PL248780B1 - Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, sposób syntezy pochodnych oraz zastosowanie pochodnych - Google Patents
Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, sposób syntezy pochodnych oraz zastosowanie pochodnychInfo
- Publication number
- PL248780B1 PL248780B1 PL444904A PL44490423A PL248780B1 PL 248780 B1 PL248780 B1 PL 248780B1 PL 444904 A PL444904 A PL 444904A PL 44490423 A PL44490423 A PL 44490423A PL 248780 B1 PL248780 B1 PL 248780B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- sulfanylpyridine
- derivative
- carboxamide
- sulfanyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pierwszym przedmiotem zgłoszenia jest nowa pochodna 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, przedstawiona wzorem ogólnym (I). Ponadto, wynalazek obejmuje sposób otrzymywania nowej pochodnej 4 o wzorze ogólnym (I), jej zastosowanie do leczenia chorób nowotworowych oraz do otrzymywania kompozycji leczniczych.
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, przedstawione wzorem ogólnym (I). Ponadto, zgłoszenie obejmuje sposób otrzymywania nowych pochodnych 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I) oraz zastosowanie pochodnych.
Ze stanu techniki wynika, że związki, które zawierają pierścień 1,2,4-triazolu są ważną grupą pochodnych, wśród których poszukuje się nowych kandydatów na leki. Szczególnie dużo doniesień naukowych dotyczy aktywności przeciwnowotworowej zawiązków zawierających pierścień 1,2,4-triazolu. Spośród wielu związków 1,2,4-triazolowych aktywność antyproliferacyjną udowodniono również dla pochodnych o budowie zasad Schiffa, zawierających w swojej strukturze aktywne chemicznie ugrupowanie azometinowe (-C=N-). Z publikacji naukowej „Synthesis, Cytotoxicity and Anti-Proliferative Activity against AGS Cells of New 3(2H)-Pyridazinone Derivatives Endowed with a Piperazinyl Linker” (Pharmaceuticals 2021, 14, 224) znane są pochodne 3(2H)-pirydazynonu, zawierające ugrupowanie azometinowe w łańcuchu bocznym, w oparciu o wymagania chemiczne związane z działaniem antyproliferacyjnym. Kondensacja pochodnych 4-amino-1,2,4-triazolo-3-tionu z odpowiednimi aldehydami aromatycznymi skutkuje powstaniem związkowo aktywności przeciwnowotworowej [R. Aggarwal, G. Sumran, Eur. J. Med. Chem. 2020, 205, 112652]. Z drugiej strony jako związki o potencjalnym zastosowaniu w terapii nowotworów badane są często pochodne pirydyny. Wykazano między innymi, że związki zawierające w swojej strukturze pierścień pirydyny są zdolne kierować komórki nowotworowe na drogę apoptozy [S. §enkarde§, A. Turę, S. Ekrek, A. T. Durak, M. Abbak, O. Qevik, B. Kaękatepe, I. Kuęukguzel, G. Kuęukguzeli, J. Mol. Struć. 2021, 1223, 128962] czy też hamują tworzenie przerzutów [A. Błażejczyk, M. Switalska, S. Chlopicki, A. Marcinek, J. Gębicki, M. Nowak, A. Nasulewicz-Goldeman, J. Wietrzyk, J. Exp. Clinical Cancer Research 2016, 35, 110].
Problemem technicznym byłoby zapewnienie pochodnych triazolowych skutecznych wobec komórek do stosowania w terapii leczeniu gruczolakoraka żołądka albo gruczolakoraka okrężnicy, które nie wykazują działania cytotoksycznego na prawidłową linię komórkową nabłonka jelita grubego w zakresie stężeń działania cytotoksycznego dla linii komórek nowotworowych oraz nie mają wpływu na morfologię komórek prawidłowych, natomiast w przypadku linii komórek nowotworowych wykazują średnią i silną toksyczność. Innym problemem byłby zapewnienie sposobu otrzymywania wspomnianych pochodnych, który umożliwiałby ich otrzymanie w prosty sposób, z dobrą wydajnością produktów przejściowych oraz końcowych, oraz gdzie nie byłoby konieczne prowadzanie czasochłonnego procesu oczyszczania produktów przejściowych.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, przedstawiona wzorem ogólnym (I)
gdzie Rjest wybrany z grupy zawierającej podstawnik perfluoroalkilowy, korzystnie podstawnik trifluorometylowy, atom halogenu, korzystnie atom fluoru, albo podstawnik alkoksylowy, korzystnie podstawnik metoksylowy.
Korzystnie pochodna jest wybrana z grupy zawierającej:
a) 4,6-dimetylo-A/-[(4-{[(4-tńfluorometylo-fenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4/-/-7,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid,
b) 4,6-dimetylo-N-[(4-{[(4-fluorofenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-
-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid,
c) 4,6-dimetylo-N-[(4-{[(4-metoksyfenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4H-1,2,4-triazol-3-ylo)me- tylo]-2-sulfanylo-pirydyno-3-karboksamid.
Ponadto, zgłoszenie obejmuje sposób otrzymywania nowej pochodnej 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I), obejmujący etapy:
a) Kontaktowanie 4,6-dimetylo-N-(2-hydrazyno-2-oksoetylo)-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu z disiarczkiem węgla w środowisku etanolanu potasu w temperaturze pokojowej, odsączenie powstałej pochodnej ditiokarbazynianu potasu, a następnie reakcji pochodnej ditiokarbazynianu potasu z wodzianem hydrazyny w środowisku wrzącego etanolu, zakwaszenie oraz odsączenie wytrąconego osadu 4,6-dimetylo-N-[(4-amino-5-sulfanylo-4 H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu;
b) kontaktowanie otrzymanego w poprzednim etapie 4,6-dimetylo-N-[(4-amino-5- sulfanylo-4H- 1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu z 4-podstawioną pochodną benzaldehydu w środowisku wrzącego etanolu wobec katalitycznej ilości kwasu octowego;
c) krystalizację wytrąconego osadu z mieszaniny etanol/woda (4:1).
Korzystnie pochodna 4-podstawionego benzaldehydu jest wybrana z grupy obejmującej: 4-fluorobenzaldehyd, 4-metoksybenzaldehyd, 4-trufluorometylobenzladehyd.
W korzystnej realizacji wynalazku stosunek etanol/woda w etapie c) wynosi 4:1.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku reakcję w etapie a) albo b) prowadzi się w czasie od 4 do 7 godzin.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest pochodna 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I) do stosowania w leczeniu chorób nowotworowych, zwłaszcza do leczenia gruczolakoraka żołądka albo gruczolakoraka okrężnicy.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I) do otrzymywania kompozycji leczniczych.
Zaletą przedstawionego rozwiązania jest zaprojektowanie związków metodą hybrydyzacji, polegającej na łączeniu w jednej strukturze różnych układów farmakoforowych o udowodnionej aktywności biologicznej. Zaprojektowane związki łączą w swojej strukturze farmakofory (pirydynę, 1,2,4-triazol, grupę azometinową) o udowodnionej aktywności cytotoksycznej. Kolejną zaletą rozwiązania jest prosta, dwuetapowa synteza oraz dobra wydajność reakcji. Otrzymane związki charakteryzują się znaczną aktywnością cytotoksyczną wobec komórek nowotworowych (gruczolakoraka jelita grubego Caco-2 oraz gruczolakoraka żołądka EPG) przy jednoczesnym braku wpływu lub obniżonym działaniu na linię komórek prawidłowych (nabłonek jelita grubego CCD 841 CoTr), co stwarza możliwość wykorzystania ich jako potencjalne leki przeciwnowotworowe.
Przykłady realizacji wynalazku zobrazowano na figurach, gdzie przedstawiono na:
Fig. 1 zestawienie pochodnych opisanych wzorem ogólnym (I),
Fig. 2 ścieżkę syntezy pochodnych opisanych wzorem ogólnym (I).
Przykład 1. Pochodne i synteza pochodnych
Pochodną według wynalazku otrzymano w dwuetapowej reakcji (fig. 2). Pierwszy etap to otrzymanie kluczowego półproduktu zawierającego pierścień 1,2,4-triazolu. W tym celu podjęto próbę syntezy wyżej wspomnianego układu w reakcji otrzymanego uprzednio 4,6-dimetylo-N-[(5-sulfanylo-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksyamidu [1] z hydrazyną według metody opisanej w literaturze [2]. W wyniku przeprowadzonej reakcji otrzymano mieszaninę pochodnych 1,3,4-oksadiazolu oraz 1,2,4-triazolu, wymagającą czasochłonnego rozdziału z użyciem kolumny chromatograficznej. Pomimo modyfikacji czasu reakcji oraz stosunków molowych substratów nie udało się wyizolować czystej pochodnej 1,2,4-triazolu. W związku z powyższym, w kolejnym etapie badań, zastosowano metodę syntezy polegającą na cyklizacji hydrazydów w obecności KOH, CS2 oraz hydrazyny [3]. Do przeprowadzenia syntezy 1,2,4-triazolowej pochodnej wykorzystano otrzymany uprzednio 4,6-dimetylo-N-(2-hydrazyno-2-oksoetylo)-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid [4]. W wyniku reakcji otrzymano analitycznie czysty 4,6-dimetylo-N-[(4-amino-5-sulfanylo-4H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid. W celu optymalizacji warunków reakcji modyfikowano używany rozpuszczalnik (etanol, woda lub 80% hydrazyna) oraz czas trwania reakcji (4-7 godzin), co skutkowało poprawą wydajności z 36% na 55% wydajności teoretycznej. W związku z powyższym, prowadzenie reakcji we wrzącym etanolu przez 7 godzin uznano za optymalne. W drugim etapie pochodna 1,2,44
-triazolu poddana została reakcji kondensacji z odpowiednimi aldehydami aromatycznymi w celu otrzymania zasady Schiffa. Zastosowane aldehydy aromatyczne byty związkami komercyjnie dostępnymi (firma Alfa Aesar).
Etap 1:
Do roztworu KOH (2 równ.) w etanolu (30 ml) dodano 4,6-dimetylo-N-(2-hydrazyno-2-oksoetylo)-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid (1 równ.) oraz stopniowo wkraplano disiarczek węgla (2 równ.). Otrzymaną zawiesinę mieszano z użyciem mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej (293 K) przez 4 godziny. Odsączony osad użyto bezpośrednio do dalszej reakcji. Osad zadano etanolem (30 ml) a następnie stopniowo wkraplano wodzian hydrazyny (2 równ.). W dalszej kolejności całość mieszano w temperaturze wrzenia etanolu (351.52 K) przez 7 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zakwaszono 15% kwasem solnym, pozostawiono na noc. Otrzymany osad 4,6-dimetylo-N-[(4-amino-5-sulfanylo-4 H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu (I) przesączono i przemyto etanolem. Surowy produkt użyto w kolejnym etapie reakcji.
Etap 2:
Do zawiesiny 4,6-dimetylo-N-[(4-amino-5-sulfanylo-4 H-1,2,4-triazolo-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu (1 równ.) w 30 ml etanolu dodano 2,5 ml lodowatego kwasu octowego i mieszano z użyciem mieszadła magnetycznego przez 5 minut. Następnie do zawiesiny dodano 4-trifluorometylobenzaldehyd (1 równ.) w przypadku związku II, 4-fluorobenzaldehyd (1 równ.) w przypadku związku III lub 4-metoksybenzaldehyd (1 równ.) w przypadku związku IV. Mieszanie kontynuowano przez 4 h w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (351.52 K). Powstały po tym czasie produkt odsączono i krystalizowano z mieszaniny etanol/woda (4:1), otrzymując czysty 4,6-dimetylo-N-[(4-{[(4-trifluorometylofenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4 H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid (związek II) o temp. top. 543-545 K z wydajnością 60% wydajności teoretycznej, 4,6-dimetylo-N-[(4-{[(4-fluorofenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4 H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid (związek III) o temp. top. 535-538 K z wydajnością 51% wydajności teoretycznej lub 4,6-dimetylo-N-[(4-{[(4-metoksyfenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4H-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid (związek IV) o temp. top. 551-553 K z wydajnością 68% wydajności teoretycznej.
Przykład 2
Badania biologiczne mające potwierdzić aktywność przeciwnowotworową nowych pochodnych 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I), wykonano z wykorzystaniem linii komórkowych pochodzących od ludzi, zarówno prawidłowych (nabłonek jelita grubego CCD 841 CoTr) jak i nowotworowych (gruczolakoraka jelita grubego Caco-2 oraz gruczolakoraka żołądka EPG). Aktywność przeciwnowotworową oceniono testem MTT, który jest kolorymetryczną metodą ilościową, stosowaną do oznaczania aktywności przemian energetycznych w mitochondriach. W warunkach testu żółta, rozpuszczalna w wodzie sól bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT) w wyniku działania mitochondrialnej dehydrogenazy zostaje zredukowana do purpurowych, nierozpuszczalnych w wodzie kryształów formazanu. Ilość wygenerowanych kryształów jest proporcjonalna do aktywności oksydacyjnej mitochondriów, a w ściśle określonych warunkach badań do liczby żywych komórek. Dodatkowo oceniono morfologię komórek zgodnie z normą ISO 10993 część V. Oprócz badanych związków, aby móc porównać ich aktywność biologiczną do obecnie stosowanych w schematach terapeutycznych cytostatyków, oceniono także wpływ na aktywność mitochondrialną oraz morfologię komórek dostępnych komercyjnie substancji aktywnych - cisplatyny, doksorubicyny i 5-fluorouracylu. Ocenę morfologii przeprowadzono zgodnie z 4 stopniową skalą (Tabela 2.), natomiast na podstawie pomiaru absorbancji w teście MTT obliczono żywotność hodowli komórkowych, a następnie wyznaczono wartość IC50, tj. stężenia określonej substancji hamującej, w którym żywotność badanych linii była zahamowana in vitro o 50%. Po wysianiu hodowli komórkowych o gęstości 10 tys. komórek na dołek, pozostawiono hodowlę na 24 h w celu zaadherowania komórek do powierzchni dołków płytki hodowlanej. Następnego dnia usunięto pożywkę hodowlaną, i dodano badane związki oraz cytostatyki w rekomendowanym dla każdej linii komórkowej medium hodowlanym o zredukowanej zawartości surowicy do stężenia 5% na kolejne 24 h. Po tym czasie, morfologię komórek oceniono pod mikroskopem odwróconym, następnie supernatant został zastąpiony 1 mg/ml roztworem MTT na kolejne 2 h w inkubatorze-CO2. Następnie usunięto ostrożnie supernatant, tak aby nie zaciągnąć purpurowych kryształków, które rozpuszczono w DMSO w objętości 100 μl poprzez 30-minutowe wytrząsanie. W ostatnim etapie zmierzono absorbancję przy długości fali 570 nm. Na podstawie uzyskanych wyników obliczono wartości IC50. Ocenę morfologii wykonano dla hodowli komórkowych inkubowanych z badanymi związkami w stężeniu 25 μM.
PL 248780 Β1
| Tabela 2. Stopnie toksyczności dla badań zgodnie z PN-EN ISO 10993-5:2009 | |
| Stopień | Toksyczność Opis zmian w hodowli komórkowej |
| 0 | pojedyncze wewnątrz cytoplazmatyczne ziarnistości, nie brak stwierdza się lizy komórek, brak zahamowania wzrostu komórek |
| 1 | nie więcej niż 20% komórek zaokrąglonych, obkurczonych, słaba odklejających się od podłoża, bez zagęszczeń cytoplazmy, pojedyncze komórki rozerwane |
| 2 | nie więcej niż 50% komórek zaokrąglonych, bez ziarnistości, umiarkowana rozległa liza komórek i puste przestrzenie między komórkami |
| 3 | średnia nie więcej niż 70% komórek zaokrąglonych, komórki uległy lizie |
| 4 | silna prawie całkowicie lub całkowicie zniszczona hodowla komórkowa |
Wyniki ICso oraz ocena morfologii komórek dla omawianych związków i leków referencyjnych została przedstawiona w Tabeli 2. Omawiane związki nie wykazywały działania cytotoksycznego na prawidłową linię komórkową nabłonka jelita grubego w zakresie stężeń działania cytotoksycznego dla linii komórek nowotworowych. Ponadto, wpływ na morfologię komórek był również nieistotny dla komórek prawidłowych, natomiast w przypadku linii komórek nowotworowych obserwowano średnią i silną toksyczność. Należy zaznaczyć, że powszechnie stosowane cytostatyki wykazują silną cytotoksyczność nie tylko dla komórek nowotworowych, ale również dla prawidłowych, zarówno w badaniu aktywności mitochondrialnej, jak i w ocenie morfologii. Godnym zauważenia jest fakt, że wartość IC50 dla komórek gruczolakoraka żołądka po inkubacji ze związkiem IV jest najniższa (IC50 = 12.1 μΜ), odpowiednio 5-, 9- oraz 21-krotnie niższa w porównaniu z doksorubicyną, 5-fluorouracylem oraz cisplatyną. Co więcej, związek IV nie działa toksycznie na prawidłowe komórki nabłonka jelita grubego.
Tabela 3. IC50 oraz ocena zmian morfologii komórek po 24-godzinnej inkubacji z omawianymi związkami oraz lekami odniesienia. IC50 [μΜ] (SD)
| Związek | CCD 841 CoTr | EPG | Caco-2 | |||
| IC50 [μΜ] | Ocena morfologii | IC50 [μΜ] | Ocena morfologii | IC50 [μΜ] | Ocena morfologii | |
| II | 221.7(2.4) | 0/1 | 46.2(6.2) | 3/4 | 70.3 (1-7) | 3 |
| III | 377.8 (6.8) | 0 | 62.5 (3.1) | 3 | 84.6 (6-7) | 2/3 |
| IV | nietoksyczna | 0 | 12.1(4.1) | 4 | 118.0 (9.4) | 2 |
| Doksorubicyną | 36.7 (4.2) | 3 | 65.4(5.8) | 1 | 54.2 (4.6) | 3 |
| Cisplatyna | 14.5 (7.1) | 3 | 261.5 (11.1) | 1/2 | 136.4 (7.3) | 2 |
| 5-fluorouracyl | 61.6 (3.7) | 2/3 | 111.2 (9.4) | 2 | 169.6 (2.9) | 1/2 |
PL 248780 Β1
Literatura:
[1] Świątek, P.; Glomb, T.; Dobosz, A.; Gębarowski, T.; Wojtkowiak, K.; Jezierska, A.; Panek, J.J.; Świątek, M.; Strzelecka, M. Biological Evaluation and Molecular Docking Studies of Novel 1,3,4-Oxadiazole Derivatives of 4,6-Dimethyl-2-sulfanylpyridine-3-carboxamide. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 549.
[2] Sanjeeva Reddy, C.; Sanjeeva Rao, L.; Sunitha, B.; Nagaraj, A. Synthesis and Antibacterial Activity of N-Substituted-[1,2,4]Triazoles and 1,2,4-Triazole[3,4-b][1,3,4]Thiadiazines. Indian J. Chem. 2015, 54,1283-1289.
[3] Piech, T.; Wujec, M.; Kosikowska, U.; Malm, A.; Kapro'n, B. Studies on the Synthesis and Antibacterial Activity of 3,6-Disubstituted 1,2,4-Triazolo[3,4-b]l,3,4-Thiadiazoles. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47, 580-584.
[4] Świątek, P., Gębczak, K., Gębarowski, T., Urniaz, R. Biological Evaluation and Molecular Docking Studies of Dimethylpyridine Derivatives. Molecules. 2019, 24(6):109.
Claims (8)
1. Nowa pochodna 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, przedstawiona wzorem ogólnym (I)
R
0) gdzie Rjest wybrany z grupy zawierającej podstawnik perfluoroalkilowy, korzystnie podstawnik trifluorometylowy, atom halogenu, korzystnie atom fluoru, albo podstawnik alkoksylowy, korzystnie podstawnik metoksylowy.
2. Pochodna według zastrz. 1 jest wybrana z grupy zawierającej:
a) 4,6-dimetylo-A/-[(4-{[(4-tńfluorometylo-fenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4/-/-1,2,4-tńazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid,
b) 4,6-dimetylo-A/-[(4-{[(4-fluorofenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4/-/-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid,
c) 4,6-dimetylo-A/-[(4-{[(4-metoksyfenylo)metylideno]amino}-5-sulfanylo-4/-/-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylo-pirydyno-3-karboksamid.
3. Sposób otrzymywania nowej pochodnej 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I), obejmujący etapy:
a) kontaktowanie 4,6-dimetylo-A/-(2-hydrazyno-2-oksoetylo)-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu z disiarczkiem węgla w środowisku etanolanu potasu w temperaturze pokojowej, odsączenie powstałej pochodnej ditiokarbazynianu potasu, a następnie reakcji pochodnej ditiokarbazynianu potasu z wodzianem hydrazyny w środowisku wrzącego etanolu, zakwaszenie oraz odsączenie wytraconego osadu 4,6-dimetylo-A/-[(4-amino-5-sulfanylo-4/-/-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu;
b) kontaktowanie otrzymanego w poprzednim etapie 4,6-dimetylo-A/-[(4-amino-5-sulfanylo-4/-/-1,2,4-triazol-3-ylo)metylo]-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu z 4-podstawioną pochodną benzaldehydu w środowisku wrzącego etanolu wobec katalitycznej ilości kwasu octowego;
c) krystalizację wytrąconego osadu z mieszaniny etanol/woda.
PL 248780 Β1
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że pochodna 4-podstawionego benzaldehydu jest wybrana z grupy obejmującej: 4-fluorobenzaldehyd, 4-metoksybenzaldehyd, 4-trufluorometylobenzladehyd.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek etanol/woda w etapie c) wynosi 4:1.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję w etapie a) albo b) prowadzi się w czasie od 4 do 7 godzin.
7. Pochodna 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I) do stosowania w leczeniu chorób nowotworowych, zwłaszcza do leczenia gruczolakoraka żołądka albo gruczolakoraka okrężnicy.
8. Zastosowanie pochodnej 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze ogólnym (I) do otrzymywania kompozycji leczniczych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL444904A PL248780B1 (pl) | 2023-05-15 | 2023-05-15 | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, sposób syntezy pochodnych oraz zastosowanie pochodnych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL444904A PL248780B1 (pl) | 2023-05-15 | 2023-05-15 | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, sposób syntezy pochodnych oraz zastosowanie pochodnych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL444904A1 PL444904A1 (pl) | 2024-11-18 |
| PL248780B1 true PL248780B1 (pl) | 2026-01-26 |
Family
ID=93522705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL444904A PL248780B1 (pl) | 2023-05-15 | 2023-05-15 | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, sposób syntezy pochodnych oraz zastosowanie pochodnych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL248780B1 (pl) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004096781A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Astrazeneca Ab | Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thione as inhibitors o fteh enzyme myeloperoxidase (mpo) |
| WO2005039569A1 (en) * | 2003-10-18 | 2005-05-06 | Bayer Healthcare Ag | 5-substituted 2-(phenylmethyl) thio-4-phenyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and related compounds as gaba-agonists for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| US20060100235A1 (en) * | 2003-04-11 | 2006-05-11 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
-
2023
- 2023-05-15 PL PL444904A patent/PL248780B1/pl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060100235A1 (en) * | 2003-04-11 | 2006-05-11 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
| WO2004096781A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Astrazeneca Ab | Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thione as inhibitors o fteh enzyme myeloperoxidase (mpo) |
| WO2005039569A1 (en) * | 2003-10-18 | 2005-05-06 | Bayer Healthcare Ag | 5-substituted 2-(phenylmethyl) thio-4-phenyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and related compounds as gaba-agonists for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MOHAMMED B. WATHIQ AL-TAMIMI.: "International Journal of Health Sciences, August 2022, 7185-7203", SYNTHESIS, IDENTIFICATION OF SOME NEW 1,2,4-TRIAZOLE DERIVATIVES FROM 6-AMINO-1,3-DIMETHYLURACIL AND EVALUATION OF THEIR MOLECULAR DOCKING, ANTI-OXIDANT AND EXPERIMENTAL * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL444904A1 (pl) | 2024-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Grytsai et al. | Synthesis and biological evaluation of 3-amino-1, 2, 4-triazole derivatives as potential anticancer compounds | |
| Solankee et al. | Synthesis of some new S-triazine based chalcones and their derivatives as potent antimicrobial agents | |
| Khodja et al. | Design, synthesis, biological evaluation, molecular docking, DFT calculations and in silico ADME analysis of (benz) imidazole-hydrazone derivatives as promising antioxidant, antifungal, and anti-acetylcholinesterase agents | |
| Alqahtani et al. | Synthesis and antiproliferative activity studies of new functionalized pyridine linked thiazole derivatives | |
| Al-Blewi et al. | Design, synthesis, ADME prediction and pharmacological evaluation of novel benzimidazole-1, 2, 3-triazole-sulfonamide hybrids as antimicrobial and antiproliferative agents | |
| Demirayak et al. | Synthesis and anticancer and anti-HIV testing of some pyrazino [1, 2-a] benzimidazole derivatives | |
| Ali et al. | Synthesis, biological activities, and molecular docking studies of 2-mercaptobenzimidazole based derivatives | |
| Nayak et al. | Chalcones: Versatile intermediates in heterocyclic synthesis | |
| Hassan et al. | Synthesis and in vitro cytotoxic activity of novel pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines and related pyrazole hydrazones toward breast adenocarcinoma MCF-7 cell line | |
| CA2281927C (en) | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase | |
| Ahmed et al. | Novel quinoxaline derivatives as dual EGFR and COX-2 inhibitors: synthesis, molecular docking and biological evaluation as potential anticancer and anti-inflammatory agents | |
| Mahdy et al. | Synthesis, characterization, and biological activity of Co (II) and Zn (II) complexes of imidazoles-based azo-functionalized Schiff bases | |
| Elgammal et al. | Rationale design and synthesis of new apoptotic thiadiazole derivatives targeting VEGFR-2: computational and in vitro studies | |
| Yadav et al. | Environmental benign synthesis of some novel biologically active 7-hydroxy-4-methyl coumarin derivatives | |
| Trivedi et al. | A green one-pot synthetic protocol of hexahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-4 (1 H)-one derivatives: molecular docking, ADMET, anticancer and antimicrobial studies | |
| Le et al. | Synthesis, structure and α-glucosidase inhibitor activity evaluation of some acetamide derivatives starting from 2-(naphthalen-1-yl) acetic acid, containing a 1, 2, 4-triazole | |
| Kassem et al. | New quinazolone–sulfonate conjugates with an acetohydrazide linker as potential antimicrobial agents: design, synthesis and molecular docking simulations | |
| Ghanbari Pirbasti et al. | Facile synthesis and biological assays of novel 2, 4-disubstituted hydrazinyl-thiazoles analogs | |
| US8877946B2 (en) | Benzylidene-indolinone compounds and their medical use | |
| Ramesh et al. | Novel pyrimidine–imines against tuberculosis: Rationale, in vitro, in silico studies and mechanistic insights | |
| Ali Kharl et al. | Synthesis, Molecular Docking, and Investigation of Enzyme Inhibition Activities of Benzimidazole-Pyrazole Hybrids | |
| PL248780B1 (pl) | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny sprzężone z pierścieniem 1,2,4-triazolu, sposób syntezy pochodnych oraz zastosowanie pochodnych | |
| Slaihim et al. | Antitumor activity and synthesis of new derivatives with fused ring system of 1, 2, 4-triazole scaffold and their characterization | |
| Alkhaldi et al. | Synthesis, antimicrobial activities and GAPDH docking of novel 1, 2, 3-triazole derivatives | |
| Peerzade et al. | Synthesis, docking, in silico ADMET and pharmacological evaluation of some N-acetyl pyrazole and quinoline conjugates |