PL248097B1 - Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów - Google Patents

Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów

Info

Publication number
PL248097B1
PL248097B1 PL446966A PL44696623A PL248097B1 PL 248097 B1 PL248097 B1 PL 248097B1 PL 446966 A PL446966 A PL 446966A PL 44696623 A PL44696623 A PL 44696623A PL 248097 B1 PL248097 B1 PL 248097B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydroxyphosphonates
general formula
jcp
taddol
Prior art date
Application number
PL446966A
Other languages
English (en)
Other versions
PL446966A1 (pl
Inventor
Tomasz Olszewski
Joseph Daniel Gbubele
Tomasz Misiaszek
Błażej Dziuk
Original Assignee
Politechnika Wroclawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Wroclawska filed Critical Politechnika Wroclawska
Priority to PL446966A priority Critical patent/PL248097B1/pl
Publication of PL446966A1 publication Critical patent/PL446966A1/pl
Publication of PL248097B1 publication Critical patent/PL248097B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C4-C5 heteroarylową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 2, będący czystym diastereoizomerem fosforowej pochodnej TADDOL-u, poddaje się reakcji addycji do aldehydów, w obecności katalitycznej ilości chininy, w temperaturze pokojowej przez 24 h i w rozpuszczalniku organicznym, a następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację wydzielając 1-hydroksyfosfoniany o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma znaczenie jak wskazano powyżej, w postaci jednego diastereoizomeru lub wzbogaconej w jeden z diasteroizomerów mieszaniny.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest asymetryczny sposób wytwarzania optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów, które znajdują zastosowanie jako wartościowe bloki budulcowe w syntezie bardziej skomplikowanych związków o znacznej wartości dodanej, jako inhibitory enzymów oraz mają zdolność kompleksowania jonów metali przejściowych, takich jak Cu (II).
Znane są metody syntezy optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów z wykorzystaniem nukleofili fosforowych pochodnych borneolu oraz mentolu (Russ. Chem Bull., vol. 48 strony 1568-1573, rok 1999) a także z wykorzystaniem cyklicznych oxazafosfonianów (J. Org. Chem Vol. 58 strony 52935294, rok 1993) oraz cyklicznych fosfonamidów (J. Org. Chem Vol. 60, strony 931-940, rok 1995). Metody te charakteryzują się jednak słabą lub umiarkowaną diastereoselektywnością. Dodatkową trudnością jest skomplikowana synteza użytych nukleofili fosforowych. Znany jest sposób wytwarzania optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów z wykorzystaniem nukleofili fosforowych pochodnych TADDOL-u (Tetrahedron: Asymmetry. Vol. 26, strony 393-399, rok 2015) jednak sposób ten wymaga prowadzenia reakcji syntezy w bardzo niskiej temperaturze (-78°C), w atmosferze gazu obojętnego i w ściśle bezwodnych warunkach a ponadto wymaga stosowania stechiometrycznych ilości mocnej zasady oraz dodatkowych reagentów zapewniających dobrą rozpuszczalność reagujących substancji a tym samym zajście reakcji z zadowalającą diastereoselektywnością.
Wiadomym jest, że związki w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej i w związku z tym asymetryczne metody syntezy tych związków są szczególnie poszukiwane.
Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C4-C5 heteroarylową, C6-C14 arylową, C6-C14 arylową, która podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze 2 będący czystym diastereoizomerem fosforowej pochodnej 2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u) poddaje się reakcji addycji do aldehydów o wzorze ogólnym 3, w obecności katalitycznej ilości chininy, w temperaturze pokojowej przez 24 h i w rozpuszczalniku organicznym, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się i rozdziela na pojedyncze diastereoizomery przez krystalizację wydzielając 1-hydroksyfosfoniany o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma znaczenie jak wskazano powyżej, w postaci jednego diastereoizomeru lub mieszaniny wzbogaconej w jeden z diastereoizomerów.
Korzystnie, gdy jako katalizator stosuje się chininę w ilości 2% molowych.
Korzystnie, gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym aromatycznym - toluenie.
Korzystnie, gdy reakcja prowadzona z fosforową pochodną (R,R)-TADDOL-u prowadzi do (R)-1-hydroksyfosfonianów, a reakcja prowadzona z fosforową pochodną (S,S)-TADDOL-u prowadzi do (S)-1-hydroksyfosfonianów.
Sposób wytwarzania optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów, według wynalazku, umożliwia otrzymywanie z wysoką diastereoselektywnością (stosunek diasteroizomerów do dr 100) odpowiednich optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów.
Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest zastosowanie katalitycznych ilości chiralnej zasady, którą jest chinina i której obecność jest odpowiedzialna za wysoką diasteroselektywność procesu syntezy.
Kolejną zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej.
Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest zastosowanie łatwo dostępnego chiralnego nukleofila fosforowego będącego pochodną 2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u).
Zasadniczą zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość łatwego sterowania konfiguracją absolutną nowopowstającego centrum stereogenicznego na atomie węgla sąsiadującym bezpośrednio z atomem fosforu w otrzymywanym produkcie. Reakcja prowadzona z fosforową pochodną diastereoizomeru (4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu [(R,R)-TADDOL-u] prowadzi do (R)-1-hydroksyfosfonianów (Przykład I). Konfigurację absolutną określono na podstawie pomiaru rentgenograficznego - fig. 1.
PL 248097 Β1
Natomiast zastosowanie fosforowej pochodnej diastereoizomeru (4S,5S)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu [(S,S)-TADDOL-u] prowadzi do (S)-l-hydroksyfosfonianów (Przykład II). Konfigurację absolutną określono na podstawie pomiaru rentgenograficznego - fig. 2.
Zaletą sposobu według wynalazku jest również możliwość łatwego usunięcia fragmentu TADDOL-u z optycznie czystych 1-hydroksyfosfonianów w procesie kwaśnej hydrolizy lub reakcji z bromotrimetylosilanem (BrTMS) prowadzących do powstania odpowiednich kwasów 1-hydroksyfosfonowych w postaci czystych enancjomerów.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wykonania n i eog ran i czających jego zakresu oraz na rysunku, na którym:
fig. 1 przedstawia konfigurację absolutną (R)-l-hydroksyfosfonianów określoną na podstawie pomiaru rentgenograficznego, fig. 2 przedstawia konfigurację absolutną (S)-l-hydroksyfosfonianów określoną na podstawie pomiaru rentgenograficznego
Przykład 1
Reakcja benzaldehydu z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
chinina (2mol%)
Toluen, temp. pok. 24h
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę CsHs, poddaje się reakcji benzaldehyd 0.17 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R,R)TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>91:9) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę CsHsjako białe ciało stałe z wydajnością 91% (0.6 g). [a]D 20 -188.0 (c 1.0, CH2CI2). T. top: 122-124°C. Ή NMR (400 MHz, CDCh) A 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 11H), 7.05 - 7.01 (m, 6H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.22 (bs, 1H), 0.59 (s, 3H), 0.31 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 144.34, 143.42, 139.53, 139.44, 135.16, 130.03, 128.63, 128.41, 128.28, 128.18, 128.13, 127.81, 127.67, 127.54, 127.29, 127.15, 126.81, 126.57, 113.93, 91.35 (d, 2Jcp = 14.5 Hz), 86.45 (d, 2Jcp = 9.7 Hz), 79.23 (d, 3Jcp = 2.5 Hz), 79.06 (d, 3Jcp = 2.5 Hz), 71.16 (d, 1Jcp = 158.3 Hz), 27.04, 26.50; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) <5p: 16.61 (s).
Przykład 2
Reakcja benzaldehydu z H-fosfonianem będącym pochodną (S,S)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
PL 248097 Β1
W celu wytworzenia (IS)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę CsHs, poddaje się reakcji benzaldehyd 0.17 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (S,S)TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>91:9) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IS)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę CeHs jako białe ciało stałe z wydajnością 90% (0.6 g). [a]D 20 186.0 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz/CDCh) A: 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 11H), 7.06 - 7.00 (m, 6H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.44 (bs, 1H), 0.60 (s, 3H), 0.31 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCh) <5c: 144.26, 143.43, 139.52, 139.43, 136.12, 130.02, 128.63, 128.42, 128.29, 128.14, 127.85, 127.81, 127.55, 127.29, 127.16, 126.81, 126.58, 113.94, 91.35 (d, 2Jcp = 14.6 Hz), 86.47 (d, 2Jcp = 9.6 Hz), 79.23 (d, 3Jcp = 2.4 Hz), 79.06 (d, 3Jcp = 2.6 Hz), 71.14 (d, 1Jcp = 164.8 Hz), 27.04, 26.49; 31P NMR (162 MHz, CDCh) <5p: 15.31 (s).
Przykład 3
Reakcja 4-metoksybenzaldehydu z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 4-CH3OC6H4, poddaje się reakcji 4-metoksybenzaldehyd 0.15 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>90:10) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian (dr>94:6) o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 4-CH3OC6H4 jako białe ciało stałe z wydajnością 88% (0.62 g). [a]D 2o -196.6 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCh) A: *7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), *7.25 - 6.92 (m, 17H), *6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 4H), *5.43 (s, 1H), 5.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H ), *3.20 (s, 1H), *0.60 (s, 3H), *0.37 (s, 1H), 0.32 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCh) <5c: 161.80, 160.17, 159.41, 144.40, 143.45, 139.50, 130.12, 129.98, 128.71, 128.49, 128.40, 128.29, 128.20, 128.12, 128.07, 127.84, 127.79, 127.61, 127.29, 127.13, 126.98, 126.61,113.95, 113.51,91.16 (d, 2Jcp= 14.5 Hz), 86.49 (d, 2Jcp = 9.7 Hz), 79.23 (d, 3Jcp = 2.4 Hz), 79.13 (d, 3Jcp = 2.6 Hz), 70.89 (d, 1Jcp = 166.3 Hz), 55.41, 27.03, 26.51; 31P NMR (162 MHz, CDCh) <5p: 16.60 (s), *15.06 (s) (mniejszościowy diastereoizomer).
Przykład 4
Reakcja 3,4-metoksybenzaldehydu z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
PL 248097 Β1
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 3,4-CH3OCsH3, poddaje się reakcji 3,4-metoksybenzaldehyd 0.18 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (d>88:12) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian (dr>96:4) o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 3,4-CH3OCsH3 jako białe ciało stałe z wydajnością 87% (0.63 g). [a]D2o -195.8 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) A: 7.62-7.54 (m, 2H), 7.48-7.26 (m, 13H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 6.63 - 6.60 (m, 2H), 5.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.48 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 148.9, 148.80, 144.58, 143.48, 139.52, 129.87, 128.62, 128.55, 128.50, 128.31, 128.27, 128.18, 127.84, 127.71, 127.60, 127.32, 127.22, 127.13, 126.57, 119.55, 113.86, 110.68, 109.89, 91.06 (d, 2Jcp = 14.4 Hz), 86.50 (d, 2Jcp = 9.6 Hz), 79.52 (d, 3Jcp = 2.5 Hz), 79.22 (d, 2Jcp = 2.5 Hz), 71.10 (d, 1Jcp = 166.3 Hz), 56.04, 55.84, 27.02, 26.50; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) <5p: 16.79 (s), *15.09 (s) (mniejszościowy diastereoizomer).
Przykład 5
Reakcja 4-fluorobenzaldehydu z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
chinina (2mol%)
Toluen, temp, pok.
24h
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 4-FCsH4, poddaje się reakcji 4-fluorobenzaldehyd 0.13 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R,R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>95:5) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 4-FCsH4 jako białe ciało stałe z wydajnością 90% (0.612 g) (dr>99:1). [a]D2o -197.0 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) A: 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 11H), 7.05 -6.91 (m, 5H), 6.69 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66 (br, s, 1H), 0.57 (s, 3H), 0.32 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 162.44, 144.23, 143.30, 139.42, 139.33, 131.99, 130.04, 128.58, 128.54, 128.50, 128.44, 128.34, 128.33, 128.23, 114.90 (d, Jcf = 21.5 Hz), 114.04, 91.60 (d, 2Jcp = 14.7 Hz), 86.56 (d, 2Jcp = 9.7 Hz), 79.15 (d, 2Jcp = 2.3 Hz), 78.88 (d, 2Jcp = 2.6 Hz), 70.49 (d, 1Jcp = 166.2 Hz), 27.00, 26.52; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) 16.52 (s).
Przykład 6
Reakcja aldehydu 2-naftylowego z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
chinina (2mol%)
Toluen, temp, pok. 24h
PL 248097 Β1
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 2-naftylową, poddaje się reakcji aldehyd 2-naftylowy 0.17 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>97:3) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 2-naftylową jako białe ciało stałe z wydajnością 91% (0.65 g). [a]D2o -168.0 (c 1.0, CH2CI2). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) óh: 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.41 (m, 15H), 7.38 - 7.26 (m, 6H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2Η), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.48 (bs, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.40 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 144.45, 143.35, 139.45,133.72, 133.13, 130.00, 128.51, 128.45, 128.39, 128.31, 128.27, 127.93, 127.88, 127.78, 127.65, 127.44, 127.31, 126.58, 126.08, 125.51, 124.63, 113.94, 91.56 (d,2Jcp= 14.6 Hz), 86.52 (d, 2Jcp = 9.7 Hz), 79.17 (d, 3Jcp =2.6 Hz), 79.05 (d, 3Jcp = 2.7 Hz), 71.44 (d, 1Jcp = 164.1 Hz), 27.00, 26.49; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) <5p: 16.44 (s).
Przykład 7
Reakcja aldehydu 4-pirydylowego z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
chinina (2mol%)
Toluen, temp. pok. 24h
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 4-pirydylową, poddaje się reakcji aldehyd 4-pirydylowego 0.11 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>91:9) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (1 R)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 4-pirydylową jako białe ciało stałe z wydajnością 89% (0.59 g) (dr>96:4). [a]D2o -198.8 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) A: 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 7.48 - 7.31 (m, 10), 7.22 7.10 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.8 Hz, 1Η), 0.70 (s, 3H), 0.47 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 149.31, 145.82, 144.06, 143.18, 139.33, 139.23, 130.13, 129.82, 128.68, 128.49, 128.43, 128.39, 128.32, 128.23, 127.93, 127.79, 127.30, 126.53, 92.25 (d, 3Jcp = 14.8 Hz), 86.70 (d, 2Jcp = 9.5 Hz), 79.13 (d, 3Jcp = 2.3 Hz), 78.59 (d, 3Jcp = 2.6 Hz), 69.70 (d, 1Jcp = 165.9 Hz), 26.98, 26.52; 31P NMR (162 MHz, CDCh) <5p: 15.69 (s), *14.06 (s) (mniejszościowy diastereoizomer).
Przykład 8
Reakcja aldehydu 2-tiofenowego z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy
chinina (2mol%)
Toluen, temp. pok. 24h
PL 248097 Β1
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 2-tiofenową, poddaje się reakcji aldehyd 2-tiofenowy 0.12 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R,R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>92:8) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę 2-tiofenową jako białe ciało stałe z wydajnością 88% (0.59 g) (dr>97:3). [a]D2o - 223.0 (o 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) A: 7.56 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.41 - 7.25 (m, 10), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.61 (t, J = 3.4Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.42 (bs, H), 0.74 (s, 3H), 0.52 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 144.33, 143.29, 139.49, 139.34, 129.82, 128.65, 128.54, 128.43, 128.32, 127.88, 127.67, 127.56, 127.35, 127.23, 126.79, 126.67, 125.25, 125.19, 114.13, 91.29 (d, 2Jcp= 14.1 Hz), 87.02 (d, 2Jcp =9.6 Hz), 79.37 (d, 3Jcp = 2.5 Hz), 79.22 (d, 3Jcp = 2.4 Hz), 68.01 (d, 1Jcp = 172.6 Hz), 26.98, 26.58; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) <5p: 14.54 (s), *12.69 (s) (mniejszościowy diastereoizomer).
Przykład 9
Reakcja 2-etylobutyraldehydu z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy.
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę (CH3CH2)2CH, poddaje się reakcji 2-etylobutyraldehyd 0.11 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>74:26) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę (CH3CH2)2CH jako białe ciało stałe z wydajnością 76% (0.50 g). [a]D2o -179.6 (o 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) A: 7.59 - 7.50 (m, 6H), 7.43 - 7.20 (m, 14H), 5.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 -3.88 (m, 1H), 1.84- 1.74 (m, 1H), 1.59- 1.19 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.56 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 144.83, 143.62, 140.07, 139.61, 129.82, 128.82, 128.70, 128.59, 128.32, 128.26, 127.80, 127.77, 127.33, 127.29, 127.06, 126.96, 114.24, 90.52 (d, 2Jcp = 14.0 Hz), 86.97 (d, 2Jcp= 10.2 Hz), 79.38 (d, 3Jcp = 2.5 Hz), 78.93 (d, 3Jcp = 2.7 Hz), 70.49 (d, 1Jcp = 162.3 Hz), 26.94, 26.69, 21.86 (d, J = 10.2 Hz), 21.12 (d, J = 6.9 Hz), 11.31, 10.93; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) <5p: 20.08 (s).
Przykład 10
Reakcja aldehydu izowalerianowego z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u w obecności katalitycznych ilości chininy.
chinina (2mol%)
Toluen, temp. pok.
24h
PL 248097 Β1
W celu wytworzenia (IR)-hydroksyfosfonianu o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę (CH3)2CHCH2, poddaje się reakcji aldehyd izowalerianowy 0.92 g (1.07 mmol) z H-fosfonianem będącym pochodną (R.R)-TADDOL-u 0.55 g (1.07 mmol) w obecności chininy (2mol%, 0.007 g, 0.0214 mmol) w toluenie (10 ml) w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (dr>69:31) krystalizuje z eteru dietylowego uzyskując (IR)-hydroksyfosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę (CH3)2CHCH2 jako białe ciało stałe z wydajnością 70% (0.45 g) (dr>92:8). [a]D2o - 182.0 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) A: 7.57 - 7.50 (m, 6H), 7.42 - 7.24 (m, 14H), 5.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.86 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H), 0.56 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) <5c: 139.90, 139.81, 139.58, 129.68, 128.64, 128.60, 128.32, 127.85, 127.80, 127.37, 127.30, 126.82, 90.44 (d, 2Jcp= 13.9 Hz), 86.94 (d, 2Jcp =10.1 Hz), 79.28 (d, 3Jcp = 2.5 Hz), 79.14 (d, 3Jcp = 2.6 Hz), 67.10 (d, 1Jcp = 166.0 Hz), *43.12, 39.75, 26.89, 26.69, *25.55, 24.30, 23.49, *22.52, 21.10; 31P NMR (162 MHz, CDCI3) <5p: 19.58 (s), *19.38 (s) (mniejszościowy diastereoizomer).
Przykład 11
Otrzymywanie enancjomerycznie czystych kwasów 1-hydroksyfosfonowych poprzez usunięcie chiralnego pomocnika z diastereomerycznie czystych hydroksyfosfonianów
1-Hydroksyfosfonian z przykładu 1 (główny diastereoizomery o konfiguracji (R) (0.5 g, 0,81 mmol) zadano aq 6M HCI (25 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano na wyparce rotacyjnej próżniowej a pozostałość krystalizowano z etanolu uzyskując enancjomerycznie czysty kwas 1-hydroksyfosfonowy (90%, 0.14 g). 1H NMR (400 MHz, D2O) 7.33 - 7.23 (m, 5Η), 4.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 13CNMR(101 MHz, D2O) <5c: 137.27, 128.56, 128.31, 128.28, 127.20, 127.14, 70.80 (d, 1Jcp = 158.4 Hz); 31P NMR (162 MHz, D2O) 20.37 (s). Wolny kwas poddano następnie reakcji z cykloheksyloaminą w EtOH, zgodnie z procedurą literaturową, aby otrzymać sól dicykloheksyloamoniową jako białe ciało stałe. T. top. 220-223°C, [a]D2o = +13.9 (c 0.8 50% ΜθΟΗ-ΗςΟ), [lit. -13.8 (c 0.77 50% ΜθΟΗ-ΗςΟ) dla (S)-enancjomeru].

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych 1-hydroksyfosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C4-C5 heteroarylową, C6-C14 arylową, C6-C14 arylową, która podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze 2, będący czystym diastereoizomerem fosforowej pochodnej TADDOL-u, poddaje się reakcji addycji do aldehydów o wzorze ogólnym 3, w obecności katalitycznej ilości chininy, w temperaturze pokojowej przez 24 h i w rozpuszczalniku organicznym, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację wydzielając 1-hydroksyfosfoniany o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma znaczenie jak wskazano powyżej, w postaci jednego diastereoizomeru lub wzbogaconej w jeden z diasteroizomerów mieszaniny.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się chininę w ilości 2% molowych.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym aromatycznym - toluenie.
    PL 248097 Β1
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcja prowadzona z fosforową pochodną (R.R)-TADDOL-u prowadzi do (R)-l-hydroksyfosfonianów, a reakcja prowadzona z fosforową pochodną (S,S)-TADDOL-u prowadzi do (S)-l-hydroksyfosfonianów.
PL446966A 2023-12-04 2023-12-04 Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów PL248097B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446966A PL248097B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446966A PL248097B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL446966A1 PL446966A1 (pl) 2025-06-09
PL248097B1 true PL248097B1 (pl) 2025-10-20

Family

ID=95937350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL446966A PL248097B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL248097B1 (pl)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. O. KOLODYAZHNAYA I IN.: "Russian Journal of General Chemistry 2008, 78(11), 2043-2051", „ORGANIC CATALYSIS OF PHOSPHA-ALDOL CONDENSATION" *
HANS WYNBERG I IN.: "Tetrahedron Letters 1983, 24(52), 5899-5900", „ASYMMETRIC CATALYSIS IN CARBON-PHOSPHORUS BOND FORMATION" *
LIN PENG I IN.: "Tetrahedron Letters 2011, 52, 1157-1160", „HIGHLY EFFECTIVE AND ENANTIOSELECTIVE PHOSPHALDOL REACTION OF DIPHENYL PHOSPHITE WITH N-ALKYLATED ISATIN CATALYZED BY QUININE" *
TOMASZ K. OLSZEWSKI: "Tetrahedron: Asymmetry 2015, 26, 393-399", „ASYMMETRIC SYNTHESIS OF Α-HYDROXYMETHYLPHOSPHONATES AND PHOSPHONIC ACIDS VIA HYDROPHOSPHONYLATION OF ALDEHYDES WITH CHIRAL H-PHOSPHONATE" *

Also Published As

Publication number Publication date
PL446966A1 (pl) 2025-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU628812A3 (ru) Способ получени органических содинений
JP2010540614A (ja) モナチン鏡像異性体の生成
KR19990063729A (ko) 라세미 혼합물의 분할 방법
JP4257574B2 (ja) Ｒ（＋）α−リポ酸の合成
KR101134767B1 (ko) 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법
PL248097B1 (pl) Asymetryczny sposób wytwarzania chiralnych 1-hydroksyfosfonianów
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
EP4103544A1 (en) Preparation of s-beflubutamid by resolving 2-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)butanoic acid
JP5357559B2 (ja) ジメトキシナフタレン骨格を有する化合物及びその製造方法
JP7663218B2 (ja) α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法
HU226887B1 (en) Method for preparing oxazaphosphorin-2-amines
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
Kobayashi et al. Synthesis and chiral recognition ability of O-phenyl ethylphosphonothioic acid with a conformationally flexible phenoxy group for CH/π interaction
JP4258658B2 (ja) アセチレン化合物の製造方法
JP4373933B2 (ja) （１ｓ，２ｓ）−または（１ｒ，２ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体とその製造方法
CN111556861A (zh) 茉莉酸酯化合物的制备方法
KR101088488B1 (ko) 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법
JP3764832B2 (ja) ｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法
SU188965A1 (ru) Способ получения 2,2&#39;-тио.бис-
JP2008143786A (ja) 光学分割方法
CN118459369A (zh) N-Boc-乙烯基甘氨酸甲酯及其异构化物的合成方法
JP2003095991A (ja) 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法
JP4273913B2 (ja) スルホン酸ハロゲン化合物の製造方法
JP3569877B2 (ja) ｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法および３−クロロ−α−ブロモスチレン
PL231856B1 (pl) Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych