PL447395A1 - Sposób wytwarzania marimastatu, marimastat wytworzony tym sposobem, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania marimastatu charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy: a) kwas (2S,3R)-2-hydroksy-3-izobutylobursztynowy poddaje się reakcji w środowisku 2,2-dimetoksypropanu z dodatkiem kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze 35°C - 55°C przez 15 - 30 h, po czym po zakończeniu reakcji dodaje się diizopropyloetyloaminę otrzymując kwas (R)-2-((S)-2,2-dimetylo-5-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)-4-metylopentanowy; b) kwas (R)-2-((S)-2,2-dimetylo-5-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)-4-metylopentanowy poddaje się reakcji z chlorowodorkiem (S)-2-amino-N,3,3-trimetylobutanamidu w środowisku 2-(1H-benzotriazol-1-ylo)-1,1,3,3-tetrametylaminium tetrafluoroboratu i diizopropyloetyloaminy w acetonitrylu lub chlorku metylenu w temperaturze pokojowej przez 1 - 24 h, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się procesowi ekstrakcji otrzymując surowy (R)-N-((S)3,3-dimetylo-1-metyloamino-1-oksobutan-2-yl)-2-((S)-2,2-dimetylo-5-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)-4-metylopentanamid, który następnie maceruje się w temperaturze wrzenia w eterze tert-butylowo-metylowym lub eterze izopropylowym przez 1 - 3 h, a następnie w temperaturze pokojowej przez 15 - 30 h otrzymując (R)-N-((S)-3,3-dimetylo-1-metyloamino-1-oksobutan-2-ylo)-2-((S)-2,2-dimetylo-5-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)-4-metylopentanamid; i c) (R)-N-((S)-3,3-dimetylo-1-metyloamino-1-oksobutan-2-ylo)-2-((S)-2,2-dimetylo-5-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)-4-metylopentanamid poddaje się reakcji z 50% wodnym roztworem hydroksyloaminy w rozpuszczalniku wybranym z estru niższego kwasu karboksylowego, rozpuszczalnika niepolarnego lub rozpuszczalnika polarnego w temperaturze wrzenia przez 1 - 5 h, temperaturę reakcji obniża się do 25°C - 45°C, dodaje się aceton i miesza się w temperaturze wrzenia przez 0,5 - 1 h, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się procesowi destylacji azeotropowej w celu usunięcia wody, a następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 - 30 h otrzymując marimastat, przy czym ester niższego kwasu karboksylowego wybrany jest z grupy obejmującej octan etylu i octan izopropylu, rozpuszczalnik niepolarny wybrany jest z grupy obejmującej 2-metylotetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, chlorek metylenu i chloroform, a rozpuszczalnik polarny wybrany jest z grupy obejmującej acetonitryl i alkohol izopropylowy. Przedmiotem zgłoszenia jest również marimastat wytworzony sposobem według wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca marimastat według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku oraz marimastat według wynalazku do zastosowania jako lek, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku oraz marimastat według wynalazku do zastosowania w zapobieganiu i leczeniu chorób związanych z nadaktywnością metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej wybranych z grupy obejmującej padaczkę poudarową, padaczkę pourazową, padaczkę po zabiegach na mózgu, encefalopatię niedotleniowo-niedokrwienną, nowotwory złośliwe, malformacje naczyniowe, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, zatrucie jadem węża, cukrzycę i powikłania cukrzycy wybrane z grupy obejmującej retinopatię cukrzycową i stopę cukrzycową.