PL246054B1 - Pharmaceutical composition in the form of a vegetable oil-based nanoemulsion, a multiphase pharmaceutical composition and a method for producing said pharmaceutical compositions - Google Patents
Pharmaceutical composition in the form of a vegetable oil-based nanoemulsion, a multiphase pharmaceutical composition and a method for producing said pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- PL246054B1 PL246054B1 PL438501A PL43850121A PL246054B1 PL 246054 B1 PL246054 B1 PL 246054B1 PL 438501 A PL438501 A PL 438501A PL 43850121 A PL43850121 A PL 43850121A PL 246054 B1 PL246054 B1 PL 246054B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- parts
- mass
- polysaccharide
- phase
- amount
- Prior art date
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 104
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 104
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims description 64
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 18
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 18
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 17
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 16
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 13
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 13
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 13
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 9
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 claims description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 8
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 8
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001032 anti-candidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Edible Oils And Fats (AREA)
Abstract
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, charakteryzująca się tym, że zawiera olej roślinny, który stanowi olej rzepakowy, w ilości od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego, od 12 do 20 części masowych poloksameru 188, od 40 do 60 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 12 części masowych Spanu 80, od 5 do 20 części masowych poliolu, od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 50 nm do 70 nm. Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja wielofazowa na bazie nanoemulsji oleju roślinnego, charakteryzująca się tym, że zawiera fazę polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych i nanoemulsję wg pierwszego przedmiotu wynalazku w ilości od 50 do 90 części masowych, przy czym kompozycja wielofazowa ma postać nanoemulżelu, przy czym kompozycja wielofazowa ma lepkość dynamiczną od 220 mPa•s do 580 mPa•s. Wynalazek obejmuje także sposoby otrzymywania rzeczonych kompozycji.The first subject of the invention is a composition in the form of a nanoemulsion based on vegetable oil, characterized in that it contains vegetable oil, which is rapeseed oil, in an amount of 10 to 60 parts by mass of rapeseed oil, 12 to 20 parts by mass of poloxamer 188, 40 to 60 parts by mass of purified water, 1 to 12 parts by mass of Span 80, 5 to 20 parts by mass of polyol, 0.10 to 0.50 parts by mass of lactic acid, 0.5 to 5.0 parts by mass of clotrimazole, wherein the oil phase droplets have a hydrodynamic diameter of 50 nm to 70 nm. The second subject of the invention is a multiphase composition based on a vegetable oil nanoemulsion, characterized in that it contains a polysaccharide phase in an amount of 10 to 50 parts by mass and a nanoemulsion according to the first subject of the invention in an amount of 50 to 90 parts by mass, wherein the multiphase composition is in the form of a nanoemulgel, wherein the multiphase composition has a dynamic viscosity of 220 mPa•s to 580 mPa•s. The invention also includes methods for obtaining said compositions.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie oleju rzepakowego i poloksameru 188, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposoby wytwarzania tych kompozycji. Kompozycje farmaceutyczne są przeznaczone do stosowania miejscowego w ginekologii i położnictwie, jako środek przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy i przeciwpierwotniakowy. Dodatkowo może być nośnikiem dopochwowego podawania leków o działaniu systemowym (z pominięciem efektu przejścia przez krążenie wątrobowe).The subject of the invention is a pharmaceutical composition based on rapeseed oil and poloxamer 188, a multiphase pharmaceutical composition and methods for producing these compositions. The pharmaceutical compositions are intended for local use in gynecology and obstetrics, as an antibacterial, antifungal and antiprotozoal agent. Additionally, it can be a carrier for intravaginal administration of drugs with systemic action (bypassing the effect of passage through the hepatic circulation).
Kobiece narządy rodne ze względu na pełnione funkcje fizjologiczne narażone są na infekcje bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze. Naturalnym mechanizmem obronnym układu rozrodczego jest flora zasiedlająca wewnętrzne środowisko pochwy. Najliczniejszą grupę stanowią bakterie z rodzaju Lactobacillus spp. oraz grzyby z gatunku Candida albicans. Równowaga pomiędzy florą bakteryjną i grzybiczą zapewnia homeostazę. Rodzaj Lactobacillus spp. chroni biocenozę pochwy przed przerostem innych składników obecnych w warunkach fizjologicznych w pochwie takich, jak: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae (grupy B), Enterococcus species, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis i Mobiluncus. W wyniku zaburzenia równowagi pomiędzy florą bakteryjną i grzybiczą dochodzi do infekcji, stanów zapalnych bakteryjnych lub grzybiczych. Szeroki wachlarz leków dostępnych na rynku nie zawsze skutecznie działa na infekcje o złożonej etiologii. Dodatkową trudność w prowadzonych terapiach stanowią uwarunkowania anatomiczno-fizjologiczne kobiecej pochwy. Lek utrzymuje się w pochwie wyłącznie w pozycji leżącej pacjentki. Dodatkowo przyczepność leku jest utrudniana przez obecność wydzieliny pochwowej znajdującej się w tym organie w zróżnicowanej objętości w zależności od okresu cyklu menstruacyjnego kobiety, a także faz równowagi hormonalnej.Due to their physiological functions, female reproductive organs are exposed to bacterial, fungal and parasitic infections. The natural defence mechanism of the reproductive system is the flora inhabiting the internal environment of the vagina. The most numerous group is made up of bacteria of the genus Lactobacillus spp. and fungi of the species Candida albicans. The balance between bacterial and fungal flora ensures homeostasis. The genus Lactobacillus spp. protects the vaginal biocenosis from the overgrowth of other components present in physiological conditions in the vagina, such as: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae (group B), Enterococcus species, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis and Mobiluncus. As a result of the imbalance between bacterial and fungal flora, infections, bacterial or fungal inflammations occur. The wide range of drugs available on the market do not always work effectively on infections of complex etiology. An additional difficulty in the conducted therapies is the anatomical and physiological conditions of the female vagina. The drug is retained in the vagina only in the lying position of the patient. In addition, the adhesion of the drug is hindered by the presence of vaginal secretions in this organ in a varied volume depending on the period of the woman's menstrual cycle, as well as the phases of hormonal balance.
Należy też zwrócić uwagę na inną grupę pacjentów, którą stanowią pacjentki pediatryczne. Obecne na rynku tradycyjne postaci leku dopochwowego to tabletki, globulki i kapsułki w rozmiarach dostosowanych dla pacjentek, które osiągnęły dojrzałość płciową. Postaci te nie są przystosowane do zaaplikowania małym dziewczynkom. Ponadto tabletki dopochwowe (nierzadko o ostrych krawędziach) nie są łatwe do podzielenia, aby uzyskać część zawierającą odpowiednią dawkę. Globulki podobnie jak tabletki stanowią problem podczas dzielenia, krusząc się i uniemożliwiając aplikację.Another group of patients should also be considered: pediatric patients. Traditional forms of vaginal medication currently available on the market are tablets, ovules and capsules in sizes adapted for patients who have reached puberty. These forms are not suitable for administration to young girls. In addition, vaginal tablets (often with sharp edges) are not easy to divide to obtain a part containing the appropriate dose. Ovules, like tablets, are problematic when divided, crumbling and making administration impossible.
W polskim zgłoszeniu patentowym P.383267 ujawniono kompozycję zawierającą kwas mlekowy oraz dobrany polimer zasadowy lub mieszaninę takich polimerów, w stosunku stechiometrycznym w granicach od 1 : 1 do 8 : 1, zaś nośnikiem wymienionych substancji jest zmikronizowany Poloxamer 407 w ilości od 90 do 95 części masowych, liczonej w stosunku do sumy składników, bądź wodny roztwór Poloxameru 407 o stężeniu od 15 do 35 części masowych, w ilości liczonej do sumy składników. Zarówno w postaci sproszkowanej, jak w postaci półpłynnej jest korzystne, gdy kompozycja zawiera dodatkowo znane środki przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe.Polish patent application P.383267 discloses a composition containing lactic acid and a selected basic polymer or a mixture of such polymers, in a stoichiometric ratio in the range of 1:1 to 8:1, and the carrier of the aforementioned substances is micronized Poloxamer 407 in an amount of 90 to 95 parts by mass, calculated in relation to the sum of the components, or an aqueous solution of Poloxamer 407 with a concentration of 15 to 35 parts by mass, in an amount calculated in relation to the sum of the components. Both in powdered form and in semi-liquid form it is advantageous when the composition additionally contains known anti-inflammatory, antibacterial, antifungal and antiprotozoal agents.
Z innego polskiego opisu patentowego PAT.210178B1 znany jest sposób wytwarzania układów mikroemulsyjnych typu olej w wodzie (o/w) i woda w oleju (w/o), opartych na oleju parafinowym oraz oleju rzepakowym, stabilizowanych wybranymi surfaktantami, przeznaczonych do stosowania w przemyśle agrochemicznym, farmaceutycznym i kosmetycznym. Polega on na zmieszaniu czterech składników: surfaktantu, kosurfaktantu, oleju i wody, w wyniku czego otrzymuje się nowe transparentne układy mikroemulsyjne typu olej-w-wodzie (o/w) lub woda-w-oleju (w/o). Zgodnie z wynalazkiem surfaktant wybrany z grupy obejmującej monooleinian polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylenowany (30) 2, 4, 7, 9-tetrametylo-5-dekyno-4,7-diol, polioksyetylenowany olej rycynowy lub etoksylowany alkohol tłuszczowy 17-węglowy miesza się z kosurfaktantem w postaci alkoholu n-butylowego lub izopropylowego w stosunku wagowym 1:4 lub 4:1 lub 8:1 aż do otrzymania klarownej, jednorodnej mieszaniny a następnie do tak otrzymanego emulgatora, użytego w proporcji od 1 do 98% wagowych, dodaje się od 1 do 65% wagowych oleju rzepakowego lub parafinowego, stanowiących fazę olejową oraz od 1 do 98% wagowych wody zdemineralizowanej i wszystkie składniki miesza się aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny.Another Polish patent description PAT.210178B1 describes a method for producing oil-in-water (o/w) and water-in-oil (w/o) microemulsion systems based on paraffin oil and rapeseed oil, stabilized with selected surfactants, intended for use in the agrochemical, pharmaceutical and cosmetic industries. It consists in mixing four components: surfactant, co-surfactant, oil and water, which results in obtaining new transparent oil-in-water (o/w) or water-in-oil (w/o) microemulsion systems. According to the invention, a surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene (30) 2, 4, 7, 9-tetramethyl-5-decyl-4,7-diol, polyoxyethylene castor oil or ethoxylated 17-carbon fatty alcohol is mixed with a co-surfactant in the form of n-butyl or isopropyl alcohol in a weight ratio of 1:4 or 4:1 or 8:1 until a clear, homogeneous mixture is obtained and then to the thus obtained emulsifier, used in a proportion of 1 to 98% by weight, 1 to 65% by weight of rapeseed oil or paraffin, constituting the oil phase, and 1 to 98% by weight of demineralized water are added and all ingredients are mixed until a homogeneous mixture is obtained.
Z publikacji KR20040028336 znany jest termiczny żel przeciwbakteryjny podawany dopochwowo, zawierający 30-35% wagowych poloxameru, 0.2-1% wagowych polikarbofilu oraz 0.9-1.1% wagowych clotrimazolu, gdzie poloxamer jest mieszaniną Poloxameru 188 i Poloxameru 407 w stosunku masowym 1:1-1,5.The publication KR20040028336 describes a thermal antibacterial gel administered intravaginally, containing 30-35% by weight of poloxamer, 0.2-1% by weight of polycarbophil and 0.9-1.1% by weight of clotrimazole, wherein poloxamer is a mixture of Poloxamer 188 and Poloxamer 407 in a mass ratio of 1:1-1.5.
Problemem technicznym stawianym przed wynalazkiem jest dostarczenie nanorozmiarowego płynnego nośnika klotrimazolu, który mógłby stanowić samodzielną formulację farmaceutyczną do stosowania w ginekologii oraz nadawałby się także do stosowania go w celu otrzymania innych postaci leku, żelu. Nośnik taki powinien również umożliwić wprowadzanie innych substancji czynnych o różnym powinowactwie do nośnika, tj. lipofilowych lub hydrofilowych. Natomiast żel, otrzymany na bazie rzeczonej emulsji powinien się charakteryzować zwiększoną adhezją do ścian pochwy. Nośnik, stosowany samodzielnie, czy jako żel nie powinien także prowadzić do stanów zapalnych i mieć pH neutralne dla środowiska pochwy oraz nadawać się do stosowania u pacjentów pediatrycznych. Innym problemem stawianym przed wynalazkiem jest sposób otrzymywania nośnika czyjego postaci żelowej.The technical problem posed to the invention is to provide a nanosized liquid carrier of clotrimazole, which could constitute an independent pharmaceutical formulation for use in gynecology and would also be suitable for use in order to obtain other forms of the drug, a gel. Such a carrier should also enable the introduction of other active substances with different affinity to the carrier, i.e. lipophilic or hydrophilic. On the other hand, the gel obtained on the basis of the said emulsion should be characterized by increased adhesion to the vaginal walls. The carrier, used alone or as a gel, should also not lead to inflammation and have a pH neutral for the vaginal environment and be suitable for use in pediatric patients. Another problem posed to the invention is the method of obtaining the carrier or its gel form.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, charakteryzująca się tym, że zawiera olej roślinny, który stanowi olej rzepakowy, w ilości od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego, od 12 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), od 40 do 60 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 12 części masowych monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 20 części masowych poliolu, od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 50 nm do 70 nm. Nanoemulsja stanowi nośnik dla substancji czynnej - klotrimazolu. Formulacje charakteryzujące się wielkością nośnika poniżej 500 nm umożliwiają skuteczniejsze przenoszenie substancji aktywnej przez warstwy wydzieliny pochwowej i błony śluzowej pochwy i zwiększają skuteczność terapii. Pozwala to na uzyskanie wyższej skuteczności terapii przy jednoczesnym zastosowaniu mniejszych dawek substancji aktywnych w porównaniu do konwencjonalnych postaci o wielkości nośnika powyżej 1 μm. Dodatkowo, pozwalają na podawanie leków wywierających działanie nie tylko miejscowe (jak konwencjonalne emulsje), ale również systemowe. Ponadto, nanoemulsje wykazują kinetykę przedłużonego uwalniania substancji czynnych, co pozwala na zmniejszenie częstotliwości podawania leku.The first subject of the invention is a pharmaceutical composition in the form of a nanoemulsion based on vegetable oil, characterized in that it contains vegetable oil, which is rapeseed oil, in an amount of 10 to 60 parts by mass of rapeseed oil, 12 to 20 parts by mass of an ethylene oxide block copolymer (poloxamer 188), 40 to 60 parts by mass of purified water, 1 to 12 parts by mass of sorbitan monooleate (Span 80), 5 to 20 parts by mass of polyol, 0.10 to 0.50 parts by mass of lactic acid, 0.5 to 5.0 parts by mass of clotrimazole, wherein the oil phase droplets have a hydrodynamic diameter of 50 nm to 70 nm. The nanoemulsion is a carrier for the active substance - clotrimazole. Formulations characterized by a carrier size below 500 nm enable more effective transfer of the active substance through the layers of vaginal secretion and vaginal mucosa and increase the effectiveness of therapy. This allows for higher therapy efficacy while using lower doses of active substances compared to conventional forms with a carrier size above 1 μm. Additionally, they allow for the administration of drugs that exert not only local effects (like conventional emulsions), but also systemic effects. In addition, nanoemulsions demonstrate the kinetics of prolonged release of active substances, which allows for a reduction in the frequency of drug administration.
W korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera olej rzepakowy w ilości 20 części masowych, od 15 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), od 45 do 55 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 5 części masowych monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 10 części masowych poliolu, od 0,40 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 2,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 55 nm do 65 nm.In a preferred embodiment of the invention, the composition comprises 20 parts by mass of rapeseed oil, 15 to 20 parts by mass of ethylene oxide block copolymer (poloxamer 188), 45 to 55 parts by mass of purified water, 1 to 5 parts by mass of sorbitan monooleate (Span 80), 5 to 10 parts by mass of polyol, 0.40 to 0.50 parts by mass of lactic acid, 0.5 to 2.0 parts by mass of clotrimazole, wherein the oil phase droplets have a hydrodynamic diameter of 55 nm to 65 nm.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera olej rzepakowy w ilości 20 części masowych, od 18 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), 51,83 części masowe wody oczyszczonej, 4 części masowe monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 7 części masowych poliolu, 0,50 części masowej kwasu mlekowego, od 0,5 części masowej klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 58 nm do 64 nm.In a further preferred embodiment of the invention, the composition comprises 20 parts by mass of rapeseed oil, 18 parts by mass of ethylene oxide block copolymer (poloxamer 188), 51.83 parts by mass of purified water, 4 parts by mass of sorbitan monooleate (Span 80), 5 to 7 parts by mass of polyol, 0.50 parts by mass of lactic acid, 0.5 part by mass of clotrimazole, wherein the oil phase droplets have a hydrodynamic diameter of 58 nm to 64 nm.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera poliol w ilości 6,67 części masowej kompozycji, przy czym poliol jest wybrany z grupy zawierającej: glikol 1,2-propylenowy albo glikol polioksyetylenowy-200 (PEG-200).In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a polyol in an amount of 6.67 parts by weight of the composition, wherein the polyol is selected from the group consisting of: 1,2-propylene glycol or polyoxyethylene glycol-200 (PEG-200).
W innej korzystnej realizacji wynalazku indeks polidyspersyjności kropel fazy olejowej wynosi od 0,148 do 0,175.In another preferred embodiment of the invention, the polydispersity index of the oil phase droplets is from 0.148 to 0.175.
Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja wielofazowa na bazie nanoemulsji oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku, charakteryzująca się tym, że zawiera fazę polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych i nanoemulsję wg pierwszego przedmiotu wynalazku w ilości od 50 do 90 części masowych, przy czym kompozycja wielofazowa ma postać nanoemulżelu, przy czym kompozycja wielofazowa ma lepkość dynamiczną od 220 mPa-s do 580 mPa-s, przy czym fazę polisacharydową stanowi faza żelowa z polisacharydem albo polisacharyd.The second subject of the invention is a multiphase composition based on a vegetable oil nanoemulsion according to the first subject of the invention, characterized in that it contains a polysaccharide phase in an amount of 10 to 50 parts by mass and a nanoemulsion according to the first subject of the invention in an amount of 50 to 90 parts by mass, wherein the multiphase composition is in the form of a nanoemulgel, wherein the multiphase composition has a dynamic viscosity of 220 mPa-s to 580 mPa-s, wherein the polysaccharide phase is a gel phase with a polysaccharide or a polysaccharide.
W korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa zawiera nanoemulsję w ilości 85 i polisacharyd w ilości 15 części masowych.In a preferred embodiment of the invention, the multiphase composition comprises 85 parts by mass of the nanoemulsion and 15 parts by mass of the polysaccharide.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa zawiera nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej zawierającej polisacharyd wynosi 50 części masowych nanoemulsji do 50 części masowych fazy żelowej zawierającej polisacharyd.In a further preferred embodiment of the invention, the multiphase composition comprises a nanoemulsion in an amount of 50 to 80 parts by weight and a polysaccharide phase in an amount of 20 to 50 parts by weight, if the polysaccharide phase is a gel phase comprising a polysaccharide, preferably the ratio of nanoemulsion to polysaccharide-containing gel phase is 50 parts by weight of nanoemulsion to 50 parts by weight of polysaccharide-containing gel phase.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości od 0,1 do 10 do części masowych, korzystnie od 2 do 10 części masowych.In a further preferred embodiment of the invention, the polysaccharide-containing gel phase comprises the polysaccharide in an amount of from 0.1 to 10 parts by weight, preferably from 2 to 10 parts by weight.
W jeszcze kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości 2 części masowych i wodę w ilości 98 części masowych.In yet another preferred embodiment of the invention, the polysaccharide-containing gel phase comprises 2 parts by weight of polysaccharide and 98 parts by weight of water.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa zawiera nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd i zawierająca opcjonalnie substancje hydrofilizujące, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej zawierającej polisacharyd wynosi 80 części masowych nanoemulsji do 20 części masowych fazy żelowej zawierającej polisacharyd i opcjonalnie substancje hydrofilizujące.In a further preferred embodiment of the invention, the multiphase composition comprises a nanoemulsion in an amount of 50 to 80 parts by weight and a polysaccharide phase in an amount of 20 to 50 parts by weight, if the polysaccharide phase is a gel phase comprising a polysaccharide and optionally comprising hydrophilizing substances, preferably the ratio of the nanoemulsion to the gel phase comprising the polysaccharide is 80 parts by weight of nanoemulsion to 20 parts by weight of the gel phase comprising the polysaccharide and optionally comprising hydrophilizing substances.
W jeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości 10 części masowych i wodę do 100 części masowych, przy czym opcjonalnie faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje substancje hydrofilizujące w ilości od 5-30 części masowych, korzystnie 30 części masowych.In yet another preferred embodiment of the invention, the polysaccharide-containing gel phase comprises the polysaccharide in an amount of 10 parts by weight and water up to 100 parts by weight, wherein optionally the polysaccharide-containing gel phase comprises hydrophilizing substances in an amount of 5-30 parts by weight, preferably 30 parts by weight.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy obejmującej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200.In yet a further preferred embodiment of the invention the hydrophilizing substances are selected from the group consisting of glycerol, 1,2-propylene glycol or polyoxyethylene glycol-200.
Innym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego obejmujący etapy:Another subject of the invention is a method for obtaining a composition in the form of a nanoemulsion based on vegetable oil, comprising the steps of:
a) sporządzenie fazy lipofilowej,a) preparation of the lipophilic phase,
b) wprowadzenie substancji czynnej,b) introduction of the active substance,
c) przygotowanie fazy hydrofilowej,c) preparation of the hydrophilic phase,
d) przygotowanie makroemulsji,d) preparation of macroemulsion,
e) homogenizacja szybkoobrotowa,e) high-speed homogenization,
f) homogenizacja wysokociśnieniowa, charakteryzujący się tym, że w fazie a) miesza się od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego z od 5 do 20 częściami masowymi poliolu i od 1 do 12 częściami masowymi monooleinianu sorbitanu (Span 80) w czasie 60 minut, i w etapie b) do fazy lipofilowej z etapu a) wprowadza się substancję czynną w ilości 0,5 do 5,0 części masowych, korzystnie klotrimazol, i chłodzi się mieszaninę w czasie 20 godzin, i w etapie c) przygotowuje się fazę hydrofilową przez rozpuszczenie od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego w wodzie oczyszczonej w ilości od 45 do 55 części masowych i następnie dodaje się od 12 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188) i pozostawia się mieszaninę do ustabilizowania w czasie 30 min, dalej w etapie d) mieszając fazę lipofilową wprowadza się kroplowo fazę hydrofilową i pozostawia się emulsję przy ciągłym mieszaniu do ustabilizowania w czasie 20 godzin, następnie w etapie e) emulsję homogenizuje się w czasie 10 minut przy prędkości obrotowej 13 500 rpm i chłodzi się do temperatury pokojowej, kolejno homogenizuje się mieszaninę wysokociśnieniowo w etapie f) w czasie 60 sekund i pod ciśnieniem od 1200 bar do 1300 bar, przy czym etap f) przeprowadza się dwukrotnie.f) high-pressure homogenization, characterized in that in phase a) 10 to 60 parts by mass of rapeseed oil are mixed with 5 to 20 parts by mass of polyol and 1 to 12 parts by mass of sorbitan monooleate (Span 80) for 60 minutes, and in step b) an active substance in an amount of 0.5 to 5.0 parts by mass, preferably clotrimazole, is introduced into the lipophilic phase from step a) and the mixture is cooled for 20 hours, and in step c) the hydrophilic phase is prepared by dissolving 0.10 to 0.50 parts by mass of lactic acid in purified water in an amount of 45 to 55 parts by mass and then 12 to 20 parts by mass of ethylene oxide block copolymer (poloxamer 188) is added and the mixture is left to stabilize for 30 minutes, then in step d) while stirring the lipophilic phase, the hydrophilic phase is introduced dropwise and the emulsion is left to stabilize with continuous stirring for 20 hours, then in step e) the emulsion is homogenized for 10 minutes at a rotational speed of 13,500 rpm and cooled to room temperature, then the mixture is high-pressure homogenized in step f) for 60 seconds and at a pressure of 1200 bar to 1300 bar, wherein step f) is carried out twice.
W korzystnej realizacji wynalazku w etapie a) mieszanie prowadzi się przy obciążeniu mieszadła rzędu 20% jego mocy.In a preferred embodiment of the invention, in step a), the mixing is carried out with a mixer load of about 20% of its power.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie b) mieszanie prowadzi przy obciążeniu mieszadła rzędu 15% jego mocy.In a further preferred embodiment of the invention, in step b), the mixing is carried out with a load of the stirrer of about 15% of its power.
W innej korzystnej realizacji wynalazku w etapie b) mieszaninę ogrzewa się w czasie 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej.In another preferred embodiment of the invention, in step b) the mixture is heated for 30 minutes until the active substance is completely dissolved.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie d) fazę hydrofilową wprowadza się do fazy lipofilowej mieszanej z prędkością obrotową od 400 rpm do 1000 rpm.In yet a further preferred embodiment of the invention, in step d) the hydrophilic phase is introduced into the lipophilic phase stirred at a rotational speed of from 400 rpm to 1000 rpm.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku etap f) przeprowadza się dwukrotnie.In a further preferred embodiment of the invention, step f) is performed twice.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji wielofazowej na bazie nanoemulsji oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku, charakteryzujący się tym, że nanoemulsję wg pierwszego przedmiotu wynalazku w ilości od 50 do 90 części masowych łączy się z fazą polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych, przy czym fazę polisacharydową stanowi faza żelowa z polisacharydem albo polisacharyd.Another subject of the invention is a method for obtaining a multiphase composition based on a vegetable oil nanoemulsion according to the first subject of the invention, characterized in that the nanoemulsion according to the first subject of the invention in an amount of 50 to 90 parts by mass is combined with a polysaccharide phase in an amount of 10 to 50 parts by mass, wherein the polysaccharide phase is a gel phase with a polysaccharide or a polysaccharide.
W korzystnej realizacji wynalazku nanoemulsję w ilości 90 części masowych łączy się z polisacharydem w ilości 10 części masowych.In a preferred embodiment of the invention, 90 parts by mass of the nanoemulsion is combined with 10 parts by mass of the polysaccharide.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych łączy się z fazą polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej obejmującej polisacharyd wynosi 50 części masowych emulsji do 50 części masowych fazy żelowej obejmującej polisacharyd.In a further preferred embodiment of the invention, a nanoemulsion in an amount of 50 to 80 parts by weight is combined with a polysaccharide phase in an amount of 20 to 50 parts by weight, if the polysaccharide phase is a gel phase comprising a polysaccharide, preferably the ratio of nanoemulsion to gel phase comprising the polysaccharide is 50 parts by weight of emulsion to 50 parts by weight of gel phase comprising the polysaccharide.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości od 0,1 do 10 do części masowych, korzystnie od 2 do 10 części masowych.In a further preferred embodiment of the invention the gel phase comprising a polysaccharide comprises the polysaccharide in an amount of from 0.1 to 10 parts by weight, preferably from 2 to 10 parts by weight.
W jeszcze kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości 2 części masowych i wodę w ilości 98 części masowych.In yet another preferred embodiment of the invention, the gel phase comprising the polysaccharide comprises 2 parts by weight of polysaccharide and 98 parts by weight of water.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa obejmuje nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd i obejmująca opcjonalnie substancje hydrofilizujące, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej obejmującej polisacharyd wynosi 80 części masowych nanoemulsji do 20 części masowych fazy żelowej obejmującej polisacharyd i opcjonalnie substancje hydrofilizujące.In a further preferred embodiment of the invention, the multiphase composition comprises a nanoemulsion in an amount of 50 to 80 parts by weight and a polysaccharide phase in an amount of 20 to 50 parts by weight, if the polysaccharide phase is a gel phase comprising a polysaccharide and optionally comprising hydrophilizing substances, preferably the ratio of nanoemulsion to gel phase comprising a polysaccharide is 80 parts by weight of nanoemulsion to 20 parts by weight of gel phase comprising a polysaccharide and optionally comprising hydrophilizing substances.
W jeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości 10 części masowych i wodę do 100 części masowych, przy czym opcjonalnie faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera substancje hydrofilizujące w ilości od 5-30 części masowych, korzystnie 30 części masowych.In yet another preferred embodiment of the invention, the gel phase comprising the polysaccharide comprises the polysaccharide in an amount of 10 parts by weight and water up to 100 parts by weight, wherein optionally the gel phase comprising the polysaccharide comprises hydrophilizing substances in an amount of 5-30 parts by weight, preferably 30 parts by weight.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy zawierającej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200.In yet a further preferred embodiment of the invention the hydrophilizing substances are selected from the group consisting of glycerol, 1,2-propylene glycol or polyoxyethylene glycol-200.
W odniesieniu do wynalazku przez fazę polisacharydową należy rozumieć składnik emulżelu, pozwalający na otrzymanie kompozycji wielofazowej w postaci żelu. Takim składnikiem może być czysty polisacharyd (czynnik żelujący) dodawany bezpośrednio do nanoemulsji, np. guma Gellan, lub mieszanina go zawierająca (żel), która to mieszanina jest uprzednio przygotowywana (faza żelowa) i łączona z nośnikiem. Faza żelowa może stanowić prostą mieszaninę, np. czynnik żelujący i rozpuszczalnik, jak też mieszaninę wieloskładnikową, tj. zawierającą więcej niż dwa składniki. Stąd też fazą polisacharydową w rozumieniu niniejszego wynalazku jest polisacharyd albo faza żelowa zawierająca polisacharyd.In relation to the invention, the polysaccharide phase is to be understood as a component of the emulgel, which allows obtaining a multiphase composition in the form of a gel. Such a component may be a pure polysaccharide (gelling agent) added directly to the nanoemulsion, e.g. Gellan gum, or a mixture containing it (gel), which mixture is previously prepared (gel phase) and combined with the carrier. The gel phase may be a simple mixture, e.g. gelling agent and solvent, as well as a multicomponent mixture, i.e. containing more than two components. Hence, the polysaccharide phase in the meaning of the present invention is a polysaccharide or a gel phase containing a polysaccharide.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej mającej na celu leczenie stanów zapalnych za pomocą wielofazowej postaci leku (na bazie nanotechnologii). Wielofazowość ma na celu stworzenie możliwości wprowadzenia substancji leczniczych o różnych właściwościach fizykochemicznych. Wielofazowa kompozycja o charakterze hydrofilowo-lipofilowym daje możliwość wprowadzania leków o właściwościach hydrofilowych i lipofilowych w jednej postaci leku. Ponadto nanoemulsja umożliwia wprowadzenie substancji przechodzących przez błonę śluzową pochwy, w celu uzyskania działania ogólnego. Wielofazowa postać skonstruowana jest na bazie polisacharydu, mającego właściwości adhezyjne w stosunku do błony śluzowej pochwy. Adhezyjność tej postaci leku umożliwia pozostawanie na błonie śluzowej pochwy dłużej niż zapewniają to tradycyjne sposoby terapii. Przedstawiona postać leku charakteryzuje się pH mieszczącym się w zakresie fizjologicznym dla środowiska pochwy (3,5-4,5), warunkującym rozwój fizjologicznej flory bakteryjnej, zapobiegającej stanom zapalnym pochwy. Dodatkową zaletą tej postaci leku jest możliwość zastosowania jej u pacjentek pediatrycznych. Nanoemulżele wg wynalazku zapewniają łatwą aplikację nie powodując podrażnienia błon śluzowych. Nanoemulżel może mieć postać czopków lub globulek. Daje to możliwość sporządzenia kolejnych postaci jednodawkowych. Postaci czopków i globulek mają konsystencję żelową i są łatwe do aplikacji oraz możliwe do podzielenia na mniejsze porcje, np.: przez krojenie. Miękka konsystencja żelowych czopków i globulek nie podrażnia błon śluzowych podczas aplikacji.The invention relates to a pharmaceutical composition aimed at treating inflammations using a multiphase form of a drug (based on nanotechnology). The multiphase is aimed at creating the possibility of introducing medicinal substances with different physicochemical properties. A multiphase composition of a hydrophilic-lipophilic nature makes it possible to introduce drugs with hydrophilic and lipophilic properties in one form of the drug. In addition, the nanoemulsion allows the introduction of substances passing through the vaginal mucosa in order to obtain a general effect. The multiphase form is constructed on the basis of a polysaccharide, which has adhesive properties in relation to the vaginal mucosa. The adhesiveness of this form of the drug allows it to remain on the vaginal mucosa longer than traditional methods of therapy provide. The presented form of the drug is characterized by a pH within the physiological range for the vaginal environment (3.5-4.5), which determines the development of physiological bacterial flora, preventing vaginal inflammations. An additional advantage of this form of the drug is the possibility of using it in pediatric patients. Nanoemulgels according to the invention provide easy application without causing irritation of mucous membranes. Nanoemulgel can be in the form of suppositories or globules. This allows for the preparation of further single-dose forms. Suppository and globule forms have a gel consistency and are easy to apply and can be divided into smaller portions, e.g. by cutting. The soft consistency of gel suppositories and globules does not irritate mucous membranes during application.
Postać nanoemulżelu (wg wynalazku) posiada następujące właściwości (w nawiasie informacja, z której postaci wynikają właściwości):The form of the nanoemulgel (according to the invention) has the following properties (information in brackets from which form the properties result):
- wysoką adhezyjność do błony śluzowej (żel),- high adhesion to the mucous membrane (gel),
- przedłużone uwalnianie substancji czynnej (nanoemulsja, żel),- prolonged release of the active substance (nanoemulsion, gel),
- lepsze przenikanie przez warstwy wydzieliny pochwowej i błonę śluzową (nanoemulsja),- better penetration through the layers of vaginal secretions and mucous membrane (nanoemulsion),
- większą odporność na wymywanie z miejsca podania (żel),- greater resistance to washing out from the site of application (gel),
- większa stabilność w czasie (nanoemulsja, żel).- greater stability over time (nanoemulsion, gel).
Na rynku farmaceutycznym brakuje leków ginekologicznych w postaciach dopochwowych dla dziewczynek. Ważną zaletą proponowanych kompozycji farmaceutycznych zawierających nanoemulsje i nanoemulżele są składniki, stosowane w produktach leczniczych oraz produktach spożywczych. Zastosowane w przedstawionych kompozycjach farmaceutycznych substancje pomocnicze, są zatwierdzone do użytku w przemyśle farmaceutycznym i przemyśle spożywczym. Sporządzanie kompozycji farmaceutycznych z wyżej wymienionych substancji, warunkuje bezpieczeństwo ich stosowania.The pharmaceutical market lacks gynecological drugs in vaginal forms for girls. An important advantage of the proposed pharmaceutical compositions containing nanoemulsions and nanoemulgels are the ingredients used in medicinal products and food products. The excipients used in the presented pharmaceutical compositions are approved for use in the pharmaceutical and food industries. The preparation of pharmaceutical compositions from the above-mentioned substances determines the safety of their use.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonaniaThe subject of the invention is presented in the embodiment examples.
Przykład I. Skład kompozycji:Example I. Composition:
Olej rzepakowy 20,0 części masowych,Rapeseed oil 20.0 parts by mass,
Poloksamer 188 18,0 części masowych,Poloxamer 188 18.0 parts by mass,
Kwas mlekowy 0,5 części masowych,Lactic acid 0.5 parts by mass,
PEG-200 6,67 części masowych,PEG-200 6.67 parts by mass,
Woda oczyszczona 51,83 części masowych,Purified water 51.83 parts by mass,
Span 80 2,0 części masowych,Span 80 2.0 mass parts,
Klotrimazol 1,0 części masowych.Clotrimazole 1.0 parts by mass.
W pierwszym etapie wytwarzania kompozycji do oleju rzepakowego dodaje się Span 80 i PEG-200. Następnie, wcześniej otrzymaną fazę olejową poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 20% mocy w ciągu 60 minut. Do ogrzanej mieszaniny fazy lipofilowej przy ciągłym mieszaniu wprowadzono substancję czynną. Ogrzewanie utrzymywano przez 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i utrzymując ciągłe mieszanie przy 15% mocy w ciągu 20 godzin. Do odważonej ilości wody destylowanej wg FP XII dodano kwas mlekowy. Uzyskany roztwór wodny kwasu mlekowego poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 18% mocy. Następnie dodano Poloksamer 188 w postaci płatków przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia polimeru, roztwór pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu o 12% mocy w ciągu 30 minut. Następnie wprowadzono fazę hydrofilową do fazy lipofilowej i pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu 1000 rpm w ciągu 20 godzin. Kolejno zastosowano homogenizację szybkoobrotową i homogenizację wysokociśnieniową, chłodząc za każdym razem mieszaninę do temperatury pokojowej. Uzyskana postać ma charakter nanoemulsji.In the first stage of the preparation of the composition, Span 80 and PEG-200 are added to rapeseed oil. Then, the previously obtained oil phase is subjected to mixing with a magnetic stirrer at 20% power for 60 minutes. The active substance is introduced into the heated mixture of the lipophilic phase with continuous mixing. Heating is maintained for 30 minutes until the active substance is completely dissolved. The solution is allowed to cool and, while maintaining continuous mixing at 15% power for 20 hours. Lactic acid is added to a weighed amount of distilled water according to FP XII. The obtained aqueous solution of lactic acid is subjected to mixing with a magnetic stirrer at 18% power. Then Poloxamer 188 is added in the form of flakes with continuous mixing. After complete dissolution of the polymer is obtained, the solution is allowed to stabilize with continuous mixing at 12% power for 30 minutes. Then the hydrophilic phase was introduced into the lipophilic phase and left to stabilize under continuous stirring at 1000 rpm for 20 hours. High-speed homogenization and high-pressure homogenization were used successively, cooling the mixture to room temperature each time. The obtained form has the character of a nanoemulsion.
Uzyskane parametry nanoemulsji przedstawionej w przykładzie I to: średnia wielkość hydrodynamiczna kropli fazy olejowej = 63,50 nm (mierzona metodą Dynamie Light Scattering, DLS, Malvern Zetasizer), PDI (PoliDispersity Index, indeks polidyspersyjności) = 0,175, Zeta potencjał = +17,4 mV, pH = 4,18The obtained parameters of the nanoemulsion presented in Example I are: average hydrodynamic size of the oil phase droplet = 63.50 nm (measured by the Dynamic Light Scattering method, DLS, Malvern Zetasizer), PDI (PolyDispersity Index) = 0.175, Zeta potential = +17.4 mV, pH = 4.18
Przykład II. Skład kompozycji:Example II. Composition:
Olej rzepakowy 20,0 części masowych,Rapeseed oil 20.0 parts by mass,
Poloksamer 188 16,0 części masowych,Poloxamer 188 16.0 parts by mass,
Kwas mlekowy 0,5 części masowych,Lactic acid 0.5 parts by mass,
Glikol propylenowy-1,2 6,67 części masowych,Propylene glycol-1,2 6.67 parts by mass,
Woda oczyszczona 51,83 części masowych,Purified water 51.83 parts by mass,
Span 80 4,0 części masowych,Span 80 4.0 mass parts,
Klotrimazol 1,0 części masowych.Clotrimazole 1.0 parts by mass.
W pierwszym etapie wytwarzania kompozycji do oleju rzepakowego dodaje się Span 80 i glikol propylenowy-1,2. Następnie wcześniej otrzymaną fazę olejową poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 20% mocy w ciągu 60 minut. Do ogrzanej mieszaniny fazy lipofilowej przy ciągłym mieszaniu wprowadzono substancję czynną. Ogrzewanie utrzymywano przez 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i utrzymując ciągłe mieszanie przy 15% mocy w ciągu 20 godzin. Do odważonej ilości wody destylowanej wg Farmakopea XII dodano kwas mlekowy. Uzyskany roztwór wodny kwasu mlekowego poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 18% mocy. Następnie dodano Poloksamer 188 w postaci płatków przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia polimeru, roztwór pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu o 12% mocy w ciągu 30 minut. Następnie wprowadzono fazę hydrofilową do fazy lipofilowej i pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu 1000 rpm w ciągu 20 godzin. Kolejno zastosowano homogenizację szybkoobrotową i homogenizację wysokociśnieniową, chłodząc za każdym razem mieszaninę do temperatury pokojowej. Uzyskana postać ma charakter nanoemulsji.In the first stage of preparation of the composition, Span 80 and propylene glycol-1,2 are added to rapeseed oil. Then, the previously obtained oil phase is subjected to mixing with a magnetic stirrer at 20% power for 60 minutes. The active substance is introduced into the heated mixture of the lipophilic phase with continuous stirring. Heating is maintained for 30 minutes until the active substance is completely dissolved. The solution is allowed to cool and, maintaining continuous stirring at 15% power for 20 hours. Lactic acid is added to the weighed amount of distilled water according to Pharmacopoeia XII. The obtained aqueous solution of lactic acid is subjected to mixing with a magnetic stirrer at 18% power. Then, Poloxamer 188 is added in the form of flakes with continuous stirring. After complete dissolution of the polymer is obtained, the solution is allowed to stabilize with continuous stirring at 12% power for 30 minutes. Then the hydrophilic phase was introduced into the lipophilic phase and left to stabilize under continuous stirring at 1000 rpm for 20 hours. High-speed homogenization and high-pressure homogenization were used successively, cooling the mixture to room temperature each time. The obtained form has the character of a nanoemulsion.
Uzyskane parametry nanoemulsji przedstawionej w przykładzie II to: średnia wielkość hydrodynamiczna kropli fazy olejowej = 58,14 nm (mierzona metodą Dynamie Light Scattering, DLS), PDI (indeks polidyspersyjności) = 0,148, Zeta potencjał = +16,1 mV, pH = 4,06The obtained parameters of the nanoemulsion presented in Example II are: average hydrodynamic size of the oil phase droplet = 58.14 nm (measured by the Dynamic Light Scattering, DLS) method, PDI (polydispersity index) = 0.148, Zeta potential = +16.1 mV, pH = 4.06
Przykład III. Skład kompozycji:Example III. Composition:
Kompozycję wielofazową wytwarza się, jak w przykładzie I lub II. Następnie przygotowuje się żel (fazę żelową):The multiphase composition is prepared as in Example I or II. The gel (gel phase) is then prepared:
Guma Gellan 2,0 części masowych,Gellan Gum 2.0 parts by mass,
Woda oczyszczona 98,0 części masowych.Purified water 98.0 parts by mass.
Gumę Gellan łączy się z wodą oczyszczoną o temperaturze 90 stopni C. Następnie mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 40% mocy, przez okres 80 minut do uzyskania jednorodnego żelu. Uzyskany żel poddaje się schładzaniu do temperatury pokojowej.Gellan gum is combined with purified water at 90 degrees C. The mixture is then stirred using a magnetic stirrer at 40% power for 80 minutes until a homogeneous gel is obtained. The resulting gel is cooled to room temperature.
Kompozycję wykonaną wg przykładu I lub II łączy się z uzyskanym żelem za pomocą homogenizatora szybkoobrotowego w temperaturze pokojowej, uzyskując kompozycję składającą się z 20 do 50 części masowych żelu i 50 do 80 części masowych nanoemulsji. Korzystnie jest połączyć nanoemulsję w ilości 50 części masowych z 50 częściami masowymi uzyskanego żelu. Uzyskując formulację o lepkości dynamicznej od 220 mPa-s do 260 mPa-s.The composition prepared according to example I or II is combined with the obtained gel using a high-speed homogenizer at room temperature, obtaining a composition consisting of 20 to 50 mass parts of the gel and 50 to 80 mass parts of the nanoemulsion. It is advantageous to combine 50 mass parts of the nanoemulsion with 50 mass parts of the obtained gel. Obtaining a formulation with a dynamic viscosity of 220 mPa-s to 260 mPa-s.
W dalszych etapach projektowanego rozwoju wynalazku, planowane jest wprowadzanie do uzyskanych postaci leku różnorodnych substancji leczniczych o działaniu: przeciwbakteryjnym, przeciwgrzybiczym, przeciwpasożytniczym. Dodatkowo wprowadzana będzie substancja białkowa, mająca korzystny wpływ na biocenozę pochwy, działająca synergistycznie w stosunku do antybiotyków.In the further stages of the planned development of the invention, it is planned to introduce various medicinal substances with the following effects to the obtained forms of the drug: antibacterial, antifungal, antiparasitic. Additionally, a protein substance will be introduced, which has a beneficial effect on the vaginal biocenosis, acting synergistically in relation to antibiotics.
Jako substancję modelową w badaniach zastosowano klotrimazol - substancja o działaniu przeciwgrzybiczym. Wyniki badań laboratoryjnych przyniosły bardzo korzystne rezultaty. Zarówno wielkość cząsteczek nanoemulsji zawierającej substancję leczniczą, jak i pozostałe parametry charakteryzujące tę postać leku okazały się spełniać wysokie wymagania dotyczące aplikacji i terapii.Clotrimazole, a substance with antifungal activity, was used as a model substance in the study. The results of laboratory tests yielded very favorable results. Both the size of the nanoemulsion particles containing the drug substance and the other parameters characterizing this form of the drug turned out to meet high requirements for application and therapy.
Uzyskana nanoemulsja w połączeniu z gumą Gellan przechodzi w emulżel (nanoemulżel). W dalszych etapach dodawania substancji żelującej, a następnie wylania masy do foremek, po zastygnięciu otrzymuje się dawkowane postaci leku: czopki, globulki.The obtained nanoemulsion in combination with Gellan gum turns into an emulgel (nanoemulgel). In the next stages of adding a gelling agent and then pouring the mass into molds, after solidification, dosed forms of the drug are obtained: suppositories, globules.
Ze względu na to, że emulsja może być nośnikiem substancji leczniczych o różnorodnym działaniu np.: przeciwzapalnym, przeciwbólowym i in. może być zastosowana do innych jam ciała pokrytych błoną śluzową. Zastosowanie dojelitowe - stany zapalne jelita grubego. Można je zastosować doodbytniczo: wlewki czy lewatywy doodbytnicze tzw. Enemy, w postaci czopków podobnie jak zastosowanie dopochwowe. Przedstawione nanoemulsję mogą znaleźć zastosowanie w laryngologii jako preparaty donosowe, do płukania zatok, do ucha. Mogą również mieć zastosowanie jako krople oczne w postaci nanoemulsji.Due to the fact that the emulsion can be a carrier of medicinal substances with various effects, e.g. anti-inflammatory, analgesic, etc., it can be applied to other body cavities covered with mucous membrane. Intestinal application - inflammation of the large intestine. They can be applied rectally: enemas or rectal enemas, so-called. Enema, in the form of suppositories, as well as vaginal application. The presented nanoemulsions can be used in laryngology as intranasal preparations, for rinsing sinuses, for the ear. They can also be used as eye drops in the form of nanoemulsions.
Przykład IV. Sposób wykonania wielofazowej (nano) kompozycji farmaceutycznej do stosowania dopochwowegoExample IV. Method of making a multiphase (nano) pharmaceutical composition for vaginal use
Kompozycja sporządzona jest z oleju rzepakowego, wody, poloksameru 188, PEG-200 lub glikolu propylenowego-1,2, kwasu mlekowego, klotrimazolu z dodatkiem Spanu 80.The composition is made of rapeseed oil, water, poloxamer 188, PEG-200 or propylene glycol-1,2, lactic acid, clotrimazole with the addition of Span 80.
a) Sporządzenie fazy lipofiloweja) Preparation of the lipophilic phase
Odważony olej rzepakowy miesza się ze Spanem 80 i PEG-200 lub glikolem 1,2-propylenowym. Następnie fazę olejową poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 20% mocy w ciągu 60 minut.The weighed rapeseed oil is mixed with Span 80 and PEG-200 or 1,2-propylene glycol. The oil phase is then stirred using a magnetic stirrer at 20% power for 60 minutes.
b) Wprowadzenie substancji czynnej (jeżeli tak przepisano)b) Introduction of active substance (if prescribed)
Odważono substancję czynną z dokładnością do 0,001 g (klotrimazol). Przygotowaną wcześniej fazę lipofilową wstępnie ogrzano (jeżeli istnieje taka konieczność) do 50 stopni C. Wprowadzono substancję czynną do ogrzanej mieszaniny przy ciągłym mieszaniu. Ogrzewanie utrzymywano przez 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i utrzymując ciągłe mieszanie przy 15% mocy w ciągu 20 godzin.The active substance was weighed to the nearest 0.001 g (clotrimazole). The lipophilic phase prepared earlier was preheated (if necessary) to 50 degrees C. The active substance was introduced into the heated mixture with continuous stirring. Heating was maintained for 30 minutes until the active substance was completely dissolved. The solution was allowed to cool and continuous stirring was maintained at 15% power for 20 hours.
c) Przygotowanie fazy hydrofilowejc) Preparation of the hydrophilic phase
Do odważonej ilości wody destylowanej wg Farmakopea XII dodano roztwór kwasu mlekowego z dokładnością do 5,0 mg (wynikającą z wprowadzania roztworu kwasu kroplami). Uzyskany roztwór wodny kwasu mlekowego poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 18% mocy. Następnie dodano odważony z dokładnością do 0,01 g Poloksamer 188 w postaci płatków przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia polimeru, roztwór pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu o 12% mocy w ciągu 30 minut, w celu zapobieżenia spienianiu się fazy hydrofilowej.A lactic acid solution was added to a weighed amount of distilled water according to Pharmacopoeia XII with an accuracy of 5.0 mg (resulting from the introduction of the acid solution dropwise). The obtained aqueous solution of lactic acid was stirred using a magnetic stirrer at 18% power. Then, Poloxamer 188 weighed to the nearest 0.01 g in the form of flakes was added with continuous stirring. After the polymer had completely dissolved, the solution was left to stabilize with continuous stirring at 12% power for 30 minutes, in order to prevent foaming of the hydrophilic phase.
d) Przygotowanie makroemulsjid) Preparation of macroemulsion
Otrzymaną wcześniej fazę lipofilową poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy prędkości 1000 rpm. Przygotowaną wcześniej fazę hydrofilową wprowadzano do fazy lipofilowej kroplami, utrzymując możliwie maksymalną prędkość mieszania w zakresie 400-1000 rpm (zmiana prędkości mieszania wynikała ze zmiany lepkości otrzymywanego układu). Po zakończeniu procesu wprowadzania fazy hydrofilowej do fazy lipofilowej, makroemulsję pozostawiono do ustabilizowania układu przy ciągłym mieszaniu 1000 rpm przez 20 godzin.The previously obtained lipophilic phase was stirred using a magnetic stirrer at a speed of 1000 rpm. The previously prepared hydrophilic phase was introduced into the lipophilic phase dropwise, maintaining the maximum possible mixing speed in the range of 400-1000 rpm (the change in the mixing speed resulted from the change in the viscosity of the obtained system). After the completion of the process of introducing the hydrophilic phase into the lipophilic phase, the macroemulsion was left until the system stabilized under continuous stirring at 1000 rpm for 20 hours.
e) Homogenizacja szybkoobrotowae) High-speed homogenization
Uzyskaną makroemulsję poddano mieszaniu w homogenizatorze szybkoobrotowym w ciągu 10 minut przy prędkości 13 500 rpm. Następnie emulsję schłodzono do temperatury pokojowej.The obtained macroemulsion was mixed in a high-speed homogenizer for 10 minutes at a speed of 13,500 rpm. The emulsion was then cooled to room temperature.
f) Homogenizacja wysokociśnieniowaf) High pressure homogenization
Formulacje uzyskane w procesie homogenizacji szybkoobrotowej poddano procesowi homogenizacji wysokociśnieniowej w homogenizatorze GEA Niro Soavi Panda Plus. W pojedynczym cyklu emulsję homogenizowano pod ciśnieniem 1200-1300 barów przez 60 sekund. Homogenizację przeprowadzono dwukrotnie. Następnie próbkę poddawano chłodzeniu do temperatury pokojowej. Dla każdej emulsji przeprowadzono dwa cykle homogenizacji. Po zakończeniu dwuetapowego procesu homogenizacji wysokociśnieniowej otrzymana kompozycja ma charakter nanoemulsji.The formulations obtained in the high-shear homogenization process were subjected to the high-pressure homogenization process in a GEA Niro Soavi Panda Plus homogenizer. In a single cycle, the emulsion was homogenized at a pressure of 1200-1300 bar for 60 seconds. Homogenization was performed twice. Then, the sample was cooled to room temperature. Two homogenization cycles were performed for each emulsion. After completion of the two-stage high-pressure homogenization process, the obtained composition has the character of a nanoemulsion.
Uzyskanie tej postaci daje możliwość umieszczania w fazie hydrofilowej środków leczniczych o charakterze hydrofilowym, a w fazie lipofilowej zawarcie substancji leczniczych o charakterze lipofilowym.Obtaining this form makes it possible to place hydrophilic medicinal substances in the hydrophilic phase and lipophilic medicinal substances in the lipophilic phase.
Kompozycja ta może stanowić samodzielną postać o charakterze nanoemulsji farmaceutycznej do użytku dopochwowego.This composition may constitute a stand-alone form of a pharmaceutical nanoemulsion for vaginal use.
Przykład V. Sposób wykonania wielofazowej nanokompozycji farmaceutycznej na bazie polisacharydu do stosowania dopochwowego.Example V. Method of preparing a multiphase pharmaceutical nanocomposition based on a polysaccharide for vaginal use.
Istota wynalazku polega na możliwości dodatkowego wzbogacenia kompozycji o charakterze nanoemulsyjnym w polisacharyd tworzący nanożel hydrofilowy.The essence of the invention is the possibility of additional enrichment of a nanoemulsion composition with a polysaccharide forming a hydrophilic nanogel.
Połączenie nanoemulsji farmaceutycznej z żelem (fazą żelową zawierającą polisacharyd) na bazie polisacharydu (guma Gellan) tworzy nową postać - nanoemulżel. Nowa postać posiada właściwość wysokiej adhezyjności do błony śluzowej, wpływającą na dłuższe utrzymywanie się tej postaci leku w pochwie.The combination of a pharmaceutical nanoemulsion with a gel (gel phase containing a polysaccharide) based on a polysaccharide (Gellan gum) creates a new form - a nanoemulgel. The new form has a property of high adhesion to the mucous membrane, which affects the longer retention of this form of the drug in the vagina.
Kompozycję wielofazową sporządza się tak, jak podano wg przykładu IV. Następnie przygotowuje się postać żelu.The multiphase composition is prepared as described in Example IV. The gel form is then prepared.
Polisacharyd, gumę Gellan, łączy się z wodą oczyszczoną wg Farmakopea XII w temperaturze pokojowej z dodatkiem substancji hydrofilizujących takich, jak: glicerol, glikol propylenowy-1,2 lub glikol polioksyetylenowy-200, uzyskując następujące proporcje: od 0,1 do 10 części polisacharydu, korzystnie 10 części, 5-30 części substancji hydrofilizujących, korzystnie 30 części masowych, uzupełnienie wodą. Woda stanowi składnik uzupełniający do 100 części masowych i jej zawartość zależna jest od zawartości polioli. Następnie mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 30-40% mocy, przez okres 60-80 minut do uzyskania jednorodnego żelu.Polysaccharide, Gellan gum, is combined with purified water according to Pharmacopoeia XII at room temperature with the addition of hydrophilizing substances such as: glycerol, propylene glycol-1,2 or polyoxyethylene glycol-200, obtaining the following proportions: from 0.1 to 10 parts of polysaccharide, preferably 10 parts, 5-30 parts of hydrophilizing substances, preferably 30 parts by mass, supplement with water. Water is a supplementary component up to 100 parts by mass and its content depends on the content of polyols. Then the mixture is subjected to mixing with a magnetic stirrer at 30-40% power, for 60-80 minutes until a homogeneous gel is obtained.
Nanoemulsję otrzymaną wg przykładu I, II albo otrzymaną wg sposobu z przykładu IV w ilości od 50 do 80 części masowych łączy się z żelem uzyskanym wg tego przykładu w ilości od 20 do 50 części uzyskanego żelu za pomocą homogenizatora szybkoobrotowego do uzyskania homogennego nanoemulżelu. Najkorzystniejsze właściwości uzyskuje się gdy stosunek ten wynosi 80:20, uzyskując formulację o lepkości dynamicznej od 480 mPa-s do 510 mPa-s. Postać emulżelu zwiększa stabilność emulsji i nie wpływa w dużym stopniu na właściwości optyczne formulacji, zatem nie powinna mieć znaczącego wpływu na wielkość kropli oleju.The nanoemulsion obtained according to Example I, II or obtained according to the method of Example IV in an amount of 50 to 80 parts by mass is combined with the gel obtained according to this example in an amount of 20 to 50 parts of the obtained gel using a high-speed homogenizer until a homogeneous nanoemulgel is obtained. The most advantageous properties are obtained when this ratio is 80:20, obtaining a formulation with a dynamic viscosity of 480 mPa-s to 510 mPa-s. The form of the emulgel increases the stability of the emulsion and does not significantly affect the optical properties of the formulation, therefore it should not have a significant effect on the size of the oil droplets.
Przykład VI. Sposób wykonania wielofazowej (nano) kompozycji farmaceutycznej na bazie polisacharydu do stosowania dopochwowego.Example VI. Method of preparing a multiphase (nano) pharmaceutical composition based on polysaccharide for vaginal use.
Kompozycję wielofazową sporządza się tak, jak podano w przykładzie IV. Następnie nanoemulsję przeprowadza się w nanoemulżel dodając bezpośrednio do niej polisacharyd (fazę polisacharydową), korzystnie gumę Gellan.The multiphase composition is prepared as given in Example IV. The nanoemulsion is then converted into a nanoemulgel by adding a polysaccharide (polysaccharide phase), preferably Gellan gum, directly thereto.
Do otrzymanej według przykładu I, II lub IV nanoemulsji bezpośrednio dodaje się polisacharyd gumę Gellan w stosunku wagowym 85-90 cz. nanoemulsji do 10-15 cz. gumy Gellan. Mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego/mieszadła mechanicznego przez okres 60-120 minut. Uzyskany nanoemulżel poddaje się schładzaniu do temperatury pokojowej. Uzyskując formulację o lepkości dynamicznej od 550 mPa-s do 580 mPa-s.The polysaccharide Gellan gum is added directly to the nanoemulsion obtained according to Example I, II or IV in a weight ratio of 85-90 parts of nanoemulsion to 10-15 parts of Gellan gum. The mixture is stirred using a magnetic stirrer/mechanical stirrer for 60-120 minutes. The obtained nanoemulgel is cooled to room temperature. A formulation with a dynamic viscosity of 550 mPa-s to 580 mPa-s is obtained.
Piśmiennictwo:Literature:
1. Hussain, A.; Ahsan, F. The vagina as a route for systemie drug delivery. J. Control. Release 2005, 103, 301-313, doi:10.1016/j.jeonrel.2004.11.034.1. Hussain, A.; Ahsan, F. The vagina as a route for drug delivery system. J.Control. Release 2005, 103, 301-313, doi:10.1016/j.jeonrel.2004.11.034.
2. Katz, D.F.; Yuan, A.; Gao, Y. Vaginal drug distribution modeling. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015, 92, 2-13, doi:10.1016/j.addr.2015.04.017.2. Katz, D.F.; Yuan, A.; Gao, Y. Vaginal drug distribution modeling. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015, 92, 2-13, doi:10.1016/j.addr.2015.04.017.
3. Valea, F.A. Reproduetive Anatomy Gross and Mieroseopie, Clinieal Correlations. In Comprehensive Gyneeology; Lobo, R.A., Gershenson, D.M., Lentz, G.M., Valea, F.A., Eds.; Elsevier: Philadelphia, 2017; pp. 48-77 ISBN 978-0-323-32287-4.3. Valea, F.A. Reproduetive Anatomy Gross and Mieroseopie, Clinieal Correlations. In Comprehensive Gyneeology; Lobo, R.A., Gershenson, D.M., Lentz, G.M., Valea, F.A., Eds.; Elsevier: Philadelphia, 2017; pp. 48-77 ISBN 978-0-323-32287-4.
4. Kamińska, D.; Gajecka, M. Is the role of human female reproduetive traet mierobiota underestimated? Benef. Microbes 2017, 8, 327-343, doi:10.3920/BM2015.0174.4. Kamińska, D.; Gajecka, M. Is the role of human female reproductive traet meerobiota underestimated? Benef. Microbes 2017, 8, 327-343, doi:10.3920/BM2015.0174.
5. Romero, R.; Hassan, S.S.; Gajer, P.; Tarea, A.L.; Fadrosh, D.W.; Nikita, L.; Galuppi, M.; Lamont, R.F.; Chaemsaithong, P.; Miranda, J.; et al. Correetion to : The eomposition and stability of the vaginal mierobiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women [Mierobiome, 2, (2014), 10]. Microbiome 2014, 2, 1-19, doi:10.1186/2049-2618-2-10.5. Romero, R.; Hassan, S.S.; Gajer, P.; Tarea, A.L.; Fadrosh, D. W.; Nikita, L.; Galuppi, M.; Lamont, R.F.; Chaemsaithong, P.; Miranda, J.; et al. Correetion to: The eomposition and stability of the vaginal myerobiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women [Mierobiome, 2, (2014), 10]. Microbiome 2014, 2, 1-19, doi:10.1186/2049-2618-2-10.
6. Koedooder, R.; Maekens, S.; Budding, A.; Fares, D.; Bloekeel, C.; Laven, J.; Sehoenmakers, S. Identifieation and evaluation of the mierobiome in the female and male reproduetive traets. Hum. Reprod. Update 2019, 25, 298--325, doi:10.1093/humupd/dmy048.6. Koedooder, R.; Maekens, S.; Budding, A.; Fares, D.; Bloekeel, C.; Laven, J.; Sehoenmakers, S. Identification and evaluation of the myerobiome in the female and male reproductive trajectories. Hum. Reprod. Update 2019, 25, 298--325, doi:10.1093/humupd/dmy048.
7. Miller, E.A.; Beasley, D.A.E.; Dunn, R.R.; Arehie, E.A. Laetobaeilli dominanee and vaginal pH: Why is the human vaginal mierobiome unique? Front. Microbiol. 2016, 7, 1-13, doi:10.3389/fmieb. 2016.01936.7. Miller, E.A.; Beasley, D.A.E.; Dunn, R. R.; Arehie, E.A. Laetobaeilli dominanee and vaginal pH: Why is the human vaginal myerobiome unique? Front. Microbiol. 2016, 7, 1-13, doi:10.3389/fmieb. 2016.01936.
8. Banerjee, K.; Curtis, E.; De San Lazaro, C.; Graham, J.C. Low prevalenee of genital eandidiasis in ehildren. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004, 23, 696-698, doi:10.1007/s10096-004-1189-2.8. Banerjee, K.; Curtis, E.; De San Lazaro, C.; Graham, J.C. Low prevalence of genital eandidiasis in ehildren. Euro. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004, 23, 696-698, doi:10.1007/s10096-004-1189-2.
9. Shapiro, R.A.; Sehubert, C.J.; Siegel, R.M. Neisseria gonorrhea infeetions in girls younger than 12 years of age evaluated for vaginitis. Pediatrics 1999, 104, e72-e72, doi:10.1542/peds,104.6.e72.9. Shapiro, R.A.; Sehubert, C.J.; Siegel, R.M. Neisseria gonorrhea infeetions in girls younger than 12 years of age evaluated for vaginitis. Pediatrics 1999, 104, e72-e72, doi:10.1542/peds,104.6.e72.
10. Giugno, S.; Risso, P.; Oeampo, D.; Rahman, G.; Rubinstein, D.A. nah. V. Vulvovaginitis in a pediatrie population: relationship among etiologie agents, age and Tanner staging of breast development. Arch. Argent. Pediatr. 2014, 112, 65-70, doi:10.1590/S0325- 00752014000100012.10. Giugno, S.; Risso, P.; Oeampo, D.; Rahman, G.; Rubinstein, D.A. nah. V. Vulvovaginitis in a pediatric population: relationship among etiologies agents, age and Tanner staging of breast development. Arch. Argent. Pediatrician. 2014, 112, 65-70, doi:10.1590/S0325-00752014000100012.
11. Randelović, G.; Mladenović V.; Ristić, L; Otasević, S.; Branković, S.; Mladenovie-Antić, S.; Bogdanović, M.; Bogdanović, D. Mierobiologieal aspeets of vulvovaginitis in prepubertal girls. Eur. J. Pediatr. 2012, 171, 1203-1208, doi:10.1007/s00431-012-1705-9.11. Randelovic, G.; Mladenovic V.; Ristić, L; Otasevic, S.; Branković, S.; Mladenovie-Antić, S.; Bogdanović, M.; Bogdanović, D. Mierobiological aspects of vulvovaginitis in prepubertal girls. Euro. J. Pediatrician. 2012, 171, 1203-1208, doi:10.1007/s00431-012-1705-9.
12. Jones, R. Childhood vulvovaginitis and vaginal diseharge in general praetiee. Fam. Pract. 1996, 13, 369-372, doi:10.1093/fampra/13.4.369.12. Jones, R. Childhood vulvovaginitis and vaginal discharge in general praetiee. Fam. Pract. 1996, 13, 369-372, doi:10.1093/fampra/13.4.369.
13. Cox, R.A. Haemophilus influenzae: An underrated eause of vulvovaginitis in young girls. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 765-768, doi:10.1136/jep.50.9.765.13. Cox, R.A. Haemophilus influenzae: An underrated treatment of vulvovaginitis in young girls. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 765-768, doi:10.1136/jep.50.9.765.
14. Bumbuliene, Ź.; Venelaviciute, K.; Ramasauskaite, D.; Arlauskiene, A.; Bumbul, E.; Drasutiene, G. Mierobiologieal findings of vulvovaginitis in prepubertal girls. Postgrad. Med. J. 2014, 90, 8-12, doi:10.1136/postgradmedj-2013-131959.14. Bumbuliene, Ź.; Venelaviciute, K.; Ramasauskaite, D.; Arlauskiene, A.; Bumbul, E.; Drasutiene, G. Mierobiological findings of vulvovaginitis in prepubertal girls. Postgrad. Med. J. 2014, 90, 8-12, doi:10.1136/postgradmedj-2013-131959.
15. Yilmaz, A.E.; Celik, N.; Soylu, G.; Donmez, A.; Yuksel, C. Comparison of elinieal and mierobiologieal features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls. J. Formos. Med. Assoc. 2012, 111, 392-396, doi:10.1016/j.jfma.2011.05.013.15. Yilmaz, A.E.; Celik, N.; Soylu, G.; Donmez, A.; Yuksel, C. Comparison of elinieal and myerobiological features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls. J.Formos. Med. Assoc. 2012, 111, 392-396, doi:10.1016/j.jfma.2011.05.013.
16. Arouteheva, A.; Gariti, D.; Simon, M.; Shott, S.; Faro, J.; Simoes, J.A.; Gurguis, A.; Faro, S. Defense faetors of vaginal laetobaeilli. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 375-379, doi:10.1067/mob.2001.115867.16. Arouteheva, A.; Gariti, D.; Simon, M.; Shott, S.; Faro, J.; Simoes, J.A.; Gurguis, A.; Faro, S. Defense faetors of vaginal laetobaeilli. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 375-379, doi:10.1067/mob.2001.115867.
17. Lirio, J.; Giraldo, P.C.; Amaral, R.L.; Sarmento, A.C.A.; Costa, A.P.F.; Gonealves, A.K. Antifungal (oral and vaginal) therapy for reeurrent vulvovaginal eandidiasis: A systematie review protoeol. BMJ Open 2019, 9, doi:10.1136/bmjopen-2018-027489.17. Lirio, J.; Giraldo, P.C.; Amaral, R.L.; Sarmento, A.C.A.; Costa, A.P.F.; Gonealves, A.K. Antifungal (oral and vaginal) therapy for recurrent vulvovaginal eandidiasis: A systematic review protoeol. BMJ Open 2019, 9, doi:10.1136/bmjopen-2018-027489.
18. Kendirci, M.; Koę, A.N.; Kurtoglu, S.; Keskin, M.; Kuyucu, T. Vulvovaginal candidiasis in children and adoleseents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1545-1549, doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1545.18. Kendirci, M.; KoÄ, A.N.; Kurtoglu, S.; Keskin, M.; Kuyucu, T. Vulvovaginal candidiasis in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatrician. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1545-1549, doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1545.
19. Denning, D.W.; Kneale, M.; Sobel, J.D.; Rautemaa-Riehardson, R. Global burden of reeurrent vulvovaginal eandidiasis: a systematie review. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, e339-e347, doi:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.19. Denning, D. W.; Kneale, M.; Sobel, J.D.; Rautemaa-Riehardson, R. Global burden of recurrent vulvovaginal eandidiasis: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, e339-e347, doi:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.
20. Foxman, B.; Muraglia, R.; Dietz, J.P.; Sobel, J.D.; Wagner, J. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: Results from an internet panel survey. J. Low. Genit. Tract Dis. 2013, 17, 340-345, doi:10.1097/LGT.0b013e318273e8cf.20. Foxman, B.; Muraglia, R.; Dietz, J.P.; Sobel, J.D.; Wagner, J. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: Results from an internet panel survey. J. Low. Genit. Tract Dis. 2013, 17, 340-345, doi:10.1097/LGT.0b013e318273e8cf.
21. Bhesania, A.H.; Narayankhedkar, A. Vulvovaginal Candidosis. Int. J. Curr. Microbiol. Appl. Sci. 2017, 6, 240-250, doi:10.20546/ijcmas.2017.601.029.21. Bhesania, A.H.; Narayakhedkar, A. Vulvovaginal Candidosis. Int. J. Curr. Microbiol. Appl. Sci. 2017, 6, 240-250, doi:10.20546/ijcmas.2017.601.029.
22. Konadu, D.G.; Owusu-Ofori, A.; Yidana, Z.; Boadu, F.; Iddrisu, L.F.; Adu-Gyasi, D.; Dosoo, D.; Awuley, R.L.; Owusu-Agyei, S.; Asante, K.P. Prevalence of vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis and trichomoniasis in pregnant women attending antenatal clinic in the middle belt of Ghana. BMC Pregnancy Childbirth 2019, 19, 1-10, doi:10.1186/s12884-019-2488-z.22. Konadu, D.G.; Owusu-Ofori, A.; Yidana, Z.; Boadu, F.; Iddrisu, L.F.; Adu-Gyasi, D.; Dosoo, D.; Awuley, R.L.; Owusu-Agyei, S.; Asante, K.P. Prevalence of vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis and trichomoniasis in pregnant women attending antenatal clinic in the middle belt of Ghana. BMC Pregnancy Childbirth 2019, 19, 1-10, doi:10.1186/s12884-019-2488-z.
23. Bachhav, Y.G.; Patravale, V.B. Microemulsion-based vaginal gel of clotrimazole: Formulation, in vitro evaluation, and stability studies. AAPS PharmSciTech 2009, 10, 476-481, doi:10.1208/s12249-009-9233-2.23. Bachhav, Y.G.; Patravale, V.B. Microemulsion-based vaginal gel of clotrimazole: Formulation, in vitro evaluation, and stability studies. AAPS PharmSciTech 2009, 10, 476-481, doi:10.1208/s12249-009-9233-2.
24. Soriano-Ruiz, J.L.; Calpena-Capmany, A.C.; Canadas-Enrich, C; Febrer, N.B. de; Suner -Carbó, J.; Souto, E.B.; Clares-Naveros, B. Biopharmaceutical profile of a clotrimazole nanoemulsion: Evaluation on skin and mucosae as anticandidal agent. Int. J. Pharm. 2019, 554, 105-115, doi:10.1016/j.ijpharm.2018.11.002.24. Soriano-Ruiz, J.L.; Calpena-Capmany, A.C.; Canadas-Enrich, C; Febrer, N.B. de; Suner-Carbó, J.; Souto, E. B.; Clares-Naveros, B. Biopharmaceutical profile of a clotrimazole nanoemulsion: Evaluation on skin and mucosae as anticandidal agent. Int. J. Pharm. 2019, 554, 105-115, doi:10.1016/j.ijpharm.2018.11.002.
25. Soriano-Ruiz, J.L.; Suner-Carbó, J.; Calpena-Campmany, A.C.; Bozal-de Febrer, N.; Halbaut-Bellowa, L; Boix-Montanes, A.; Souto, E.B.; Clares-Naveros, B. Clotrimazole multiple W/O/W emulsion as anticandidal agent: Characterization and evaluation on skin and mucosae. Colloids Surfaces B Biointerfaces 2019, 175, 166-174, doi:10.1016/j.col- surfb.2018.11.070.25. Soriano-Ruiz, J.L.; Suner-Carbó, J.; Calpena-Campmany, A.C.; Bozal-de Febrer, N.; Halbaut-Bellowa, L; Boix-Montanes, A.; Souto, E. B.; Clares-Naveros, B. Clotrimazole multiple W/O/W emulsion as anticandidal agent: Characterization and evaluation on skin and mucosae. Colloids Surfaces B Biointerfaces 2019, 175, 166-174, doi:10.1016/j.col-surfb.2018.11.070.
Claims (26)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438501A PL246054B1 (en) | 2021-07-16 | 2021-07-16 | Pharmaceutical composition in the form of a vegetable oil-based nanoemulsion, a multiphase pharmaceutical composition and a method for producing said pharmaceutical compositions |
| PCT/PL2022/000039 WO2023287309A1 (en) | 2021-07-16 | 2022-07-15 | Pharmaceutical composition in the form of vegetable oil-based nanoemulsion, multiphase composition and method of preparation of these compositions |
| EP22783381.1A EP4370096A1 (en) | 2021-07-16 | 2022-07-15 | Pharmaceutical composition in the form of vegetable oil-based nanoemulsion, multiphase composition and method of preparation of these compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438501A PL246054B1 (en) | 2021-07-16 | 2021-07-16 | Pharmaceutical composition in the form of a vegetable oil-based nanoemulsion, a multiphase pharmaceutical composition and a method for producing said pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438501A1 PL438501A1 (en) | 2023-01-23 |
| PL246054B1 true PL246054B1 (en) | 2024-11-25 |
Family
ID=83546936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438501A PL246054B1 (en) | 2021-07-16 | 2021-07-16 | Pharmaceutical composition in the form of a vegetable oil-based nanoemulsion, a multiphase pharmaceutical composition and a method for producing said pharmaceutical compositions |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4370096A1 (en) |
| PL (1) | PL246054B1 (en) |
| WO (1) | WO2023287309A1 (en) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2094688B1 (en) * | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | MANOEMULSION OF THE TYPE OF OIL IN WATER, USEFUL AS AN OPHTHALMIC VEHICLE AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION. |
| KR20040028336A (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-03 | 김종국 | Novel composite of thermosensitive antifungal gel for vaginal administration |
| CN1931163A (en) * | 2006-09-20 | 2007-03-21 | 西北农林科技大学 | Nanometer clotrimazole emulsion medicine and its prepn process |
| PL210178B1 (en) * | 2007-06-15 | 2011-12-30 | Politechnika Wroclawska | Production method of emulsion stabilized with surfactants |
| EP2222340B1 (en) * | 2007-11-28 | 2014-01-08 | Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation | Nanoemulsions |
| DE102008034944B4 (en) * | 2008-07-26 | 2017-03-16 | Arivine Pharma Ag | microemulsion |
| DE202014010412U1 (en) * | 2014-02-21 | 2015-09-01 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Micro or nanoemulsion for ophthalmic application |
| CN110664733A (en) * | 2019-10-09 | 2020-01-10 | 华欧研创生物科技(深圳)有限公司 | Hyaluronic acid nanoemulsion gel for nursing female vagina |
-
2021
- 2021-07-16 PL PL438501A patent/PL246054B1/en unknown
-
2022
- 2022-07-15 WO PCT/PL2022/000039 patent/WO2023287309A1/en not_active Ceased
- 2022-07-15 EP EP22783381.1A patent/EP4370096A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4370096A1 (en) | 2024-05-22 |
| WO2023287309A1 (en) | 2023-01-19 |
| PL438501A1 (en) | 2023-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Smoleński et al. | Emulsion-based multicompartment vaginal drug carriers: from nanoemulsions to nanoemulgels | |
| PL164128B1 (en) | Method of obtaining an agent for treating bacterial uteritis and trichomonadosis | |
| US20130102548A1 (en) | Pharmaceutical delivery system | |
| da Silva et al. | Nanotechnological strategies for vaginal administration of drugs—A review | |
| JPS62502464A (en) | Steroidal liposome | |
| RO116766B1 (en) | Hemorrhoidal gel composition | |
| US20150164789A1 (en) | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods | |
| MXPA02004930A (en) | TOPIC STROPROGESTATIVE COMPOSITIONS WITH SYSTEMIC EFFECT. | |
| JP7268132B2 (en) | topical composition | |
| JP2009504667A (en) | Estrogen composition and method of treatment by use thereof | |
| Zhang et al. | Temperature-sensitive gel-loaded composite nanomedicines for the treatment of cervical cancer by vaginal delivery | |
| CN101181638A (en) | Female surface coating contraceptive | |
| Bharat et al. | A review: Novel advances in semisolid dosage forms & patented technology in semisolid dosage forms | |
| EP4370096A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of vegetable oil-based nanoemulsion, multiphase composition and method of preparation of these compositions | |
| RU2353350C2 (en) | Advanced drug delivery system | |
| CN114983927A (en) | Temperature-sensitive instant gel system and preparation method and application thereof | |
| JP2020526512A (en) | New Secnidazole soft gelatin capsule formulation and its use | |
| CN107998072A (en) | clotrimazole cream and preparation method thereof | |
| Bharade et al. | Development of Micro-Emulsion Gel Based Topical Delivery of Salicylic Acid and Neem Oil for the Management of Psoriasis. | |
| EP4370097A1 (en) | A pharmaceutical composition based on a vegetable oil and a triblock copolymer, a multiphase emulgel composition and a method of preparation of the composition | |
| US11065206B2 (en) | Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses | |
| CN101181266A (en) | A kind of bifonazole emulsion and preparation method thereof | |
| US20210379082A1 (en) | Rectal irritation cream with cbd oil | |
| US20080161376A1 (en) | Method of treating candida isolates | |
| CN101711744A (en) | Suspension powder-injection preparation of amoxicillin sodium and flucloxacillin sodium medicinal composition and new application thereof |