Pierwszenstwo: 21. VIII. 1959 dla zas rz. 1 i2 24.11. 1960 dla zastrz. 3 Szwajcaria Opublikowane: 10. VI. 1964 48229 KI. 12 p 2 MKP C 07 d UKD HMJ56 Wlasciciel patentu: Sandoz Aktiengesellschaft, Bazyleja (Szwajcaria) feih D.KA! Urzedu ? Sposób wytwarzania nowych zasadowych pochodnych indolu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zasadowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór lub grupe aralkilowa, R2 — wodór, grupe alkilowa lub a- ralkilowa, R3 i R4 oznaczac moga takie same lub rózne podstawniki, przy czym kazdy z nich ozna¬ czac moze atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, polegajacego na tym, ze stostuje sie jako sub¬ stancje wyjsciowa acetonitryl indolilu-3 o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R12 posiada wyzej poda¬ ne znaczenie, a Ri, oznacza grupe aralkilowa, zwlaszcza benzylowa, nitryl redukuje za pomoca kompleksowych wodorków litowców albo bezpo¬ srednio, przy czym uzyskuje sie zwiazki o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R3 i Ra oznaczaja po jednym atomie wodoru, albo tez po przeprowa¬ dzeniu w amid kwasowy o ogólnym wzorze 4, w któryim Ki, R2, R3 i Ri posiadaja wyzej podane znaczenie, który wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenie, przeprowadzenie kwasu karboksylo- wego w haloidek kwasowy albo azydek kwaso¬ wy i jego reakcje ze zwiazkiem azotowym o wzo¬ rze 5 i w tak uzyskanym produkcie reakcji o wzorze 3 ewentualnie uwalnia sie funkcyjna gru¬ pe wodorotlenowa od grupy aralkilowej lub od grtupy benzylowej przez kwasna hydrolize lub za pomoca katalitycznie wzbudzonego wodoru lub tez za pomoca metalicznych litowców w srodowi¬ sku amoniaku i (luib) wytworzony zwiazek przepro¬ wadza sie w sól za pomoca nieorganicznego lub 10 15 20 W organicznego kwasu.W celu wytworzenia podstawionych w poloze¬ niu 1 grupa alkilowa lub aralkilowa zwiazków o wzorze 1 (R2 oznacza grupe alkilowa lub aralki¬ lowa) stosuje sie zazwyczaj jako substancje wyj¬ sciowe zwiazki, które zawieraja pozadane pod¬ stawniki, a wiec odpowiednio podstawione w po¬ lozeniu 1 pochodne 4-aralkoksyindolu. Podstaw¬ nik Rq mozna jednak równiez wprowadzic do¬ piero pózniej do czasteczki na przyklad do zwiazku o wzorze 3, w którym R& oznacza wodór.Przy wyborze jednej lub drugiej metody kiero¬ wac sie nalezy stojacymi do dyspozycji substan¬ cjami wyjsciowymi lub tez wzgledami prepara- tywnymi. : ; i f a) Praktycznie przeprowadza sie sposób wedlug wynalazku stosujac jako substancje wyjsciowa acetonitryl indolilu-3 o ogólnym wzorze 2, w którym Ri .oznacza grupe aralkilowa, a zwlasz¬ cza grupe benzylowa, a R2 — wodór, nizsza gru¬ pe alkilowa lub aralkilowa. Mozna na przyklad nitryl zmydlic przez traktowanie alkaliami i uzy¬ skac w ten sposób odpowieclni kwas karboksylo- wy, a ten ostatni przeprowadzic w chlorek kwa¬ sowy za pomoca chlorklu tionylu lub pieciochlor- ku fosforu. Kwais karboksylowy mozna zestryfi- kowac równiez dwuazoalkanem, poddac go reak¬ cji z bezwodna hydrazyna ogrzewajac do wrze¬ nia, w celu otrzymania hydrazydu kwasowego, a zwiazek ten za pomoca kwasu azotowego prze-48229 3 4 prowadzic w azydek kwasowy. Chlorek kwasowy ,lub azydek kwasowy celowo nie wyodrebnia sie, lecz traktuje bezposrednio amoniakiem lub pierwszorzedowa albo drugorzedowa amina alki¬ lowa, na przyklad w srodowisku eterowym. Nie podstawiony amid kwasowy o wzorze 4, w któ¬ rym R3 i R4 oznaczaja wodór, mozna równiez wytworzyc z nitrylu o wzorze 2, za pomoca la¬ godnego zmydlenia alkalicznego. Wytworzony a- mid kwasowy o wzorze 4 redukuje sie w srodo¬ wisku eteru, czterohydrofuranu lub dioksanu zwlaszcza za pomoca wodorku Jitowoglimowego przy temperaturze 35°C — 60°C. Optymalny czas reakcji wynosi 2—5 godzin. Stosujac dluzsze cza¬ sy reakcji lub wyzsze temperatury odszczepia sie stosowana korzystnie jako grupe ochronna grupe benzylowa. Na zadanie mozna grupe ochronna funkcyjnej grupy wodorotlenowej Ri, odszczepic od pochodnej indolu o wzorze 3 za pomoca jed¬ nej z wyzej podanych metod.Acetonitryl 4-benzyloksyindoiilu-(3) jest zwiaz¬ kiem znanym (A. Stoli i wspólpracownicy, Helv.Chim. Acta 38, 1452 (1955), natomiast podstawione w polozenim 1 pochodne tego zwiazku sa zwiazka¬ mi nowymi. Wytwarzanie ich odbywa sie analo¬ gicznie do metod opisanych w wyzej podanej li¬ teraturze, stosujac jako substancje wyjsciowa od¬ powiednio podstawiona w polozeniu 1 pochodna 4-benzyloksyindolu. Zwiazek ten poddaje sie re¬ akcji Mannich'a z, formaldehydem i drugorzedo¬ wa amina uzyskujac zwiazek 1,4-dwupodstawiony o charakterze graimny i traktuje go haloidkiem alkilowym, a wytworzony zwiazek czwartorzedo¬ wy zadaje sie cyjankiem litowców. Wedlug wy¬ nalazku wytworzyc mozna jednak równiez wy¬ mienione nowe polaczenia o wzorze 2, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub araUkilowa, jezeli pozadany podstawnik R2 wprowadza sie do acetonitrylu 4-benzyloksyindolilu w nastepujacy sposób: Nitryl w cieklym amcniakra traktuje sie jod¬ kiem alkilowym lub aralkiilowym w obecnosci a- midlku litowców, albo tez w srodowisku obojetne¬ go rorpuiszczalnika organicznego, korzystnie w o- becnosci dwumetyloformamidu traktuje sie ten zwiazek haloidkaem alkilowym lub aralkilowym w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w tem¬ peraturze 50 — 100°C i w obecnosci akceptora pro¬ tonowego, korzystnie wodorku sodowego, ,b) Jezeli z nitrylu o ogólnym wzorze 2 chce sie otrzymac zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym lancuch boczny zawiera wolna grupe aminowa (R3 i R4 oznaczaja wodór) mozna nitryl ten zmy- dMc 'do Icwasu karboksylowego w sposób podany w punkcie a). Kwas ten przeprowadza sie w amid kwasowy za pomoca amoniaku ppprzez chlorek kwasowy lub azydek kwasowy. Mozna równiez nitryl zmydlic bezposrednio do amidu kwasowe¬ go, a amid ten zredukowac. W tym przypadku sposób wedlug wynalazku umozliwia stosowanie krótszej i latwiejszej drogi. W tyttn celu redukuje sie nitryl o wzorze 2 bezposrednio do zwiazków o wzorze 3, z których ewentualnie odszczepia sie grupe Ri, chroniaca funkcyjna grupe hydroksylo¬ wa. Redukcje te mozna na przyklad przeprowa¬ dzac za pomoca wodorku litowoglinowego, lub korzystniej srodowiska przez wytrzasanie z wodo¬ rem w obecnosci niklu Raney'a w srodowisku metanolowego amoniaku.Nowe opisane w nizej podanych przykladach zasadowe pochodne indolu sa w temperaturze po¬ kojowej stalymi krystalicznymi zwiazkami. W or¬ ganicznych rozpuszczalnikach rozpuszczaja sie one srednio lub latwo, w wodzie natomiast trudno. Z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami two¬ rza trwale, krystaliczne w temperaturze pokojo-^ wej, sole rozpuszczajace sie na ogól latwo w wo¬ dzie. Z odczynnikiem Keller'a [chlorek zelazowy (3) zawierajacym kwas octowy lodowaty i stezo¬ ny kwas siarkowy] daja dodatnia reakcje barwna, Reakcja barwna Urk'a (p-dwumetyloaminoben- zaldehyd i rozcienczony kwas siarkowy) jest na cgól pozytywna.Nowe zasadowe pochodne indolu odznaczaja sie interesujacymi wlasciwosciami farmakodynamicz- nymi u zwierzat. Powoduja one w szczególnosci stymulacje centralnego sympatycznego ukladu nerwowego, która przejawia sie w rozszerzeniu zrenicy, wzroscie cisnienia krwi, wzroscie tempe¬ ratury ciala i wzroscie poziomu cukru we krwi jak równiez w hamowaniu ^czynnosci jelit. Dalej wykazuja one wyrazne wlasciwosci antagonistycz- ne wobec serotoniny i przenosza odruchy rdzenio¬ we. Równoczesnie substancje, te 'dzialaja w ma¬ lym stopniu uspakajajaco i obnizaja pobudliwosc.Ponadto moga one obnizac uspokajajace i pobu¬ dzajace kurczliwosc dzialanie rezerpiny.Wskutek ich centralnego oddzialywania na we¬ getatywny (uklad nerwowy i ich zdolnosc obniza¬ nia pobudliwosci,, jak równiez wlasciwosci anta- gonistyczne wobec rezerpiny moga byc one stoso¬ wane do leczenia wszelkiego rodzaju schorzen psychicznych, jak przede wszystkim nerwic wy¬ wolanych przymusem, jak równiez stanów depre¬ syjnych, zmiany nastrojów i napadów lekowych na podlozu nerwicowym : psychozowym. Zwiazki te wykazuja bardzo mala toksycznosc. Sa pra¬ ktycznie biorac ilosciowo resorbowane przez or¬ ganizm i moga byc zatem stosowane przede wszystkim doustnie jak równiez dobrze moga byc podawane podskórnie, domiesniowo lub dozylnie.Moga byc stosowane w terapii, lecz równiez przedstawiaja wartosciowe produkty posrednie do otrzymywania leków.W nastepujacych przykladach, które wyjasniaja przeprowadzenie sposobu, nie ograniczajac zakre¬ su wynalazku, podane sa wszystkie temperatury w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia sa niekorygowane.Przyklad I 3-(2<-metyloaminoetylo)-4-oenzylo- ksyindol. 5,8 g 4-ibenzyloksyindoMo-(3)-acetonitrylu o- grzewa sie do wrzenia z 12 g lugu /potasowego w 36 ml etanolu i 28 ml wody pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 15 godzinj. Nastepnie dodaje sie 15 ml lodowatego kwasu octowego i odsacza wytracony kwas 4-benzyloksy-indolilo-((3)-octowy. Przekry- stalizowanie z wodnego roztworu frietanolu daje slupki i plytki o temperaturze topnienia 166—189°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 248229 5 e 1,76 g kwasu 4-benzylcksy:nc:o:iio^(3)-octowego miesza sie/chlodzac z 1,48 g pieciocihlorfcu fosforu w 50 ml eteru, az calkowicie przejdzie do roztwo¬ ru, nastepnie wkrapla sie mieszanine 5 ml mety- loaminy 1 10 ml eteru i wytrzasa sie z woda i chloroformem. Pozostaly po odparowaniu chloro¬ formu jednometylowy amid kwasu 4- indolilo-<3)-octowego krystalizuje z benzenu w szesciokatnych plytkach, o temperaturze topnre- nia 150-153°.Do roztworu 1,55 g jednometyloamidu kwasu 4-fbenzyloksy-indolilo- (3)-octowego w 40 ml czte- rohydrofuranu wkrapla sie 1,35 g wodorku lito- glinowego w 40 ml czterohydrofuranu, miesza 17 godzin w temperaturze lazni 42°, dodaje metanolu i nasyconego roztworu siarczanu sodowego, saczy i przesacz wytrzasa z eterem i roztworem 'kwasu winowego. Uwolniony w zwykly sposób z roztwo¬ ru kwasu winowego i wydzielony zasadowy pro¬ dukt, redukcji 3-(2'-metyloaminoetylo)-4-iben2ylo- ksyindolu, krystalizuje z eteru w masywnych, czworokatnych plytkach, o temperaturze topnie¬ nia 105—106°.Barwna reakcja Kellera: oliwkowobrunatna Barwna reakcja van Urka: niebieska.Przyklacl II. 3-(2'-metyloaminoetylo)-4-hydro- ksyinidoL-3-(2' metyloaminoetylo)-4-benzyloksyindal otrzymuje sie w sposób opisany w wyzej podanym przykladzie; masywne czworokatne plytki, o tempe¬ raturze topnienia 105—106° po krystalizacji z eteru.Roztwór 3-(2'-metyloaminoetylo) -4-benzyloksy- indolu w 10 ml metanolu wytrzasa sie z wodo¬ rem i 150 mg katalizatora palladowego na nosni¬ ku z tlenku glinowego az do ustania pochlaniania wodoru, saczy, odparowuje przesacz do suchosci i przeprowadza niekrystalizujacy 3-(2'-metyloami- noetylo)-4-hydroksyindol w obojetny szczawian: temperatura topnienia 150^152°.Barwna reakcja Kellera: oliwkowozielona, szara.Barwna reakcja van Urka: niebieska Szczawian 3^(2'-metyloaminoetylo)-4 - hydroksy- indolu wykazuje temperature topnienia li50—'152°.Przyklad III. 3-(2'-etyaoarninoetylo) -4-benzylo- ksyindol.Jak opisano w przykladzie I, 4-benzyloksyindo- lilo- <3)-acetonitrylzmydla sie do kwasu 4-benzy- loksyindolilo- (5)-octowego i ten przy zastosowa¬ niu monoetyloaminy zamiast monoetyloaminy przeprowadza sie w jednoetyloamid kwasu 4-ben- zyloksydndolilo-(3)-octowego. Z benzenu krystali¬ zuja slupki o temperaturze topnienia 155—156°.Jednoetyloamid kwasu 4-ben7yloksyindolikH2)- -octowego redukuje sie teraz wedlug przykladu I za pomoca wodorku litowoglinowego do 3-(2'-ety- loaminoetylo)-4-benzyloksyindolu. Krystalizuje z eteru, igly o temperaturze topnienia 97—100°.Barwna reakcja Kellera: oliwkowobrunatna Barwna reakcja«van Urka: niebieska Przyklad IV. ^2'-etyloamino-etyloM-hydro- ksyindol. 3^2l-etyloaminoerylo)-4- benzyloksyindól, otrzy¬ many w sposób podany w powyzszym przykladzie krystalizuje z eteru w postaci igiel o temperatu¬ rze topnienia 97—100°.Produkt ten pod4aje sie odbenzylowainiu jak .o-' x pisano w przykladzie' II. Zasady nie mozna kry¬ stalizowac. Obojetny szczawian: male slupki i plytki krystalizujace z mieszaniny metano^l/ace- 5 ton. Temperatura topnienia 218—222° Barwna reakcja Kellera: oliwkowozielona^potem szara ! Barwna reakcja van Urka: niebieska Szczawian 3^2'etyloaminoetylo)- 4-hydroksyin*- 10 dolu po przekrystalizowandu1 z mieszaniny meta¬ nolu d acetonu, tworzy slupki i plytki o tempe¬ raturze topnienia 218^222°.Przyklad V. ljn-butylo-3^(2<-aminoetylo)-4-ben- zyloksyindol. 15 Do zawiesiny 2 g wodorku sodowego w 200 ml toluenu 'dodaje sie mieszajac w atmosferze azotu goracy roztwór 15 g 4-benzyloksyindolu w mie¬ szaninie 75 ml toluenu i 10 ml dwumetylotforma- midu. Miesza sie 1 V2 godziny w temperaturze 20 pokojowej, nastepnie wkrapla 10,5 g bromku n- butylu i pozostawia mieszanine reakcyjna na 20 godzin w temperaturze 60°. Nadmiar wodorku so¬ dowego rozklada sie przez dodatek metanolu, wy¬ tracony bromek sodowy odsacza, przesacz ódpa- 25 rowuje i pozostalosc chromatografuje na kolumn nie "z tlenkiem glinowym za pomoca cWorofiormu.Otrzymany oleisty l-n-butylo-4-benzyloksyandol krzepnie w lodówce w temperaturze -|- 5°. Tempe¬ ratura wrzenia 170—175° {O;! mm Hg). 30 Barwna reakcja Kellera: ciemno oliwkowozielona Barwna reakcja van Urka: czerwonofioletowa. "<¦' Do roztworu 13,25 g l-n-ibutyio-4-benzyloksyiin- dolu w 80 ml kwasu octowego lodowatego i 60 ml etanolu, wkrapla sie w temperaturze 0—10°, 29,4 g 35 33%-owego roztworu etanolowego dwumetyloami- ny i traktuje nastepnie w temperaturze 0° mie¬ szanina 4,4 g 38%-owego roztworu formaldehydu f-' i 10 ml lodowatego kwasu octowego. Pozostawia sie ria 15 godzin w temperaturze pokojowej, roz- 40 ciencza 1 litrem wody, zakwasza silnie Inn kwa¬ sem solnym i przesacza przez talk. Nastepnie o- ziebia, alfcalizuje sie 40%-owym lugiem sodowym. i wyklóca z chloroformem. Wyciagi ehlorotformo- we suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowu- 45 je i pozostalosc chromatografuje chloroformem na kolumnie z tlenkiem glinowym.Ii3,74 g otrzymanej lHn-butylo-4-benzyloksygra- miny rozpuszcza sie w 200 ml eteru i w tempera¬ turze 0-^5° powoli wkrapla do 250 ml jodku me¬ so tylu; miesza sie jeszcze i godzine w tej tempera¬ turze i nastepnie pozostawia na 60 godzin w lo¬ dówce w temperaturze -f 5°. Nastepnie odparowu¬ je sie w prózni w temperaturze 40° 'do suchosci i jeszcze suszy w tej temperaturze 3 godziny pod 55 wysoka próznia. Do otrzymanego jodometylanu 1- n^butylo-4-benzyloiksygraniLny- dodaje sie 18 g cyjanku sodowego i 350 ml wody i ogrzewa 18 godzin mieszajac, w temperaturze 80°. Ekstrahuje sie chloroformem, roztwór chloroformowy suszy 60 nad siarczanem sodowym, odparowuje i pozosta¬ losc chromatoglrafuje benzenem na kolumnie z tlenkiem glinowym. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzen/eter naftowy 1-n-butylo - 4* benzyloksyindolilo -(3) -acetonitryl topnieje w 65 temperaturze 67—69°. £48229 7 8 Barwna reakcja Kellera: brunatna Barwna reakcja van Urka: ujemna.Do wrzacego roztworu 3,4 g wodorku litowoglino- wego w 175 ml eteru dodaje sie mieszajac w at¬ mosferze azotu roztwór 5,6 g 1-n-butylo- 4-ibenzy- loksy-indolilo- (3)-acetonitrylu w 175 ml eteru i ogrzewa sie 1 V2 godziny do wrzenia. Nastepnie rozklada sie kompleks i nadmiar wodorku lito- wogMiiowego metanolem i nasyconym roztworem siarczanu sodowego, przesacza, przemywa prze¬ sacz eterem i wytrzasa z kwasem winowym. Na¬ stepnie kwasny roztwór alkalizuje isie rozcienczo¬ nym lugiem sodowym, energicznie wytrzasa wie¬ lokrotnie z eterem, suszy polaczone wyciagi ete¬ rowe nad siarczanem sodowym i odparowuje e- ter. Pozostaly surowy produkt chromatografuje sie na kolumnie z tlenkiem glinowym, przy czym l-nibutylo-3 - (:2'-aminoetylo)- 4-benzyloksyindol wymywa sie z przesaczu benzenem z dodatkiem 1% metanolu. 4,266 g tak otrzymanego czystego indolu roz¬ puszcza sie w 20 ml etanolu i dodaje do roztworu 1,43 g kwasu szczawiowego w 15 ml metanolu.Kwasny szczawian l-n-butylo-3^(2'-aminoetylo)- -4-benzyloksyindolu krystalizuje w postaci (sku¬ pien szczotkowych o temperaturze topnienia 180— 182°. : i ! N; :f :i Barwna reakcja Kellera: zóltobrunatna.Barwna reakcja van Urka: ujemna.Kwasny szczawian l-n-butyloH3- (2*-amiinoety- lo) -4-ibenzyloksy(iridolu po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 180—182°.Przyklad VI. l-n-foutylo-3-(2'-aminoetyi) -4-hy- droksyindol. 6,988 g 4nbenzyloksy-indolilo-3 (3)-acetonitrylu, 800 mg wodorku sodowego, 80 ml toluenu i 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie razem, miesza¬ jac w ciagu 2 godzin, w temperaturze 60°. Po do¬ daniu 6 g bromku n-foutyilu utrzymuje isie miesza¬ nine reakcyjna w temperalturze 60° w ciagu dal¬ szych 15 godzin. Nadmiar wodorku sodowego roz¬ klada sie przez 'dodatek 5 ml metanolu, wyklóca mieszanine reakcyjna ze 100 ml wody i ekstrahu¬ je trzykrotnie chloroformem. Polaczone wyciagi chloroformowe isuszy sie nad .siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do suchosci. Pozostalosc chro¬ matografuje sie benzenem na kolumnie z tlenkiem glinowym. 1 - n - butylo-4-benzyloksy - indolilo (3)- acetonitryl krystalizuje z mieszaniny benzen/eter naftowy.Temperatura topnienia: 67—69° Barwna reakcja Kellera: brunatna Barwna reakcja van Urka: ujemna.Przeprowadzenie l-n-butylo-4 - benzyloksy-in¬ dolilo <3) - acetoinitrylu w indol odbywa sie w taki sam sposób jak opisano w przykladzie V.Czysty indol, wydziela isie w postaci kwasnego szczawianu; kwasny szczawian 1-n^butylo - 3-(2'- aminoetylo) - 4-benzyloksy-indolu krystalizuje z metanolu w postaci skupien szczotkowych o tem¬ peraturze topnienia 180—182°.Barwna reakcja Kellera: zóltobrunatna Barwna reakcja van Urka: ujemna. 4,234 g kwasnego szczawianu lnn^butylo-3- (2*- aminoetylo) -4-benzyloksy-indolu rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i wytrzasa z wodorem i 3 g katalizatora palladowego na nosniku z tlenku gli¬ nu az do ustania pochlaniania wodoru. Odsacza sie katalizator i zateza przesacz do poczatku kry- 3 stalizacji, przy czym wykrystalizowuje szczawian l-n-butylo-3-,(2i-aminoeitylo) -4-hydroksy - indo¬ lu o temperaturze topnienia 271—273°.Bairwna reakcja Kellera: oliwkowozielona Barwna reakcja van Urka: jaisnooMwkowozielona. io Szczawian l-n-toutylo^3- (2'-aminoetyLo) - 4-hy- droksydndolu: Krysztaly po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuja temperature topnienia 271— 273°. 15 PL PL