PL425755A1 - Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego o wzorze 1A lub o wzorze 1B, w których poszczególne podstawniki oznaczają: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę hydroksylową albo karbonylową albo acetyloksylową albo karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę acetyloksymetylową albo hydroksymetylową albo karboksylową. Przedmiotem zgłoszenia jest również sposób otrzymywania pochodnych o wzorze 1A, który przebiega według następujących etapów: (a) związek o wzorze 2A, w którym: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), a R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, otrzymując 30-fosfonian 3-acetylobetuliny; (b) produkt etapu (a) poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones’a w ilości od 1 do 4 ml w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol produktu etapu (a), otrzymując 30-fosfonian kwasu 3-acetylobetulinowego; (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji hydrolizy alkalicznej wobec wodnego roztworu wodorotlenku metalu, w rozpuszczalniku organicznym, otrzymując 30-fosfonian kwasu betulinowego; (d) produkt etapu (c) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:1 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut. Zgłoszenie obejmuje również sposób otrzymywania pochodnych o wzorze 1B, który przebiega według następujących etapów: (a) związek o wzorze 2B, w którym R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), a R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), poddaje się reakcji z odczynnikiem Jones'a w ilości od 2 do 6 ml w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, w co najmniej 10 ml rozpuszczalnika organicznego w przeliczeniu na 1 mmol związku o wzorze 2B, otrzymując 29-fosfonian kwasu betulonowego; (b) produkt etapu (a) poddaje się redukcji borowodorkiem sodu lub litu otrzymując 29-fosfonian kwasu betulinowego, (c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:2,5 do 1:10, w czasie co najmniej 30 minut. Ponadto przedmiotem zgłoszenia jest zastosowanie fosfonowych pochodnych kwasu 3-karboksyacylobetulinowego o wzorze 1A lub o wzorze 1B, (w których: R - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4), R2 - oznacza grupę hydroksylową albo grupę karbonylową albo acetyloksylową albo karboksyacyloksylową, R3 - oznacza grupę acetyloksymetylową albo hydroksymetylową albo karboksylową) do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania replikacji HIV-1.