PL249145B1 - Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie - Google Patents

Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL249145B1
PL249145B1 PL446972A PL44697223A PL249145B1 PL 249145 B1 PL249145 B1 PL 249145B1 PL 446972 A PL446972 A PL 446972A PL 44697223 A PL44697223 A PL 44697223A PL 249145 B1 PL249145 B1 PL 249145B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ionic
micellar
aminosalicylate
conjugate
isoniazid
Prior art date
Application number
PL446972A
Other languages
English (en)
Other versions
PL446972A1 (pl
Inventor
Dorota Neugebauer
Katarzyna Niesyto
Shadi Keihankhadiv
Original Assignee
Politechnika Śląska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Śląska filed Critical Politechnika Śląska
Priority to PL446972A priority Critical patent/PL249145B1/pl
Publication of PL446972A1 publication Critical patent/PL446972A1/pl
Publication of PL249145B1 publication Critical patent/PL249145B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych, który charakteryzuje się tym, że koniugat z p-aminosalicylanem w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się w od 100 do 120-krotnvm nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się izoniazyd w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje. Zgłoszenie obejmuje też zastosowanie micelarnych koniugatów jonowvch na bazie kopolimerów liniowych otrzymanych opisanym sposobem w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych, do terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.
Z literatury niepatentowej znane są koniugaty polimerów kowalencyjnie związanych z lekiem poprzez różnego typu łączniki, które są zdolne do micelizacji i enkapsulacji leku (Bae, Y., Diezi, T. A., Zhao, A., Kwon, G. S. Mixedpolymeric micelles for combination cancer chemotherapy through the concurrent delivery of multiple chemotherapeutic agents. Journal of Controlled Release, 2007, 122(3), 324330. Lomkova, E. A., Chytil, P., Janouskova, O., Mueller, T., Lucas, H., Filippov, S. K., Trhlikova, O., Aleshunin, P., Yury A. Skorik, Y., Ulbrich, K., Etrych, T. Biodegradable Micellar HPMA-Based Polymer Drug Conjugates with Betulinic Acid for Passive Tumor Targeting. Biomacromolecules. 2016, 17(11), 3493-3507; Bansal, D., Bhadra, D., Gupta, U., Jain, N. PEGylated methotrexate based micellar conjugates for anticancer chemotherapy. Asian Journal of Pharmaceutics. 2015, 9(1), 60; Yokoyama, M., Kwon, G. S., Okano, T., Sakurai, Y., Seto, T., Kataoka, K. Preparation of micelle-forming polymer-drug conjugates. Bioconjugate Chemistry. 1992, 3(4), 295-301). Znane są również koniugaty polimerów związanych jonowo z lekiem zdolnych do samoorganizacji, których liniowa bądź szczepiona struktura była oparta na cholinowych poli(cieczach jonowych). Nośniki te były stosowane do transportu leków jonowych takich jak salicylan, p-aminosalicylan, klawulanian, piperacylina, fusydan (Niesyto, K.; Neugebauer, D. Linear Copolymers Based on Choline lonic Liquid Carrying Anti-Tuberculosis Drugs: Influence of Anion Type on Physicochemical Properties and Drug Release. International Journal of Molecular Sciences. 2021, 22, 284; Niesyto, K.; Neugebauer, D. Synthesis and Characterization of lonic Graft Copolymers: Introduction and In Vitro Release of Antibacterial Drug by Anion Exchange. Polymers. 2020, 12, 2159), które były zbadane pod kątem cytotoksyczności wykazując obiecujące właściwości, tj. brak działania cytotoksycznego wobec komórek nabłonka oskrzeli i płuc człowieka, ale cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych (Niesyto K., Skonieczna, M., Adamiec-Organisciok, M., Neugebauer, D. Toxicity evaluation of choline ionic liquid-based nanocarriers of pharmaceutical agents for lung treatment. Journal of Biomedical Materials Research. 2023, 111(7), 1374-1385; Niesyto, K., Łyżniak, W., Skonieczna, M., Neugebauer, D. Biological in vitro evaluation of PIL graft conjugates: cytotoxicity characteristics. Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 7741).
Poli(ciecze jonowe) w swojej strukturze zawierają jony i wykazują specyficzne właściwości cieczy jonowych, takie jak m.in. wysoka stabilność termiczna, duża zdolność solwatacji i niska prężność par (Lei, Z., Chen, B., Koo, M-K., MacFarlane, D.R. Introduction: Ionic Liquids. Chem. Rev. 2017, 117, 10, 6633-6635; Forsyth, S. A., Pringle, J. M., MacFarlane, D. R. Ionic Liquids—An Overview. Australian Journal Chemistry. 2004, 57(2), 113). Ponadto, poli(ciecze jonowe) wykazują niepowtarzalne właściwości dzięki połączeniu właściwości polimeru i cieczy jonowej (Kausar, A. Research Progress in Frontiers of Poly(Ionic Liquid)s: A Review. Polymer-Plastics Technology and Engineering. 2017, 56(17), 18231838; Yuan, J., Markus Antonietti, M. Poly(ionic liquid)s: Polymers expanding classical property profiles. Polymer, 2011, 52(7), 1469-1482). Z punktu widzenia projektowania systemów dostarczania leków, ciecze jonowe są korzystne do opracowywania nowych środków leczniczych, jak również w syntezie organicznej jako zielone rozpuszczalniki, które ułatwiają oczyszczanie i izolację związków farmaceutycznych. Zarówno ciecze jonowe, jak i poli(ciecze jonowe) mogą wpływać na rozpuszczalność leków związanych jonowo (Lu. B., Bo, Y., Yi, M., Wang, Z., Zhang, J., Zhu, Z., Zhao, Y., Zhang, J. Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs Using Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions. Advanced Functional Materials. 2021, 31(34), 2102794; Ait-Touchente, Z., Zine, N., Jaffrezic-Renault, N., Errachid, A., Lebaz, N., Fessi, H., Elaissari, A. Exploring the Versatility of Microemulsions in Cutaneous Drug Delivery: Opportunities and Challenges. Nanomaterials. 2023, 13, 1688; Liu, C., Chen, B., Shi, W., Huang, W., Qian, H. Ionic Liquids for Enhanced Drug Delivery: Recent Progress and Prevailing Challenges. Molecular Pharmaceutics. 2022, 19, 4, 1033-1046; Shukla, M.K., Tiwari, H., Verma, R., Dong, W.-L, Azizov, S., Kumar, B., Pandey, S., Kumar, D. Role and Recent Advancements of Ionic Liquids in Drug Delivery Systems. Pharmaceutics. 2023, 15, 702), służyć jako prolek (Cojocaru, O. A., Bica, K., Gurau, G., Narita, A., McCrary, P. D., Shamshina, J. L., Barber, P.S., Rogers, R. D. Prodrug ionic liquids: functionalizing neutral active pharmaceutical ingredients to take advantage of the ionic liquid form. Medicinal Chemistry Communications. 2013, 4(3), 559; Zhang W, Guo Y, Yang J, Tang G, Zhang J, Cao Y. Prodrug Based on Ionic Liquids for Dual-Triggered Release of Thiabendazole. ACS Omega. 2023, 8(3),
3484-3492; Moshikur, R.M., Chowdhury, M. R., Wakabayashi, R., Tahara, Y., Moniruzzaman, M., Goto, M. Ionic liquids with methotrexate moieties as a potential anticancer prodrug: Synthesis, characterization and solubility evaluation. Journal of Molecular Liquids. 2019, 278, 226-233; Cojocaru, O., Shamshina, J., Rogers, R. Review/Preview: Prodrug Ionic Liquids Combining the Prodrug and Ionic Liquid Strategies to Active Pharmaceutical Ingredients. Chimica Oggi - Chemistry Today, 2013, 31(5)), jak również poprzez odpowiednio dobrany łańcuch polimerowy poli(cieczy jonowej) i przeciwjon farmaceutyczny, możliwe jest precyzyjne dostrojenie ich właściwości (Pedro, S., Freire, C., Silvestre, A., Freire, M. The Role of Ionic Liquids in the Pharmaceutical Field: An Overview of Relevant Applications. International Journal Molecular Sciences. 2020, 21(21), 8298; Liu, C., Raza, F., Qian, H., Tian, X. Recent advances in poly(ionic liquiO)s for biomedical application. Biomaterial Science. 2022, 10, 2524-2539). Wiele poli(cieczy jonowych) wykazuje właściwości nietoksyczne, biokompatybilne i samoorganizujące się, co daje im możliwość stanowienia matrycy nośników w systemach transportowania leków.
Jednym z głównych problemów w trakcie terapii jest stłumienie lekooporności i poprawa wydajności leczenia. Z tego względu systemy dwulekowe stały się pożądane do terapii skojarzonej obejmującej różne farmaceutyki o działaniu synergistycznym (Tu, Y., Zheng, R., Yu, F., Xiao, X., Jiang, M., Yuan, Y. Dual drug delivery system with flexible and controllable drug ratios for synergistic chemotherapy. Science China Chemistry. 2021, 64(6), 1020-1030; Xiao, Y., Gao, Y., Li, F., Deng, Z. Combinational dual drug delivery system to enhance the care and treatment of gastric cancer patients. Drug Delivery. 2020, 27(1), 1491-1500; Wei, L., Cai, C., Lin, J., Chen, T. Dual-drug delivery system based on hydrogel/micelle composites. Biomaterials. 2009, 30(13), 2606-2613). Istnieją różne podejścia do uzyskiwania systemów dwulekowych, ale te oparte na poli(cieczach jonowych) nie są w chwili obecnej dobrze znane. W literaturze istnieje tylko kilka przykładów zastosowania polimerów na bazie cieczy jonowych do jednoczesnego uwalniania różnych leków. Na przykład z powodzeniem otrzymano polimerowe nanonośniki na bazie rozgałęzionego chitozanu sfunkcjonalizowanego cieczą jonową do jednoczesnego dostarczania doksorubicyny i metotreksatu (Rahimi, M., Shafiei-Irannejad, V., D. Sofa, K., Salehi, R. Multi-branched ionic liquid-chitosan as a smart and biocompatible nano-vehicle for combination chemotherapy with stealth and targeted properties. Carbohydrate Polymers. 2018, 196, 299-312). Z kolei nośniki na bazie polimerów cieczy jonowej choliny, zdolne do wiązania jonowego sulfacetamidu lub salicylanu badano w celu ich jednoczesnego transportu z lekami niejonowymi, takimi jak kwercetyna, indometacyna lub erytromycyna (Bielas, R., Siewniak. A., Skonieczna, M., Adamiec, M., Mielańczyk, Ł., Neugebauer. D. Choline based polymethacrylate matrix with pharmaceutical cations as co-delivery system for antibacterial and anti-inflammatory combined therapy. Journal of Molecular Liquids. 2019, 285, 114-122). Podobnie, układy podwójne były również przygotowane z udziałem kopolimerów szczepionych na bazie poli(cieczy jonowych), które dostarczały fusydan i ryfampicynę jako parę leków o działaniu synergistycznym (Niesyto, K., Mazur, A., Neugebauer, D. Dual-Drug Delivery via the Self-Assembled Conjugates of Choline-Functionalized Graft Copolymers. Materials. 2022, 15, 4457).
Dotychczas brak jest doniesień na temat otrzymywania koniugatów micelarnych na bazie kopolimerów liniowych do jednoczesnego efektywnego transportu jonowego p-aminosalicylanu oraz niejonowego izoniazydu, co uzasadnia podjęte badania w zakresie systemów współdostarczania leków. W porównaniu z konwencjonalnymi układami leków, amfifilowe kopolimery liniowe posiadają zdolność lub tworzenia stabilnych miceli, co prowadzi do wydłużenia czasu uwalniania, które przebiega w kontrolowany sposób. Dzięki kontroli uwalniania możliwe jest utrzymywanie stałego stężenia i unikanie przekroczenia progu toksyczności. Z kolei obecność kationów [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowych stanowiących jednostki cieczy jonowej wbudowanych w łańcuch polimeru zapewnia dodatkową aktywność biologiczną i niską toksyczność nośnika. Tego typu układy do transportu p-aminosalicylanu oraz izoniazydu, które są substancjami stosowanymi w leczeniu gruźlicy, mogą znaleźć zastosowanie w terapii skojarzonej, aby zapobiegać wystąpieniu lekooporności.
Izoniazyd jako pochodna kwasu izonikotynowego, wykazuje działanie bakteriobójcze przeciwko szybko rozmnażającej się grupie prątków gruźlicy Mycobacterium tuberculosis oraz bakteriostatyczne działanie wobec postaci nieaktywnych, które opiera się na hamowaniu syntezy kwasów mykolowych wchodzących w skład ścian komórkowych prątków. Zastosowanie izoniazydu w monoterapii prowadzi do zwiększenia lekooporności, stąd stosuje się go w połączeniu z kwasem p-aminosalicylowym. Działanie przeciwgruźlicze kwasu p-aminosalicylowego jako chemioterapeutyku opiera się na aktywności bakteriostatycznej wobec prątków. Substancja ta wydłuża okres półtrwania izoniazydu i zwiększa jego stężenie w osoczu, jak również zapobiega lekooporności szczepu Mycobacterium tuberculosis na działanie izoniazydu. Obecnie w leczeniu chorób wywołanych przez Mycobacterium tuberculosis stosuje się
PL 249145 Β1 dostępne na rynku gotowe preparaty handlowe na bazie izoniazydu (Nidrazid) i kwasu p-aminosalicylowego (Granupas). Preparat zawierający jednocześnie izoniazyd i p-aminosalicylan nie jest dostępny handlowo.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych charakteryzujący się tym, że koniugat z p-aminosalicylanem w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się izoniazyd w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje. Jako koniugat stosuje kopolimer liniowy o wzorze ogólnym P(MMA-co-TMAMA/PAS), którego łańcuch zawiera jednostki metakrylanu metylu i [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym (w stosunku [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym do metakrylanu metylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%). Jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol. Istotą są także koniugaty jonowe na bazie kopolimerów liniowych otrzymane wyżej opisanym sposobem do zastosowania jako lek w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest możliwość współuwalniania substancji leczniczych w roztworach fizjologicznych. Układy takie mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, które wymagają terapii wielolekowej. Indywidualność przygotowanych układów podwójnie aktywnych polega na wykorzystaniu koniugatów na bazie amfifilowych kopolimerów liniowych zawierających p-aminosalicylan, do których wprowadzony jest izoniazyd w wyniku enkapsulacji.
Tabela 1. Charakterystyka zastosowanych koniugatów z p-aminosalicylanem na bazie kopolimeru liniowego.
Koniugat Stopień polimeryzacji łańcucha Frakcja jonowa (mol. %) Mn kopolimeru (g/mol) Zawartość p-aminosalicylanu (mol. %)
ΤΜΛΜΛ ΜΜΛ
L1_PAS“ 68 204 25 42 500 24
L2PAS 139 51 74 50 300 42
L3PAS- 261 18 93 86 500 47
Przedmiot wynalazku (Schemat 1) przedstawiono w poniższych przykładach wykonania.
Przykład 1. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania p-aminosalicylanu i izoniazydu L1_PAS7IZO.
Koniugat polimeru z anionami p-aminosalicylanowymi LIPAS- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano izoniazyd w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie 1_PAS7IZO obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość izoniazydu wynosiła 47%. Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego izoniazyd na bazie koniugatu zp- aminosalicylanem L1_PAS7IZO.
Systemy micelarne transportujące izoniazyd na bazie koniugatów zp-aminosalicylanem L1_PAS7IZO rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO=3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 50 godzin zostało uwolnione 79% (4,2 pg/ml) p-aminosalicylanu i 31% (3,3 pg/ml) izoniazydu.
Przykład 2. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania p-aminosalicylanu i izoniazydu L2_PAS-/IZO.
Koniugat polimeru z anionami p-aminosalicylanowymi L2_PAS- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano izoniazyd w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie 2_PAS'/IZO obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość izoniazydu wynosiła 33%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego izoniazyd na bazie koniugatu z p-aminosalicylanem L2_PAS'/IZO.
Systemy micelarne transportujące transportujące izoniazyd na bazie koniugatów z p-aminosalicylanem L2_PAS'/IZO rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO=3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 50 godzin zostało uwolnione 48% (4,5 μg/ml) p-aminosalicylanu i 48% (3,5 μg/ml) izoniazydu.
Przykład 3. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania p-aminosalicylanu i izoniazydu L3_PAS-/IZO.
Koniugat polimeru z anionami p-aminosalicylanowym i L3_PAS- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano izoniazyd w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie 3_PAS'/IZO obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość izoniazydu wynosiła 30%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego izoniazyd na bazie koniugatu z p-aminosalicylanem L3_PAS7IZO. Systemy micelarne transportujące transportujące izoniazyd na bazie koniugatów z p-aminosalicylanem L3_PAS7IZO rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO=3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 50 godzin zostało uwolnione 50% (5,2 μg/ml) p-aminosalicylanu i 49% (3,2 μg/ml) izoniazydu.
Wszystkie układy opierają się na kopolimerach liniowych, które klasyfikowane są jako poli(ciecze jonowe). Badane polimery o dobrze zdefiniowanym składzie, ciężarze cząsteczkowym, małej dyspersyjności (Mw/Mn < 1,6) zostały zsyntezowane za pomocą kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu. W strukturze kopolimerów wyróżnia się jednostki metakrylanu metylu i cieczy jonowej, tj. metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu z przeciwjonem p-aminosalicylanowym (czyli TMAMA/PAS--). Koniugaty na bazie kopolimerów liniowych o wzorze ogólnym P(MMA-co-TMAMA/PAS-) (L1_PAS‘L3_PAS-) (Tabela 1) o wzorze 1 charakteryzują się odpowiednią zawartością trimetyloamoniowych grup jonowych (25-93 mol. %) i zawartości leku czyli anionów p-aminosalicylanowych) (24-47%). Kopolimery liniowe o wzorze ogólnym P(MMA-co-TMAMA) otrzymano na drodze jednoetapowej reakcji kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu (ang. Atom Transfer Radical Polymerization, ATRP) z udziałem jednofunkcyjnego inicjatora, tj. α-bromoizomaślan etylu. Zarówno wyjściowy skład mieszaniny monomerów, jak i ich konwersja umożliwiały kontrolę długości łańcucha, stopnia polimeryzacji i zawartości jonowej, co wpływało na masy cząsteczkowe i dyspersyjność. (Keihankhadiv, S.: Neugebauer, D. Synthesis and Characterization of Linear Copolymers Based on Pharmaceutically Functionalized Monomeric Choline Ionic Liquid for Delivery of p-Aminosalicylale. Pharmaceutics 2023, 15, 860).
Podwójnie bioaktywne układy micelarne koniugatów jonowych PAS7IZO przedstawione na schemacie 1, posiadają jonowo związany p-aminosalicylan oraz enkapsulowany izoniazyd o wzorze 2, który fizycznie oddziałuje z matrycą polimerową. Badane układy wykazują zdolność kontrolowanego i stopniowego uwalniania transportowanych leków.

Claims (4)

1. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych, znamienny tym, że koniugat z p-aminosalicylanem w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się izoniazyd w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje,
2. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych według zastrz. 1, znamienny tym, że jako koniugat stosuje kopolimer liniowy o wzorze ogólnym P(MMA-co-TMAMA/PAS-), którego łańcuch zawiera jednostki metakrylanu metylu i [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym (w stosunku [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosaIicyIanowym do metakrylanu metylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%).
3. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol.
4. Koniugaty jonowe na bazie kopolimerów liniowych otrzymane sposobem według zastrz. 1-3 do zastosowania jako lek w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.
PL446972A 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie PL249145B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446972A PL249145B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446972A PL249145B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL446972A1 PL446972A1 (pl) 2025-06-09
PL249145B1 true PL249145B1 (pl) 2026-03-02

Family

ID=95937358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL446972A PL249145B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL249145B1 (pl)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008147739A (ru) * 2008-12-03 2010-06-10 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция
CN103539733A (zh) * 2013-10-23 2014-01-29 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008147739A (ru) * 2008-12-03 2010-06-10 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция
CN103539733A (zh) * 2013-10-23 2014-01-29 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEIHANKHADIV, S.; NEUGEBAUER, D.: "Pharmaceutics 2023, 15, 860", SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF LINEAR COPOLYMERS BASED ON PHARMACEUTICALLY FUNCTIONALIZED MONOMERIC CHOLINE IONIC LIQUID FOR DELIVERY OF P-AMINOSALICYLATE., DOI: doi.org/10.3390/pharmaceutics15030860 *
NIESYTO, K.; NEUGEBAUER, D.: "Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 284.", LINEAR COPOLYMERS BASED ON CHOLINE IONIC LIQUID CARRYING ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS: INFLUENCE OF ANION TYPE ON PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES AND DRUG RELEASE., DOI: doi.org/10.3390/ijms22010284 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL446972A1 (pl) 2025-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6322805B1 (en) Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
Wan et al. Dual functional immunostimulatory polymeric prodrug carrier with pendent indoximod for enhanced cancer immunochemotherapy
Wang et al. Difunctional Pluronic copolymer micelles for paclitaxel delivery: synergistic effect of folate-mediated targeting and Pluronic-mediated overcoming multidrug resistance in tumor cell lines
EP2723388B1 (en) Controlled release system
CN105997880A (zh) 一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米药物及其制备方法
JP5429642B2 (ja) 薬剤の局所導出を対象とした注射可能なポリマー／脂質ブレンド
CN102516533A (zh) 药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物
ES2951187T3 (es) Polimerosomas de fumarato
US20220162382A1 (en) Production of nanoparticles and microparticles
KR20080105820A (ko) 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로코팅된 약물 방출 스텐트
Akter et al. Block copolymer micelles for controlled delivery of glycolytic enzyme inhibitors
KR100289074B1 (ko) 난용성약물함유시스템
Agardan et al. Redox-triggered intracellular siRNA delivery
Xue et al. Biodegradable self-assembled MPEG-PCL micelles for hydrophobic oridonin delivery in vitro
CN109010838B (zh) 含n-氧化三级胺基团的化合物作为细胞线粒体靶向载体的应用
KR20260004564A (ko) 제제의 전달을 위한 소형 중합체 담체
CN118043077A (zh) 载药单分子纳米聚合物、前药、胶束、药物递送系统及制备方法和用途
Sunoqrot et al. Identifying synergistic combinations of Doxorubicin-Loaded polyquercetin nanoparticles and natural Products: Implications for breast cancer therapy
Zhang et al. Fmoc-conjugated PEG-vitamin E2 micelles for tumor-targeted delivery of paclitaxel: enhanced drug-carrier interaction and loading capacity
CN103881088A (zh) 一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法
CN110917361A (zh) 一种pH响应型的姜黄素丁二酸酐前药纳米胶束及其制备方法和应用
Fahmy et al. PEGylated chitosan nanoparticles loaded with betaine and nedaplatin hamper breast cancer: in vitro and in vivo studies
Wu et al. Implantable polyurethane scaffolds loading with PEG-paclitaxel conjugates for the treatment of glioblastoma multiforme
CN108126210B (zh) 一种单靶向还原响应囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用
Xu et al. The design and synthesis of redox-responsive oridonin polymeric prodrug micelle formulation for effective gastric cancer therapy