301-313, doi:10.1016/j.jconrel.2004.11.034.1. Hussain, A.; Ahsan, F. The vagina as a route for systemic drug delivery. J.Control. Release 2005, 103, 301-313, doi:10.1016/j.jconrel.2004.11.034.

2. Katz, D.F.; Yuan, A.; Gao, Y. Vaginal drug distribution modeling. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015, 92, 2-13, doi:10.1016/j.addr.2015.04.017.2. Katz, D.F.; Yuan, A.; Gao, Y. Vaginal drug distribution modeling. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015, 92, 2-13, doi:10.1016/j.addr.2015.04.017.

3. Valea, F.A. Reproductive Anatomy Gross and Microscopic, Clinical Correlations. In Comprehensive Gynecology; Lobo, R.A., Gershenson, D.M., Lentz, G.M., Valea, F.A., Eds.; Elsevier: Philadelphia, 2017; pp. 48-77 ISBN 978-0-323-32287-4.3. Valea, F.A. Reproductive Anatomy Gross and Microscopic, Clinical Correlations. In Comprehensive Gynecology; Lobo, R.A., Gershenson, D.M., Lentz, G.M., Valea, F.A., Eds.; Elsevier: Philadelphia, 2017; pp. 48-77 ISBN 978-0-323-32287-4.

4. Kamińska, D.; Gajecka, M. Is the role of human female reproductive tract microbiota underestimated? Benef. Microbes 2017, 8, 327-343, doi:10.3920/BM2015.0174.4. Kamińska, D.; Gajecka, M. Is the role of human female reproductive tract microbiota underestimated? Benef. Microbes 2017, 8, 327-343, doi:10.3920/BM2015.0174.

5. Romero, R.; Hassan, S.S.; Gajer, P.; Tarca, A.L.; Fadrosh, D.W.; Nikita, L.; Galuppi, M.; Lamont, R.F.; Chaemsaithong, P.; Miranda, J.; et al. Correction to: The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women [Microbiome, 2, (2014), 10]. Microbiome 2014, 2, 1-19, doi: 10.1186/2049-2618-2-10.5. Romero, R.; Hassan, S.S.; Gajer, P.; Tarca, A.L.; Fadrosh, D. W.; Nikita, L.; Galuppi, M.; Lamont, R.F.; Chaemsaithong, P.; Miranda, J.; et al. Correction to: The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women [Microbiome, 2, (2014), 10]. Microbiome 2014, 2, 1-19, doi: 10.1186/2049-2618-2-10.

6. Koedooder, R.; Mackens, S.; Budding, A.; Fares, D.; Blockeel, C.; Laven, J.; Schoenmakers, S. Identification and evaluation of the microbiome in the female and male reproductive tracts. Hum. Reprod. Update 2019, 25, 298-325, doi:10.1093/humupd/dmy048.6. Koedooder, R.; Mackens, S.; Budding, A.; Fares, D.; Blockeel, C.; Laven, J.; Schoenmakers, S. Identification and evaluation of the microbiome in the female and male reproductive tracts. Hum. Reprod. Update 2019, 25, 298-325, doi:10.1093/humupd/dmy048.

7. Miller, E.A.; Beasley, D.A.E.; Dunn, R.R.; Archie, E.A. Lactobacilli dominance and vaginal pH: Why is the human vaginal microbiome unique? Front. Microbiol. 2016, 7, 1-13, doi:10.3389/fmicb. 2016.01936.7. Miller, E.A.; Beasley, D.A.E.; Dunn, R. R.; Archie, E.A. Lactobacilli dominance and vaginal pH: Why is the human vaginal microbiome unique? Front. Microbiol. 2016, 7, 1-13, doi:10.3389/fmicb. 2016.01936.

8. Banerjee, K.; Curtis, E.; De San Lazaro, C.; Graham, J.C. Low prevalence of genital candidiasis in children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004, 23, 696-698, doi:10.1007/s10096-0041189-2.8. Banerjee, K.; Curtis, E.; De San Lazaro, C.; Graham, J.C. Low prevalence of genital candidiasis in children. Euro. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004, 23, 696-698, doi:10.1007/s10096-0041189-2.

9. Shapiro, R.A.; Schubert, C.J.; Siegel, R.M. Neisseria gonorrhea infections in girls younger than 12 years of age evaluated for vaginitis. Pediatrics 1999, 104, e72-e72, doi:10.1542/peds,104.6.e72.9. Shapiro, R.A.; Schubert, C.J.; Siegel, R.M. Neisseria gonorrhea infections in girls younger than 12 years of age evaluated for vaginitis. Pediatrics 1999, 104, e72-e72, doi:10.1542/peds,104.6.e72.

10. Giugno, S.; Risso, P.; Ocampo, D.; Rahman, G.; Rubinstein, D.A. nah. V. Vulvovaginitis in a pediatric population: relationship among etiologie agents, age and Tanner staging of breast development. Arch. Argent. Pediatr. 2014, 112, 65-70, doi:10.1590/S0325-10. Giugno, S.; Risso, P.; Ocampo, D.; Rahman, G.; Rubinstein, D.A. nah. V. Vulvovaginitis in a pediatric population: relationship among etiologies agents, age and Tanner staging of breast development. Arch. Argent. Pediatrician. 2014, 112, 65-70, doi:10.1590/S0325-

00752014000100012.00752014000100012.

11. Randelović, G.; Mladenović, V.; Ristić, L; Otasević, S.; Branković, S.; Mladenović-Antić, S.; Bogdanović, M.; Bogdanović, D. Microbiological aspects of vulvovaginitis in prepubertal girls. Eur. J. Pediatr. 2012, 171,1203-1208, doi:10.1007/s00431-012-1705-9.11. Randelovic, G.; Mladenovic, V.; Ristić, L; Otasevic, S.; Branković, S.; Mladenović-Antić, S.; Bogdanović, M.; Bogdanović, D. Microbiological aspects of vulvovaginitis in prepubertal girls. Euro. J. Pediatrician. 2012, 171.1203-1208, doi:10.1007/s00431-012-1705-9.

12. Jones, R. Childhood vulvovaginitis and vaginal discharge in general practice. Fam. Pract. 1996, 13, 369-372, doi:10.1093/fampra/13.4.369.12. Jones, R. Childhood vulvovaginitis and vaginal discharge in general practice. Fam. Pract. 1996, 13, 369-372, doi:10.1093/fampra/13.4.369.

13. Cox, R.A. Haemophilus influenzae: An underrated cause of vulvovaginitis in young girls. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 765-768, doi:10.1136/jcp.50.9.765.13. Cox, R.A. Haemophilus influenzae: An underrated cause of vulvovaginitis in young girls. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 765-768, doi:10.1136/jcp.50.9.765.

14. Bumbuliene, Ź.; Venclaviciute, K.; Ramasauskaite, D.; Arlauskiene, A.; Bumbul, E.; Drasutiene, G. Microbiological findings of vulvovaginitis in prepubertal girls. Postgrad. Med. J. 2014, 90, 8-12, doi:10.1136/postgradmedj-2013-131959.14. Bumbuliene, Ź.; Venclaviciute, K.; Ramasauskaite, D.; Arlauskiene, A.; Bumbul, E.; Drasutiene, G. Microbiological findings of vulvovaginitis in prepubertal girls. Postgrad. Med. J. 2014, 90, 8-12, doi:10.1136/postgradmedj-2013-131959.

15. Yilmaz, A.E.; Celik, N.; Soylu, G.; Donmez, A.; Yuksel, C. Comparison of clinical and microbiological features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls. J. Formos. Med. Assoc. 2012, 111, 392-396, doi:10.1016/j.jfma.2011.05.013.15. Yilmaz, A.E.; Celik, N.; Soylu, G.; Donmez, A.; Yuksel, C. Comparison of clinical and microbiological features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls. J.Formos. Med. Assoc. 2012, 111, 392-396, doi:10.1016/j.jfma.2011.05.013.

16. Aroutcheva, A.; Gariti, D.; Simon, M.; Shott, S.; Faro, J.; Simoes, J.A.; Gurguis, A.; Faro, S. Defense factors of vaginal lactobacilli. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 375-379, doi: 10.1067/mob. 2001.115867.16. Aroutcheva, A.; Gariti, D.; Simon, M.; Shott, S.; Faro, J.; Simoes, J.A.; Gurguis, A.; Faro, S. Defense factors of vaginal lactobacilli. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 375-379, doi: 10.1067/mob. 2001.115867.

17. Lirio, J.; Giraldo, P.C.; Amaral, R.L.; Sarmento, A.C.A.; Costa, A.P.F.; Goncalves, A.K. Antifungal (oral and vaginal) therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis: A systematic review protocol. BMJ Open 2019, 9, doi:10.1136/bmjopen-2018-027489.17. Lirio, J.; Giraldo, P.C.; Amaral, R.L.; Sarmento, A.C.A.; Costa, A.P.F.; Goncalves, A.K. Antifungal (oral and vaginal) therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis: A systematic review protocol. BMJ Open 2019, 9, doi:10.1136/bmjopen-2018-027489.

18. Kendirci, M.; Koę, A.N.; Kurtoglu, S.; Keskin, M.; Kuyucu, T. Vulvovaginal candidiasis in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1545-1549, doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1545.18. Kendirci, M.; KoÄ, A.N.; Kurtoglu, S.; Keskin, M.; Kuyucu, T. Vulvovaginal candidiasis in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatrician. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1545-1549, doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1545.

19. Denning, D.W.; Kneale, M.; Sobel, J.D.; Rautemaa-Richardson, R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, e339-e347, doi:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.19. Denning, D. W.; Kneale, M.; Sobel, J.D.; Rautemaa-Richardson, R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, e339-e347, doi:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.

20. Foxman, B.; Muraglia, R.; Dietz, J.P.; Sobel, J.D.; Wagner, J. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: Results from an internet panel survey. J. Low. Genit. Tract Dis. 2013, 17, 340-345, doi:10.1097/LGT.0b013e318273e8cf.20. Foxman, B.; Muraglia, R.; Dietz, J.P.; Sobel, J.D.; Wagner, J. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: Results from an internet panel survey. J. Low. Genit. Tract Dis. 2013, 17, 340-345, doi:10.1097/LGT.0b013e318273e8cf.

21. Bhesania, A.H.; Narayankhedkar, A. Vulvovaginal Candidosis. Int. J. Curr. Microbiol. Appl. Sci. 2017, 6, 240-250, doi:10.20546/ijcmas.2017.601.029.21. Bhesania, A.H.; Narayakhedkar, A. Vulvovaginal Candidosis. Int. J. Curr. Microbiol. Appl. Sci. 2017, 6, 240-250, doi:10.20546/ijcmas.2017.601.029.

22. Konadu, D.G.; Owusu-Ofori, A.; Yidana, Z.; Boadu, F.; Iddrisu, L.F.; Adu-Gyasi, D.; Dosoo, D.; Awuley, R.L.; Owusu-Agyei, S.; Asante, K.P. Prevalence of vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis and trichomoniasis in pregnant women attending antenatal clinic in the middle belt of Ghana. BMC Pregnancy Childbirth 2019, 19, 1-10, doi:10.1186/s12884-019-2488-z.22. Konadu, D.G.; Owusu-Ofori, A.; Yidana, Z.; Boadu, F.; Iddrisu, L.F.; Adu-Gyasi, D.; Dosoo, D.; Awuley, R.L.; Owusu-Agyei, S.; Asante, K.P. Prevalence of vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis and trichomoniasis in pregnant women attending antenatal clinic in the middle belt of Ghana. BMC Pregnancy Childbirth 2019, 19, 1-10, doi:10.1186/s12884-019-2488-z.

23. Bachhav, Y.G.; Patravale, V.B. Microemulsion-based vaginal gel of clotrimazole: Formulation, in vitro evaluation, and stability studies. AAPS PharmSciTech 2009, 10, 476-481, doi:10.1208/s12249-009-9233-2.23. Bachhav, Y.G.; Patravale, V.B. Microemulsion-based vaginal gel of clotrimazole: Formulation, in vitro evaluation, and stability studies. AAPS PharmSciTech 2009, 10, 476-481, doi:10.1208/s12249-009-9233-2.

24. Soriano-Ruiz, J.L.; Calpena-Capmany, A.C.; Cahadas-Enrich, C.; Febrer, N.B. de; SunerCarbó, J.; Souto, E.B.; Clares-Naveros, B. Biopharmaceutical profile of a clotrimazole nanoemulsion: Evaluation on skin and mucosae as anticandidal agent. Int. J. Pharm. 2019, 554, 105-115, doi:10.1016/j.ijpharm.2018.11.002.24. Soriano-Ruiz, J.L.; Calpena-Capmany, A.C.; Cahadas-Enrich, C.; Febrer, N.B. de; SunerCarbó, J.; Souto, E. B.; Clares-Naveros, B. Biopharmaceutical profile of a clotrimazole nanoemulsion: Evaluation on skin and mucosae as anticandidal agent. Int. J. Pharm. 2019, 554, 105-115, doi:10.1016/j.ijpharm.2018.11.002.

25. Soriano-Ruiz, J.L.; Suner-Carbó, J.; Calpena-Campmany, A.C.; Bozal-de Febrer, N.; Halbaut-Bellowa, L; Boix-Montanes, A.; Souto, E.B.; Clares-Naveros, B. Clotrimazole multiple W/O/W emulsion as anticandidal agent: Characterization and evaluation on skin and mucosae. Colloids Surfaces B Biointerfaces 2019, 175, 166-174, doi:10.1016/j.col- surfb.2018.11.070.25. Soriano-Ruiz, J.L.; Suner-Carbó, J.; Calpena-Campmany, A.C.; Bozal-de Febrer, N.; Halbaut-Bellowa, L; Boix-Montanes, A.; Souto, E. B.; Clares-Naveros, B. Clotrimazole multiple W/O/W emulsion as anticandidal agent: Characterization and evaluation on skin and mucosae. Colloids Surfaces B Biointerfaces 2019, 175, 166-174, doi:10.1016/j.col-surfb.2018.11.070.

Claims

1. An emulsion pharmaceutical composition based on a vegetable oil and a first surfactant which is an ethylene oxide block copolymer selected from the group comprising poloxamer 407 or poloxamer 188, characterized in that the composition comprises from 20 to 60 parts by weight of a vegetable oil which is rapeseed oil, from 1 to 20 parts by weight of the first surfactant, from 50 to 65 parts by weight of purified water, from 1 to 20 parts by weight of a second surfactant which is selected from the group comprising polyoxymethylene sorbitan monooleate (Tween 80) or sorbitan monooleate (Span 80).

2. The composition according to claim 1, characterized in that it contains from 30 to 50 parts by mass of vegetable oil, more preferably from 30 to 50 parts by mass of rapeseed oil.

3. The composition according to claim 1, characterized in that the second surfactant is selected from the group consisting of: polyoxymethylene sorbitan monooleate (Tween 80) in an amount of 1-20 parts by weight of the composition, preferably 10 parts by weight of the composition, or sorbitan monooleate (Span 80) in an amount of 1-12 parts by weight of the composition, preferably 5 parts by weight of the composition.

4. The composition according to claim 1, characterized in that it contains 50 parts by mass of purified water.

5. The composition of claim 1, wherein the composition comprises poloxamer 407 or poloxamer 188 in an amount of 5 to 10 parts by mass of the composition.

6. A multiphase pharmaceutical composition based on vegetable oil, characterized in that it comprises a gel phase and an emulsion phase according to claim 1 in a mass ratio of 1:1 to 1:4, and the composition is in the form of an emulgel, wherein the gel phase optionally comprises hydrophilizing substances, wherein the gel phase comprises 0.1 to 10 parts by mass of Gellan gum and 90 to 99.9 parts by mass of water, and wherein the composition in the form of an emulgel has a dynamic viscosity of 250 mPa.s to 750 mPa.s, preferably 300 mPa.s to 700 mPa.s.

7. The composition of claim 6, wherein the gel phase comprises from 0.2 parts by mass of Gellan gum to 99.8 parts by mass of water.

8. The composition according to claim 6, characterized in that the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:1.

9. The composition according to claim 6, characterized in that the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:4.

10. A composition according to claims 6 to 9, characterized in that the gel phase contains from 0.1 to 10 parts by mass of a polysaccharide which is Gellan gum, from 5 to 30 parts by mass of a hydrophilizing substance and up to 100 parts by mass of water.

11. A composition according to claims 6 to 10, characterized in that the gel phase contains 10 parts by mass of a polysaccharide which is Gellan gum, 5 to 30 parts by mass of a hydrophilizing substance and up to 100 parts by mass of water.

12. A composition according to claim 6, 10 or 11, characterized in that the gel phase contains hydrophilizing substances selected from the group consisting of: glycerol, 1,2-propylene glycol or polyoxyethylene glycol-200 (PEG-200).

13. The composition according to claim 6, characterized in that in the form of an emulgel the composition has a dynamic viscosity from 320 mPa-s to 670 mPa-s.

14. A method for obtaining a pharmaceutical emulsion composition based on vegetable oil, according to claim 1, comprising:

a) preparation of the hydrophilic phase,

b) combining a lipophilic (oil) phase with a hydrophilic phase, characterized in that the hydrophilic phase is prepared by combining water in an amount of 50 to 65 parts by mass, with a triblock copolymer constituting the first surfactant in an amount of 1 to 20 parts by mass and a second surfactant in an amount of 1 to 20 parts by mass of the second surfactant, then the lipophilic phase is added and the phases are subjected to pre-homogenization for 15 min to 20 min, and such a mixture is subjected to high-pressure homogenization for 60 s to 80 s at a pressure of 400 bar to 1300 bar, wherein the high-pressure homogenization cycle is carried out two to ten times.

15. The method according to claim 14, characterized in that the high-pressure homogenization is carried out at a temperature of from 37°C to 69°C, preferably from 45°C to 58°C, most preferably from 48°C to 57°C.

16. The method according to claim 14, characterized in that the process is carried out at a pressure of 600 bar to 800 bar.

17. The method according to claim 14, characterized in that the high-pressure homogenization cycle is carried out six to eight times.

18. A method for obtaining a multiphase pharmaceutical composition based on vegetable oil as defined in claim 6 of the invention comprising:

a) preparation of the gel phase,

b) combining an emulsion phase with a hydrophilic phase, characterized in that a gel phase is prepared and the gel phase is combined with the emulsion phase according to claim 1 in a mass ratio of from 1:1 to 1:4, and the composition is in the form of an emulgel, wherein the gel phase optionally comprises hydrophilizing substances.

19. A method according to claim 18, characterized in that the gel phase is prepared by mixing from 0.1 to 10 parts by weight of Gellan gum and from 90 to 99.9 parts by weight of water, preferably 0.2 parts by weight of Gellan gum and 99.8 parts by weight of water.

20. The method according to claim 18 or 19, characterized in that the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:1.

21. The method according to claim 18, characterized in that the gel phase and the emulsion phase are mixed in a mass ratio of 1:4.

22. A method according to claim 18 or 21, characterized in that the gel phase is prepared by mixing from 0.1 to 10 parts by mass of a polysaccharide which is Gellan gum, from 5 to 30 parts by mass of a hydrophilizing substance, from 60 to 100 parts by mass of water.

23. A method according to claim 18, 21 or 22, characterized in that the gel phase is prepared by mixing 10 parts by mass of a polysaccharide which is Gellan gum, from 5 to 30 parts by mass of a hydrophilizing substance and up to 100 parts by mass of water.

24. A method according to claim 18, 21, 22 or 23, characterized in that the hydrophilizing substances are selected from the group consisting of: glycerol, 1,2-propylene glycol or polyoxyethylene glycol-200 (PEG-200).