JPH07215947A - １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体 - Google Patents

１−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体

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JPH07215947A
JPH07215947A JP6199080A JP19908094A JPH07215947A JP H07215947 A JPH07215947 A JP H07215947A JP 6199080 A JP6199080 A JP 6199080A JP 19908094 A JP19908094 A JP 19908094A JP H07215947 A JPH07215947 A JP H07215947A
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Alain D Malta
アラン・ディ・マルタ
Georges Garcia
ジョルジュ，ガルシア
Daniel Mettefeu
ダニエル，メットゥフ
Dino Nisato
ディノ・ニサト
Richard Roux
リシャール・ルー
Claudine Serradeil-Legal
− レガル クロディーヌ・セラディル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】特に中枢および抹消神経系、心臓血管系、腎部
および胃部の愁訴を治療するために有用であり、また人
間（男性）および動物の性的行動障害を治療するために
有用な化合物を提供する。 【構成】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル
など、Ｒ３はアルキル、Ｒ４，Ｒ４で置換されたアルキ
レンなど、Ｒ４はＮＲ１６Ｒ１７、シクロアルキルな
ど、Ｒ５及びＲ６は水素、ハロゲン、アルキルなど、ｍ
は１〜４を示す〕で表される化合物及びその塩、並びに
その製造方法及びこれを含有する薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−ベンゼンスルホニ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン誘導体、その製造、およびこれらを含有する薬剤
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近の幾つかの特許出願には、バソプレ
シンおよび／またはオキシトシン受容体に対して活性な
非ペプチド構造の化合物族が記載されている。このよう
な特許出願として、欧州特許出願ＥＰ 469 984、ＥＰ 4
44 945、ＥＰ 514 667、ＥＰ 469 984およびＥＰ 526 3
48、特許出願ＷＯ 91/05 549およびＷＯ 93/15 051、並
びに日本特許出願ＪＰ-04/321 669 および03/127 732が
挙げられる。
【０００３】本発明による１−ベンゼンスルホニル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン誘導体は、バソプレシンおよびオキシトシン受容体に
対する親和性を有している。
【０００４】バソプレシンはホルモンであり、その抗利
尿作用および血圧調節作用が知られている。これは幾つ
かのタイプの受容体、即ちＶ１（Ｖ1a，Ｖ1b）およびＶ
２を刺激する。これら受容体は肝臓、血管（冠動脈、腎
動脈、大脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎腺、中枢神経
系および下垂体腺に局存している。オキシトシンはバソ
プレシンに類似したペプチド構造を有している。オキシ
トシン受容体もまた、子宮平滑筋、並びに乳腺筋上皮細
胞、中枢神経系および腎臓に見られる。異なった受容体
の局存については、S. JARS et al.,Vasopressin and o
xytocin receptors: an overview, in Progress in End
ocrinology； H. IMURA and K.SHIZURNEed.,Experta Me
dica, Amsterdam, 1989, 1183-1188 に記載されてお
り、またPress Medicale, 1987, 16(10), 481-485; J.
Lab. Clin. Med.,1989, 114(6), 617-632;および Pharm
acol. Rev.,1991,43(1), 73-108 に記載されている。こ
うして、バソプレシンは心臓血管系作用、肝臓作用、抗
利尿作用を有し、また中枢および抹消神経系に対して作
用する。オキシトシンは、分娩、母乳分泌および性的行
動に関与する。
【０００５】本発明による化合物は、選択的に、これら
ホルモンに似た作用をし（作用剤の場合）、或いはこれ
を阻害する（拮抗剤の場合）。バソプレシン受容体拮抗
剤は、中枢循環および抹消循環、特に冠動脈循環、腎循
環および胃循環の調節、並びにアドレノコルチコイドホ
ルモン（ＡＣＴＨ）の水和および放出の調節を行うこと
ができる。バソプレシン作用剤は、尿崩症の治療におい
て、バソプレシンまたはその類縁剤を有利に代替するこ
とができる。また、該作用剤は不随意排尿の治療および
止血調節、血友病およびフォンビルブラント症候群の治
療、血小板凝集剤に対する解毒薬に用いることができる
（F.A.LASZLO, Pharmacol. Rev.,1991,43,73-108；Drug
Investigation, 1990, 2(Suppl.5), 1-47）。これらホ
ルモン自身（即ち、バソプレシンおよびオキシトシン）
およびこれらホルモンのペプチド性または非ペプチド性
類縁体は治療に用いられており、有効であることが知ら
れている。これについては、以下に示すように、幾つか
の概論および多くの論文を挙げることができる：Vasopr
essin, P.GROSS et al. ed., John Libbey Eurotext, 1
993, 243-257 and 549-562；F.A.LASZLO and F.A.LASZL
O Jr., Clinical perspectives for vasopressin antag
onists, Drug News Perspect.,1993, 6(8)；W.G.NORTH,
J. Clin. Endocrinol.,1991, 73, 1316-1320 ；J.J.LE
GROS et al.,Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychia
t.,1988, 12, 571-586；K.E.ANDERSSONet al.,Drugs To
day, 1988, 24(7), 509-528；D.L.STUMP et al.,Drugs,
1990,39, 38-53 ；S.CALTABIANO et al.,Drugs Futur
e, 1988, 13, 25-30 ； Y.MURAet al.,Clin. Nephrol.,
1993, 40, 60-61；and Faseb J.,1994, 8(5), A 587:3
398。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明に従う
化合物は、特に中枢および抹消神経系、心臓血管系、腎
部および胃部の愁訴を治療するために有用であり、また
人間（男性）および動物の性的行動障害を治療するため
に有用である。
【０００７】
【課題を解決するための手段および作用】一つの側面に
従えば、本発明は、下記化６の式（Ｉ）で表される化合
物および適切である場合にはその塩に関する。
【０００８】
【化６】 ただし、上記式（Ｉ）において、 ・Ｒ１およびＲ２は夫々独立に、水素；ハロゲン；ヒド
ロキシル；ω−ハロゲノ（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ；
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；トリフルオロメチル；（Ｃ１
−Ｃ７）アルコキシ；ポリハロゲノ（Ｃ１−Ｃ７）アル
コキシ；ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシ；ω
−メトキシ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシ；アミノ基が遊離
であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
ルで置換されているω−アミノ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキ
シ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）
シクロアルキルメトキシ；フェノキシ；ベンジルオキ
シ；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ；フェニルチオ；ニト
ロ；遊離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルで置換されているアミノ；シアノ；（Ｃ
１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾイ
ル；ホルミルオキシ；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニ
ルオキシ；ベンゾイルオキシ；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル
スルホンアミド；フェニルスルホンアミド；ベンジルス
ルホンアミド；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミ
ノ；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ；非置
換であるか、或いはフェニル、ベンジル、１若しくは２
の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されているウレイド；
または、非置換であるか、或いはフェニル、ベンジル、
１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されてい
るチオウレイドであり、 ・Ｒ３は、後述するＲ４；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｒ
４で置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン；（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシで置換されている（Ｃ１−Ｃ８）ア
ルキレン；インダニル；ヘキサヒドロインダニル；アダ
マンチル；ノルアダマンチル；ノルボルニル；または、
ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはフェニル（Ｃ
１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換
されているシクロヘキシルであり、 ・Ｒ４は、ＮＲ16Ｒ17基（Ｒ16およびＲ17は後述の通
り）；非置換であるか、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで一置換、二置換若
しくは三置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキ
ル；後述のＡｒ基；フリル；チエニル；ピロリル；トリ
アゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリジル Ｎ−オ
キシド；ピリミジニル；ピラゾリル；ピラジニル；テト
ラヒドロピラン−４−イル；１位がＲ18で置換されてい
るアゼチジン−３−イル（Ｒ18は後述の通り）；１位が
Ｒ18で置換されているか、或いは１位が１若しくは２の
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよび／または１若しくは２の
ベンジルで二置換されている４−ピペリジル；ピロリジ
ニル；パーヒドロアゼピニル；またはモルホリニルであ
り、 ・Ｒ５およびＲ６は夫々独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ
１−Ｃ７）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；ニ
トロ；ヒドロキシルアミノ；カルボキシル；非置換であ
るか、或いは１位が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換さ
れ、および／または３位が１若しくは２の（Ｃ１−
Ｃ７）アルキル、フェニル若しくはベンジルで置換さ
れ、および／または２位がシアノで置換されたグアニジ
ノ；−ＯＲ７基（Ｒ７は後述の通り）；−ＳＲ７基；
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾ
イル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル；フェノキ
シカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；−ＣＯＮＲ
19Ｒ20基（Ｒ19およびＲ20は後述の通り）；−ＣＳＮＲ
11Ｒ27基（Ｒ11およびＲ27は後述の通り）；−ＳＯ２−
ＮＲ21Ｒ22基（Ｒ21およびＲ22は後述の通り）；（Ｃ１
−Ｃ７）アルキルスルホンアミド；ベンジルスルホンア
ミド；−ＮＨＳＯ２−Ａｒ基；−ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８お
よびＲ９は後述の通り）；−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ10Ｒ23−
ＣＯ−Ｒ12基（Ｒ10、Ｒ23およびＲ12は後述の通り）；
または、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９基であり、 ・Ｒ７は、水素；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；フェニル；
ベンジル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ
７）アルケニル；ω−ハロゲノ（Ｃ２−Ｃ７）アルキ
ル；ポリハロゲノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；ω−ヒドロ
キシ（Ｃ２−Ｃ７）アルキル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル
カルボニル；ホルミル；ベンゾイル；ω−カルボキシ
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；ω−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキ
シカルボニル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；ω−ベンジルオ
キシカルボニル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；アミノ基が遊
離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アル
キルで置換されているか、或いはアンモニウムイオンの
形であるω−アミノ（Ｃ２−Ｃ７）アルキル；または、
カルバモイルが遊離であるか、或いは１若しくは２の
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されているω−カルバモ
イル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、 ・Ｒ８およびＲ９は夫々独立に、水素；（Ｃ１−Ｃ７）
アルキル；または、−ＣＨ２−Ａｒ基であり、Ｒ９は
又、Ａｒ；（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ７）
アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
ルチオカルボニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカル
ボニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオカルボニ
ル；アミノ基が遊離であるか、或いは１若しくは２の
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されているω−アミノ
（Ｃ２−Ｃ７）アルキルカルボニル；ω−ヒドロキシ
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ω−ベンジルオキ
シ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ピリジルカルボ
ニル；メチルピリジルカルボニル；チエニルカルボニ
ル；−ＣＯ−Ａｒ基；−ＣＯ−ＣＨ２−Ａｒ基；（Ｃ１
−Ｃ７）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニ
ル；フェノキシチオカルボニル；ベンジルオキシカルボ
ニル；−ＣＯ−ＣＲ10Ｒ23−ＮＲ11Ｒ27基（Ｒ10，
Ｒ23，Ｒ11およびＲ27は後述の通り）；−ＣＲ10Ｒ23Ｃ
ＯＲ12基（Ｒ12は後述の通り）；−（ＣＨ２）ｔＣＯＲ
12基；−ＣＯ（ＣＨ２）ｕＣＯＲ12基；−ＣＯＮＲ14Ｒ
24基（Ｒ14およびＲ24は後述の通り）；−ＣＳＮＲ14Ｒ
24基；または、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ環基であっ
てもよく、 ・或いは、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、ヒダントイン、Ｎ−メチルヒダ
ントイン、またはモルホリン−４−イル、ピロール−１
−イル、Δ３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−
イル、イソインドリン−２−イルから選択されるヘテロ
環基を形成し（ここで、ベンゼン環は非置換であるか、
或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオ
ロメチル若しくはメトキシで置換される）、 ・Ｒ10およびＲ23は夫々独立に、水素；（Ｃ１−Ｃ７）
アルキル；またはベンジルであり、 ・或いは、Ｒ10およびＲ23は、これらが結合している炭
素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを
形成し、 ・Ｒ11およびＲ27は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルであり、 ・Ｒ12は、ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ；
または、遊離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルで置換されているアミノであり、 ・Ｒ14およびＲ24は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルであり、Ｒ24は又、Ｒ15で置換された
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（Ｒ15は後述の通り）；Ａｒ
基；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；またはアダマンチ
ルであってもよく、 ・或いは、Ｒ14およびＲ24は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、
ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、お
よびパーヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環（該ヘ
テロ環は非置換であるか、或いは１以上のメチル基、フ
ェニル、または遊離もしくは保護基をもつアミノ基で置
換されている）を形成し、 ・Ｒ15は、Ａｒ基；ピリジル；ヒドロキシル；（Ｃ１−
Ｃ７）アルコキシ；−ＮＲ11Ｒ27基；カルボキシル；ま
たは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルであり、 ・Ｒ16およびＲ17は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルであり、 ・或いは、Ｒ16およびＲ17は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、４位がＲ18で置
換されたピペラジン（Ｒ18は後述の通り）、およびパー
ヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環を形成し、 ・Ｒ18は、水素；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；フェニル；
ベンジル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ホルミ
ル；ベンゾイル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニ
ル；フェノキシカルボニル；または、遊離であるか或い
は１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されて
いるカルバモイルであり、 ・Ｒ19およびＲ20は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
Ｃ８）アルキルであり、Ｒ20は又、非置換であるか或い
は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）
シクロアルキル；Ａｒ基；ピリジル；メチルピリジル；
１位がＲ18で置換された４−ピペリジル；１−ピペリジ
ル；ピロリジン−１−イル；モルホリン−４−イル；チ
アゾール−２−イル；インダニル；アダマンチル；１以
上のハロゲン若しくはＲ26で置換された（Ｃ１−Ｃ７）
アルキルであってもよく（Ｒ26は後述の通り）、 ・或いは、Ｒ19およびＲ20は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、ヘテロ環基Ｒ25を形成し（Ｒ25
は後述の通り）、 ・Ｒ21およびＲ22は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルであり、 ・或いは、Ｒ21およびＲ22は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、ヘテロ環基Ｒ25（Ｒ25は次記の
通り）を形成し、 ・Ｒ25は、モルホリン−４−イル；チオモルホリン−４
−イル；非置換であるか、或いは３位が−ＮＲ11Ｒ
27基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ベンジル若
しくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルで置換されて
いるアゼチジン−１−イル；パーヒドロアゼピン−１−
イル；非置換であるか、或いは４位が（Ｃ１−Ｃ７）ア
ルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル
カルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル若し
くはベンジルオキシカルボニルで置換されているピペラ
ジン−１−イル；非置換であるか、或いは４位が（Ｃ１
−Ｃ７）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルカルボニル若しくは−ＮＲ11Ｒ27基で置
換されている１−ピペリジル；または、非置換である
か、或いは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ベンジ
ル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、ヒドロキシメ
チル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボ
ニル若しくはカルバモイル［非置換であるか、或いは１
若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されたも
の］で置換されているピロリジン−１−イルであり、 ・Ｒ26は、ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ；
シアノ；カルボキシル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカル
ボニル；ベンジルオキシカルボニル；−ＮＲ11Ｒ27基；
遊離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）ア
ルキルで置換されたカルバモイル；ピロリジン−１−イ
ルカルボニル；ピペリジン−１−イルカルボニル(piper
id-1-ylcarbonyl)；パーヒドロアゼピン−１−イルカル
ボニル；Ａｒ基；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；アダ
マンチル；または、ピリジル、メチルピリジル、フラニ
ル、テトラヒドロフラニル、チエニル、メチルチエニ
ル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよ
びパーヒドロアゼピン−１−イルから選択されるヘテロ
環基であり、 ・Ａｒは、非置換であるか或いはハロゲン原子、（Ｃ１
−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１
−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
ルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１
−Ｃ７）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
ルアミノから選択される置換基で一置換もしくはポリ置
換（置換基は同一もしくは異なる）されているフェニル
であり、 ・ｔは、２〜５の範囲で変化し得る整数であり、 ・ｕは、０〜５の範囲で変化し得る整数であり、 ・ｍは１であるか；或いはＲ６がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ
７）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシである
ときには、ｍは２，３若しくは４であってもよく、また
（Ｒ６）ｍがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよび
（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシから選択されるｍ個の異なっ
た置換基であってもよい。
【０００９】本発明による化合物が一以上の不整炭素を
有するとき、本発明はこれら化合物の全ての光学異性体
を包含する。
【００１０】本発明による式（Ｉ）の化合物の塩には、
式（Ｉ）の化合物の適切な分離または結晶化を可能とす
る鉱酸もしくは有機酸との塩が含まれ、このような酸に
は、ピクリン酸、蓚酸または光学活性な酸（例えばマン
デル酸またはカンファースルホン酸）、並びに塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、リンゴ酸
塩、フマル酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩の
ような生理学的に許容され得る塩を形成する鉱酸もしく
は有機酸が含まれる。
【００１１】また、式（Ｉ）の化合物の塩には有機塩基
または無機塩基との塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属との塩（ナトリウム塩およびカリウム塩
が好ましい）、並びにトロメタモールのようなアミンと
の塩、或いはアルギニン、リジン若しくは生理学的に許
容可能な何れかのアミンとの塩が含まれる。
【００１２】本発明に従えば、ハロゲンとは、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子（好ましく
はフッ素または塩素）を意味するものとして理解され
る。
【００１３】本発明に従えば、窒素保護基とは次のよう
な基、即ち、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、例えばメチル若
しくはｔｅｒｔーブチル；ベンジル；置換ベンジル、例
えばｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル若しくは
ｐ−メトキシベンジル；ベンズヒドリル；トリチル；ベ
ンゾイル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、例えば
アセチル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル；またはベンジルオキシカ
ルボニルのような基を意味するものとして理解される。
【００１４】本発明に従えば、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ８
若しくはＣ１−Ｃ４アルキルとは、直鎖または分岐鎖の
Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ８若しくはＣ１−Ｃ４アルキルを
意味するものとして理解される。Ｃ１−Ｃ７若しくはＣ
１−Ｃ４アルコキシとは、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ
７若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシをいみするものとして
理解される。
【００１５】説明の都合上、以下の記載および特許請求
の範囲の記載においては、本発明の化合物における、
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン複素環に対して、次の化３に示すように番号を付す。
【００１６】
【化７】 有利には、本発明は下記化８の式（Ｉａ）に示す化合物
およびその塩に関する。
【００１７】
【化８】 ただし、上記式（Ｉａ）において、 ・ＲＩは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは塩素若しく
はフッ素原子であり、 ・ＲＶは、水素またはメトキシであり、 ・ＲVIは、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボキシアミド、
−ＮＨＣＯ−Ａｒ基、−ＣＯＮＲ19Ｒ20基、−ＮＲ８Ｃ
ＯＮＲ14Ｒ24基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、または遊
離であるか或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
ルで置換されているアミノであり、 ・置換基Ｒ３、Ａｒ、Ｒ８、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ14およびＲ
24は、（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りであ
る。
【００１８】特に好ましい化合物は、下記化９の式（Ｉ
ｂ）に示す化合物およびその塩である。
【００１９】
【化９】 ただし、上記式（Ｉｂ）において、 ・Ｒ´Ｉは、エトキシまたは塩素であり、 ・ＲIII は、シクロヘキシルまたはＡｒ基であり、 ・ＲＶは、水素またはメトキシであり、 ・Ｒ´VIは、−ＣＯＮＲ19Ｒ20基または−ＮＲ８ＣＯ−
ＮＲ14Ｒ24基であり、 ・置換基Ａｒ、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ８、Ｒ14およびＲ24は、
上記で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００２０】以下の説明および実施例の記載において
は、次の略号が用いられる。
【００２１】ＤＣＭ：ジクロロメタン エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール Ｍｅ，ＯＭｅ：メチル，メトキシ Ｅｔ，ＯＥｔ：エチル，エトキシ ｉＰｒ，ｎＰｒ：イソプロピル，ｎ−プロピル ｎＢｕ，ｉＢｕ，ｔＢｕ：ｎ−ブチル，イソブチル，ｔ
ｅｒｔ−ブチル Ｐｈ：フェニル Ｂｚ：ベンジル Ａｃ：アセチル ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＡｃＯＨ：酢酸 ＨＣｌ：塩酸 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホス
フェート ローソン試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン・２，４−
ジスルフィド Ｍ．ｐ．：融点 Ｈｇ：水銀 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー 水性塩酸：約１Ｎの稀釈塩酸 Ｂ．ｐ．：沸点 ＮＭＲ：核磁気共鳴 ｓ：シングレット ｔ：トリプレット ｑ：カルテット ｍ：未解析信号 Ｒ．Ｔ．：室温 本発明は更に、本発明の化合物およびその塩の製造方法
に関する。この方法は次の（１）〜（４）の工程を具備
する。
【００２２】（１）下記化１０の式（III ）で表される
ハロゲン化ベンゼンスルホニルを、◎
【００２３】
【化１０】 （ただし、Ｒ´５およびＲ´６は夫々請求項１の式
（Ｉ）で定義したＲ５およびＲ６であるか、或いはＲ５
およびＲ６の前駆基であり、ｍは請求項１の式（Ｉ）で
定義した通りである。）下記化１１の式（II）で表され
る化合物と反応させる工程。◎
【００２４】
【化１１】 （ただし、Ｒ´１、Ｒ´２およびＲ´３は夫々請求項１
の式（Ｉ）で定義したＲ１、Ｒ２およびＲ３であるか、
或いはＲ１、Ｒ２およびＲ３の前駆基である。）（２）
Ｒ´１＝Ｒ１、Ｒ´２＝Ｒ２、Ｒ´３＝Ｒ３、Ｒ´５＝
Ｒ５およびＲ´６＝Ｒ６であるときは、得られた式
（Ｉ）の化合物を単離し、 （３）或いは、Ｒ´１、Ｒ´２、Ｒ´３、Ｒ´５および
／またはＲ´６が夫々Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／
またはＲ６の前駆基であるときは、工程１で得られた化
合物（以下、化合物Ｉ´と呼ぶ）に対して、Ｒ´１、Ｒ
´２、Ｒ´３、Ｒ´５および／またはＲ´６を夫々
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６に変換する
ことにより式（Ｉ）の化合物を調製するための処理を施
す工程。
【００２５】（４）必要に応じ、工程２または工程３で
得られた化合物をその塩の一つに変換する工程。
【００２６】置換基Ｒ´１、Ｒ´２、Ｒ´３、Ｒ´５お
よび／またはＲ´６を、夫々Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５お
よび／またはＲ６に変換する工程は、式（Ｉ´）の化合
物から、或いは式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体
の一つから行うことができる。
【００２７】工程１の反応は、例えば水素化ナトリウム
のような水素化金属の存在下において、或いはカリウム
ｔｅｒｔ−ブチレートのようなアルコレートの存在下に
おいて、ＤＭＦまたはＴＨＦのような無水溶媒中で行わ
れる。
【００２８】ベンズイミダゾール−２−オン誘導体類
（II）は公知であるか、或いは異なった手順に従う公知
の方法によって製造することができる。
【００２９】本発明の化合物を製造するための出発原料
として有用なＮ−置換ベンズイミダゾール−２−オン誘
導体（II）は、特許ＧＢ 2 127 408号およびＧＢ 1 575
386；特許出願ＪＰ 62-249 982 号、ＪＰ 53-009 770
号およびＪＰ 51-131 875 号；特許ＢＥ 770 911号、Ｂ
Ｅ 859 415号およびＢＥ 830 403号；並びに特許出願Ｅ
Ｐ 477 819号、ＥＰ 454 330号およびＥＰ 526 434号に
記載されている方法によって製造することができる。
【００３０】以下の文献にも同様に、Ｎ−置換ベンズイ
ミダゾール−２−オン誘導体が記載されている。◎ Monatsh. Chem., 1985, 116(5), 639-644 Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 1983, 18(6), 495-
500 また、Ｎ−置換ベンズイミダゾール−２−オン誘導体
は、下記の刊行物に記載された方法によっても製造する
ことができる。◎ Pharmazie, 1979, 34(9), 576 Pol. J. Chem., 1979, 53(9), 1883-1887 J. Heterocycl. Chem., 1970, 7(4), 807-813 Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 1981, 16(4), 321-
326 一つの特別な態様では、ベンズイミダゾロン誘導体は、
Eur. J. Med. Chem.,1981, 16(4), 321-326に記載の方
法により次のようにして製造することができる。
【００３１】下記の式（IV）に示す一級アミンと、 Ｈ２Ｎ−Ｒ´３ （IV） 下記化１２の式（Ｖ）に示す置換オルドジニトロベンゼ
ンまたは置換オルトクロロニトロベンゼンとを、◎
【００３２】
【化１２】 （ただし、Ｒ´１はニトロ基以外である。）アルコール
溶液中において、トリエチルアミンのような塩基の存在
下もしくは不存在下で、室温もしくは還流下に反応させ
て、下記化１３の式（VI）に示すＮ−置換２−ニトロア
ニリンを得る。◎
【００３３】
【化１３】 化合物（VI）は、化合物（IV）および（Ｖ）を、２−エ
トキシエタノール中で（J. Chem. Soc., 1960, 314-31
8）、酢酸ナトリウムの存在下にエチレングリコール中
で、１，２，３，４−テトラメチルベンゼン中で、或い
はデカリン（登録商標；Decaline）中で加熱することに
よっても得ることができる。
【００３４】Ｒ´１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シ
クロアルキルメトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキ
シ基またはω−メトキシ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシ基で
ある化合物（VI）は、Ｒ´１がＣｌである化合物（VI）
を、J. Org. Chem., 1963, 28, 3117 に記載の方法によ
りナトリウムアルコレートと反応させることによって、
或いはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］
アミン（ＴＤＡ−１）のようなトランスファー触媒の存
在下でナトリウムアルコレートと反応させることによっ
て得られる。
【００３５】Ｒ´３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換
された（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン基である化合物（VI）
は、Ｒ´３がヒドロキシルで置換された（Ｃ１−Ｃ８）
アルキルを、水素化ナトリウムのような金属ハイドライ
ドの存在下に、ＤＭＦまたはＴＨＦのような無水溶媒中
で（Ｃ１−Ｃ４）ハロゲン化アルキルと反応させること
によって製造することができる。
【００３６】式（VI）の化合物は、下記化１４の式（VI
I ）に示すＮ置換オルトフェニレンジアミンに還元され
る。◎
【００３７】
【化１４】 この還元反応は触媒反応であり、例えば活性炭上のパラ
ジウムまたはラニーニッケルを用いて行われ、或いは酸
性条件下で鉄、亜鉛若しくは錫を用いて行われる（J. C
hem. Soc., 1960, 314）。
【００３８】式（VII ）の化合物は、トリメチルアミン
のような塩基の存在下もしくは不存在下でクロロホルム
若しくはジクロロメタンのような溶媒中において、また
は炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ／水の混合物ちゅうに
おいて、エチルクロロホルメートまたはメチルクロロホ
ルメートと反応して下記化１５の式（VIII）および／ま
たは（VIII´）に示す化合物を与える。◎
【００３９】
【化１５】 （ただし、Ａｌｋはエチルまたはメチルである。）式
（VIII）および／または（VIII´）の化合物は、ナトリ
ウムエチレートと加熱することにより環化し、下記化１
６の式（IX）に示すベンズイミダゾール−２−オンを与
える。
【００４０】
【化１６】 化合物（IX）はまた、式（VII)の化合物を、J. Chem. S
oc., 1960, 314に記載の方法により尿素と反応すること
によって、或いは欧州特許 92 391 号に記載の方法によ
り１，１´−カルボニルジイミダゾールと反応させるこ
とによっても得ることができる。
【００４１】ベンゼン部分にある種の置換基Ｒ´１，Ｒ
´２を有する式（II）の化合物は、他の置換基Ｒ´１，
Ｒ´２を有する式（II）の化合物を製造するための前駆
体として用いられる。例えば、Ｒ´１および／またはＲ
´２＝Ｈである化合物（II）は、慣用試薬でニトロ化す
ることができる。また、Ｒ´１および／またはＲ´２＝
−ＣＯＲである式（II）の化合物を製造するために、塩
化アルミニウムのようなルイス酸の存在下において、こ
れらをＲＣＯＣｌで表される酸塩化物［Ｒは（Ｃ１−Ｃ
７）アルキルまたはフェニル］と反応させてアシル化す
ることができる。Ｒ´１がアミノ基である式（II）の化
合物は、Ｒ´１がニトロ基であり且つＲ´２が水素であ
る化合物（II）の水素添加または化学的還元によって製
造される。
【００４２】Ｒ´３がアゼチジン−３−イル、４−ピペ
リジル、ピペラジン−１−イル、またはアゼチジン−３
−イル、４−ピペリジル、ピペラジン−１−イルで置換
された（Ｃ１−Ｃ７）アルキレン基であり、且つ窒素原
子がＲ18で置換され、Ｒ18＝（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカ
ルボニル、ホルミル、ベンゾイル、（Ｃ１−Ｃ７）アル
コキシカルボニル、フェノキシカルボニル、非置換若し
くは二つの （Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されたカルバモイルであ
る特別の場合には、窒素原子上の置換は、窒素原子が非
置換である化合物（Ｒ18＝Ｈ）から出発して、ベンズイ
ミダゾール−２−オン化合物（II）または最終化合物
（Ｉ）の何れかに対して行うことができる。従って、窒
素原子がＲ18＝（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、ホ
ルミル若しくはベンゾイルで置換されるときは、ヘテロ
環基の窒素原子が上記で定義したように非置換（Ｒ18＝
Ｈ）である化合物（II）または化合物（Ｉ）に対して、
無水酢酸の存在下の蟻酸、或いは夫々酸塩化物若しくは
酸無水物を反応させる。当該窒素原子がＲ18＝（Ｃ１−
Ｃ７）アルコキシカルボニル、またはフェノキシカルボ
ニルで置換されるときは、Ｒ18＝Ｈである化合物（II）
または化合物（Ｉ）に対して、適切なクロロホルメート
を反応させる。Ｒ18がカルバモイルである化合物（II）
または化合物（Ｉ）は、Ｒ18＝フェノキシカルボニルで
ある式（II）の化合物または式（Ｉ）の化合物にアンモ
ニアを反応させることによって調製される； Ｒ18がＮ
−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル若しくはＮ，Ｎ
−ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイルである式（I
I）の化合物または式（Ｉ）の化合物は、Ｒ18がカルバ
モイルである化合物（II）若しくは化合物（Ｉ）に対し
て、モノ−若しくジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミンを
反応させることによって調製される。また、Ｒ18＝Ｈの
化合物（II）若しくは化合物（Ｉ）にアルキルイソシア
ネートを反応させることによって、Ｒ18がＮ−アルキル
カルバモイルである化合物（II）若しくは化合物（Ｉ）
を製造することも可能である。
【００４３】式（IV）の化合物は公知であるか、または
公知の方法によって製造することができる。例えば、J.
Org. Chem.,1962, 27, 3568-3572 に従って、種々に置
換されたシクロアルキルアミンが製造される。
【００４４】ハロゲン化ベンゼンスルホニル（III ）
は、公知の方法によって製造される。例えば、４−ジメ
チルアミノ−ベンゼンスルホニル塩化物は、C. N. Suke
nik etal., J. Amer. Chem. Soc.,1977, 99, 851-858
に従って製造される。より一般的には、置換基Ｒ´６が
ジメチルアミノ基である塩化ベンゼンスルホニル（II
I）は公知であるか、または公知の方法によって製造さ
れる；塩化ｐ−ベンジルオキシベンゼンスルホニルは、
欧州特許出願ＥＰ 229 566号に従って製造される。該塩
化アルコキシベンゼンスルホニルは、アルコキシベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムから製造され、それ自身はヒド
ロキシベンゼンスルホン酸ナトリウムにハロゲン化アル
キルを反応させることによって製造される。
【００４５】塩化２，４−ジメトキシベンゼンスルホニ
ルは、J. Am.Chem. Soc., 1952, 74, 2008に従って製造
される。
【００４６】塩化ハロゲノアルコキシベンゼンスルホニ
ルは、米国特許第2,540,057 に従って製造することがで
きる。
【００４７】下記化１７の式（III'）に示すハロゲン化
ベンゼンスルホニルは、D. Hofmannet al.,in Liebigs
Ann. Che., 1982, 282-297 に従って製造される。◎
【００４８】
【化１７】 ただし、上記式において、 ・Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、・Ｙは、
ＯまたはＳであり、 ・Ｒ''６は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）
シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル；ω−ハロ
ゲノ（Ｃ２−Ｃ７）アルキル；ポリハロゲノ（Ｃ１−Ｃ
７）アルキル；ベンジル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカル
ボニル；ホルミル；ベンゾイル；または（Ｃ１−Ｃ７）
アルキル若しくはベンジルによってエステル化されたω
−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。
【００４９】クロロスルホン酸トリメチルシリルを、Ｄ
ＣＭのような溶媒中においてＲＴで、１，３−位に置換
基ＹＲ''およびＯＡｌｋを有するベンゼン化合物と反応
させる。これは、R. Passerini et al., in Gazz. Chi
m. Ital., 1960, 90, 1277-898 の方法を適用して行わ
れる。次いで、例えば炭酸アルカリ金属で中和した後、
生成物をＰＯＣｌ３のような塩化物と反応させて、所望
の塩化ベンゼンスルホニルを得る。
【００５０】置換基Ｒ´６がアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アル
キルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、または−ＳＲ
７基（Ｒ７は式（Ｉ）で定義した通り）であるハロゲン
化ベンゼンスルホニルは、Col. Czechoslov. Chem. Com
mun., 1984, 49, 1184に従って、同じ基Ｒ´６で置換さ
れたアニリン誘導体から製造される。このアニリン誘導
体自身は、対応するニトロ誘導体から得られる。
【００５１】ニトロ安息香酸誘導体は公知であり、この
酸に胃適切なエステルバケ反応を行うことにより、対応
するアルキルエステル若しくはフェニルエステルが得ら
れる。
【００５２】二ハロゲン化ベンゼンジスルホニル（III
，Ｒ´６＝ＳＯ２Ｈａｌ）は公知であるか、或いは公
知の方法によって製造される。例えば、二塩化２，４−
ジメトキシベンゼン−１，５−ジスルホニルは、R. J.
W. Cremlyn, J. Chem. Soc. C,1969,1341-1345 に記載
されている。
【００５３】塩化ハロゲノアルコキシベンゼンスルホニ
ル（III ，Ｒ´６＝ω−ハロゲノアルコキシ）は、次の
反応式に従って、置換基Ｒ´６が非置換または一若しく
は二のアルキルで置換されたω−アミノアルコキシであ
る本発明化合物の製造に用いられる。
【００５４】−Ｏ−Ａｌｋ´−Ｈａｌ ＋ ＮＨＡＡ´
→ ω−Ｏ−Ａｌｋ´ＮＡＡ´但し、Ａｌｋ´は（Ｃ
２−Ｃ７）アルキルであり、ＡおよびＡ´は夫々独立に
水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。
【００５５】４−位のＲ´６がＲ21およびＲ22で置換さ
れたフルファモイルであり、且つ２−位のＲ´５が（Ｃ
１−Ｃ７）アルコキシであるハロゲン化ベンゼンスルホ
ニル（III ）は、次の方法によって製造される： ハロ
ゲン化３−アルコキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル
は、クロロスルホン酸を、２−アルコキシニトロベンゼ
ン化合物と反応させ、得られた塩化スルホニルを化合物
ＨＮＲ21Ｒ22と反応させることにより製造される。対応
するハロゲン化ベンゼンスルホニルは、Col. Czechoslo
v. Chem. Commun., 1984, 49, 1184に従って、同じ置換
基で置換されたアニリン誘導体から得られる。このアニ
リン誘導体自身は、対応するニトロ誘導体から得られ
る。
【００５６】４−位のＲ´６がＮ´，Ｎ´−ジエチルウ
レイド基［Ｒ´６＝−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２］であるハ
ロゲン化ベンゼンスルホニル（III ）は、クロロスルホ
ン酸を、Ｎ´，Ｎ´−ジエチル−Ｎ−フェニル尿素と反
応させることによって製造することができる。このフェ
ニル尿素誘導体自身は、アニリンを塩化ジエチルカルバ
モイルと反応させることによって得られる。
【００５７】塩化４−（モルホリン−４−イル）ベンゼ
ンスルホニルは、R. J. Cremlyn etal. in Phosphor. S
ulfur. Silicon., 1992, 73(1-4), 107-120に従って製
造される。
【００５８】置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５および／ま
たはＲ６の所定の意味を有する場合、本発明による化合
物（Ｉ）は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５および／またはＲ
６の前駆基と称される基Ｒ´１，Ｒ´２，Ｒ´３，Ｒ´
５および／またはＲ´６で置換された式（Ｉ´）の前駆
体から、当業者に公知の方法を用いて製造することがで
きる。
【００５９】以下の説明は、置換基Ｒ１および／または
Ｒ６を有する式（Ｉ）の化合物の製造に関する。これと
同じ方法は、置換基Ｒ２および／またはＲ５がＲ１およ
び／またはＲ６について示した意味を有する化合物の製
造にも適用される。
【００６０】Ｒ１および／またはＲ６がヒドロキシルで
ある化合物（Ｉ）は、例えば活性炭上パラジウムの存在
下において、Ｒ´１および／またはＲ´６がベンジルオ
キシである式（Ｉ´）の化合物を接触水素化することに
よって得られる。また、これら化合物は、J. Org. Che
m., 1977, 42, 2053 に記載の方法を用いることによ
り、Ｒ´１および／またはＲ´６がアミノ基である式
（Ｉ´）の類縁化合物から製造することができる。
【００６１】Ｒ１および／またはＲ６が（Ｃ１−Ｃ７）
アルキルである式（Ｉ）の化合物は、本発明に従う方法
によって、正しく置換された式（II）および式（III ）
の化合物から出発して直接に製造することができる。
【００６２】Ｒ´１および／またはＲ´６がヒドロキシ
ルである化合物（Ｉ´）は又、金属ハイドライド、また
はＫ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３のようなアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下でハロゲン
化（Ｃ１−Ｃ７）アルキルと反応させることにより、Ｒ
１および／またはＲ６が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであ
る化合部物（Ｉ）を製造するために用いることができ
る。同様に、Ｒ１および／またはＲ６がω−アミノアル
コキシである式（Ｉ）の化合物は、ω−クロロアルキル
アミンを、Ｒ´１および／またはＲ´６＝ＯＨである化
合物と反応させることによって製造される； また、Ｒ
１および／またはＲ６がω−ヒドロキシアルコキシであ
る化合物は、クロロアルキルアルコールと反応させるこ
とによって製造される； Ｒ１および／またはＲ６＝−
Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨである化合物（Ｉ）を製造する特別
の場合には、Ｒ´１および／またはＲ´６＝ＯＨである
化合物（Ｉ´）と炭酸エチレンとを反応させればよい。
【００６３】Ｒ１および／またはＲ６がホルミルオキ
シ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルオキシ又はベン
ジルオキシである式（Ｉ）の化合物は、蟻酸をジシクロ
ヘキシルカルボジアミドの存在下で（J. HUANG et al.,
J. Chem. Reseach (S), 1991,292-293 ）、或いは酸ハ
ロゲン化物もしくは酸無水物を、Ｒ´１および／または
Ｒ´６がヒドロキシルである化合物（Ｉ´）と反応させ
ることによって得られる。
【００６４】Ｒ６が−ＯＲ７基であり、該Ｒ７はω−カ
ルバモイル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである式（Ｉ）の化
合物（遊離であるか、或いは１若しくは２のＣ１−Ｃ７
アルキルで置換されている）は、Ｒ´６が−ＯＲ''６で
あり、該Ｒ''６はＣ１−Ｃ７アルキルでエステル化され
たω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物
（Ｉ´）から製造することができる。この製造は、当業
者に慣用的な方法で、正しく選択されたアミンとの反応
によって行われる。
【００６５】Ｒ１および／またはＲ６が（Ｃ１−Ｃ７）
モノアルキルアミノである式（Ｉ）の化合物を製造する
ためには、Ｒ´１および／またはＲ´６がアミノ基であ
る式（Ｉ´）の化合物が、ナトリウムシアノボロハイド
ライドのような還元剤の存在下において、酸性媒質中の
アルデヒドまたはケトンと反応される； Ｒ１および／
またはＲ６がジアルキルアミノである化合物（Ｉ）は、
同じ反応によって製造される。
【００６６】Ｒ６がベンジル（該ベンジル自身は任意に
置換される）若しくはＣ３−Ｃ８アルケンで置換された
アミノ基である式（Ｉ）の化合物は、塩化ベンジル若し
くはＣ３−Ｃ８クロロアルケンを、Ｒ´６がアミノ若し
くは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ基である式（Ｉ´）
の化合物と反応させることによって製造される。
【００６７】Ｒ６がΔ３−ピロリン−１−イル基である
式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンのような塩基の
存在下に不活性雰囲気中において、ｃｉｓ−１，４−ジ
クロロブタン−２−エンを、Ｒ´６がアミノ基である式
（Ｉ´）の化合物と反応させることによって製造され
る。Ｒ６がピロリジン−１−イル基である式（Ｉ）の化
合物は、次いで水素化することによって製造される。ま
た、ｃｉｓ−１，４−ジクロロブタン−２−オンと、Ｒ
´６がアミノ基である式（Ｉ´）の化合物との反応は、
炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で空気中において
も行うことができ、このような条件下では、Ｒ６がΔ３
−ピロリン−１−イル基である式（Ｉ）の化合物と、Ｒ
６がピロール−１−イル基である式（Ｉ）の化合物との
混合物が得られるが、これらはクロマトグラフィーによ
って分離することができる。
【００６８】Ｒ６がイソインドリン−２−イル基である
式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンのような塩基の
存在下で、ジメチルホルムアミドのような溶媒中におい
て還流しながら、α，α´−ジブロモ−Ｏ−キシレン
を、Ｒ´６がアミノ基である式（Ｉ´）の化合物と反応
させることによって製造される。
【００６９】Ｒ６が１−メチル−２，４−ジオキソイミ
ダゾリン−３−イル基である式（Ｉ）の化合物は、２段
階で製造される： トリエチルアミンのような塩基の存
在下において、ザルコシンをＲ´６がフェノキシカルボ
キシアミドである式（Ｉ´）の化合物と反応させ、Ｒ´
６がＮ´−カルボキシメチル−Ｎ´−メチルウレイドで
ある式（Ｉ´）の化合物を得る； 先に得られた生成物
は、減圧下に１００℃で加熱すると環化する。
【００７０】Ｒ´１および／またはＲ´６がアミノ基で
あるときは、Ｒ´１および／またはＲ´６がジアゾニウ
ム塩である式（Ｉ´）の化合物を製造するために、例え
ば亜硝酸または亜硝酸ナトリウムの存在下において、ニ
トロソ化を行うことも可能である； 次いで、当業者に
公知の反応により、Ｒ１および／またはＲ６がシアノ、
ハロゲノ若しくはＣ１−Ｃ７チオアルキルである本発明
の化合物（Ｉ）が得られる。最後に、Ｒ１および／また
はＲ６が、ＲＣＯＮＨ−，ＲＯＣＯＮＨ−，ＲＮＨＣＯ
ＮＨ−，若しくはＲＳＯ２ＮＨ−であり、該Ｒは（Ｃ１
−Ｃ７）アルキル、Ａｒ基若しくは−ＣＨ２Ａｒである
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ´１および／またはＲ´６がＮ
Ｈ２である化合物（Ｉ´）から出発して、通常の反応に
より製造することができる。
【００７１】Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニ
ルである式（Ｉ）の化合物は、本発明に従う方法によっ
て直接製造することができる。当業者に公知の方法を用
いることにより、Ｒ６がカルボキシル基である式（Ｉ）
の化合物を得ることが可能である。
【００７２】Ｒ´６がベンジルオキシカルボニルである
式（Ｉ´）の化合物は、接触水素化によって、Ｒ６がカ
ルボキシルである式（Ｉ）の化合物を得ることを可能に
する。ハロゲン化チオニルとの反応によって、Ｒ´６が
ハロゲノカルボニルである式（Ｉ´）の化合物が得られ
る。かかる化合物は、Ｒ６がＲ19およびＲ20で置換され
たカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を製造するため
に、化合物ＨＮＲ19Ｒ20と反応される。置換基Ｒ´６が
フェノキシカルボニルである式（Ｉ´）の化合物はま
た、アニリン若しくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミンと
の反応により、Ｒ６がフェニルカルバモイル若しくは
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイルである式（Ｉ）の
化合物を得るためにも用いることができる。Ａｒについ
て定義したフェニル置換基の何れかによってフェニル部
分が置換されたアニリン、若しくはアルキル部分がＲ26
で置換されたアルキルアミンによって、Ｒ６が夫々、フ
ェニル部分が置換されたフェニルカルバモイル、若しく
はアルキル部分がＲ26で置換されたアルキルカルバモイ
ルである式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。
【００７３】Ｒ´６がカルボキシルある式（Ｉ´）の化
合物は、ＢＯＰ及びジイソプロピルエチルアミンのよう
なアミンの存在下で、式ＨＮＲ19Ｒ20の化合物との反応
により、Ｒ６が−ＣＯＮＲ19Ｒ20である式（Ｉ）の化合
物を得るために用いることができる。
【００７４】同じ方法において、Ｒ６が−ＣＯＮＨＣＲ
10Ｒ23ＣＯＲ12である式（Ｉ）の化合物は、Ｈ２ＮＣＲ
10Ｒ23ＣＯＲ12との反応によって、Ｒ´６が−ＣＯＣｌ
基もしくはフェノキシカルボニル基である式（Ｉ´）の
化合物から製造される。これらは又、ＢＯＰ及びジイソ
プロピルエチルアミンのようなアミンの存在下での化合
物Ｈ２ＮＣＲ10Ｒ23ＣＯＲ12との反応によって、Ｒ´６
がカルボキシルである式（Ｉ´）の化合物から製造する
ことができる。
【００７５】Ｒ６が−ＣＯＲ25である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ25Ｈとの反応によって、Ｒ´６がフェノキシカル
ボニルである対応の化合物（Ｉ´）から製造される。
【００７６】Ｒ６がチオカルバモイルである化合物
（Ｉ）は、Ｒ６が対応のカルバモイルである化合物
（Ｉ）に、ローソン試薬(Lawesson's reagent)を反応さ
せることによって製造することができる。
【００７７】Ｒ´６がニトロ基である化合物（Ｉ´）
は、例えば酸化プラチナ、ラニーニッケル若しくは活性
炭上パラジウムの存在下で接触水素化することにより、
或いは、例えば錫もしくは鉄の存在下に酸性媒質中にお
いて化学的還元を行うことにより、Ｒ６がアミノ基であ
る化合物（Ｉ）とすることが可能である； 次いで当業
者に周知の反応を用いることにより、アミノ基が置換さ
れている他の化合物を製造することができる。
【００７８】Ｒ６が−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ９は（Ｃ１
−Ｃ７）アルキルカルボニル、ホルミル、（Ｃ３−
Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、任意に置換されたベ
ンゾイル、ピリジルカルボニル、メチルピリジルカルボ
ニル若しくはチエニルカルボニルである式（Ｉ）の化合
物は、無水酢酸の存在下の蟻酸を、或いは適切な酸無水
物もしくは適切な酸塩化物を、トリエチルアミンのよう
なアミンの存在下において、Ｒ´６がアミノ基である化
合物（Ｉ´）と反応させることによって得られる。同じ
方法において、Ｒ６が−ＮＲ８ＣＯＣＲ10Ｒ23ＮＲ11Ｒ
27基である式（Ｉ）の化合物を製造するために、Ｒ´６
が−ＮＨＲ８である式（Ｉ´）の化合物に、酸塩化物Ｒ
11Ｒ27ＮＣＯＲ10Ｒ23ＣＯＣｌを反応させる。
【００７９】Ｒ６が−ＮＲ８ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ７）アル
キルＡＡ´であり、該ＡおよびＡ´は上記で定義した通
りである式（Ｉ）の化合物を製造するために、塩化３−
クロロ−プロピオニルまたは塩化４−クロロブチルのよ
うなハロゲン化ハロゲノ（Ｃ３−Ｃ８）アシルが、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下で、Ｒ´６が−ＮＨ
Ｒ８基である式（Ｉ´）の化合物と反応される； 次い
で、得られた化合物をアミンＨＮＡＡ´と反応させて、
上記で定義した式（Ｉ）の化合物を得る。Ｒ６が−ＮＲ
８ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ
５基である式（Ｉ）の化合物は、同様にして、塩化ω−
ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル
を、Ｒ´６がアミノ基である式（Ｉ´）の化合物と反応
させることによって製造される。こうして得られた化合
物を、５％炭素上パラジウムのような触媒の存在下で水
素化することにより、Ｒ６が−ＮＲ８−ＣＯ−（Ｃ１−
Ｃ７）アルキル−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。
【００８０】別の製造例に従えば、Ｒ６が（Ｃ１−
Ｃ７）アルキルスルホンアミド基、ベンジルスルホンア
ミド又は−ＮＨＳＯ２Ａｒである式（Ｉ）の化合物は、
ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、ハロゲ
ン化ベンゼンスルホニル又は化合物ＡｒＳＯ２Ｃｌを、
夫々Ｒ´６がアミノ基である式（Ｉ´）の化合物と反応
させることによって得られる。
【００８１】また、Ｒ´６がアミノ基である式（Ｉ´）
の化合物は、このアミノ基が−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＲ12
で置換されている化合物を製造するためにも有用であ
る。この場合、Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＡｌｋの
式で表される化合物であって、Ｈａｌはハロゲン（例え
ば臭素）であり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ７アルキルである化
合物が、塩化第一銅の存在下で（Ｉ´）と反応される；
必要であれば、得られたエステルを酸またはアミドに
変換する。Ｒ６が−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈま
たは−ＨＮＣＯ（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈである化合物
（Ｉ）は、無水コハク酸または無水グルタル酸のような
酸無水物を、Ｒ´６がアミノである化合物（Ｉ´）と反
応させることによって製造することができる。必要であ
れば、得られた酸をエルテルまたはアミドに変換する。
【００８２】Ｒ６が−ＮＨＣＯＣＯ２Ｅｔ基である化合
物（Ｉ）を製造するために、塩化エチルオキザリルを、
Ｒ´６がアミノである化合物（Ｉ´）と反応させること
も可能である。
【００８３】同じ方法により、Ｒ６が−ＣＲ10Ｒ23ＣＯ
Ｒ12で置換されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物は、
式Ｈａｌ−ＣＲ10Ｒ23ＣＯＲ12の化合物を、Ｒ´６がア
ミノである対応化合物（Ｉ´）と反応させることによっ
て製造される。
【００８４】Ｒ６がアルコイキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルで置換
されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物は、（Ｃ１−Ｃ
７）アルキル、フェニル若しくはベンジルクロロホルメ
ートを、置換基Ｒ´６がアミノである化合物（Ｉ´）と
反応させることによって製造される。
【００８５】同様にして、Ｒ６がフェノキシチオカルボ
ニルアミノである式（Ｉ）の化合物は、塩化フェノキシ
チオカルボニルを、Ｒ´６がアミノ基である（Ｉ´）の
化合物と反応させることによって製造される。
【００８６】Ｒ６がウレイド若しくはチオウレイドであ
る式（Ｉ）の化合物は、アンモニアを、Ｒ´６がフェノ
キシカルボニル若しくはフェノキシチオカルボニルで置
換されたアミノ基である式（Ｉ´）の化合物と反応させ
ることによって製造される；このような式（Ｉ´）の化
合物は、Ｒ６が正しく置換されたＮ´−フェニルウレイ
ド、正しく置換されたＮ´−アルキルウレイド若しくは
Ｎ´，Ｎ´−ジアルキルウレイド（アルキルはＣ１−Ｃ
７）である式（Ｉ）の化合物を製造するために、正しく
置換されたアニリン、正しく置換された（Ｃ１−Ｃ７）
モノアルキルアミン若しくは（Ｃ１−Ｃ７）ジアルキル
アミンと反応される。
【００８７】また、Ｒ６がウレイド（−ＮＨＣＯＮＲ14
Ｒ24）若しくはチオウレイド（−ＮＨＣＯＮＲ14Ｒ24）
である式（Ｉ）の他の化合物は、化合物ＮＨＲ14Ｒ
24を、Ｒ´６がフェノキシカルボニルアミノ若しくはフ
ェノキシチオカルボニルアミノ基である化合物（Ｉ´）
と反応させることによって製造することも可能である。
【００８８】更に、Ｒ６がウレイド（−ＮＨＣＯＮＲ14
Ｒ24）若しくはチオウレイドである化合物（Ｉ）は、塩
化カルバモイル（ＣｌＣＯＮＲ14Ｒ24）若しくは塩化チ
オカルバモイルを、Ｒ´６がアミノ基である式（Ｉ´）
の化合物と反応させることによって製造することも可能
である。
【００８９】Ｒ６がチオウレイドである化合物（Ｉ）は
又、ローソン試薬を、Ｒ´６が対応するウレイドである
化合物（Ｉ´）と反応させることによって製造すること
も可能である。
【００９０】Ｒ６がグアニジノ基であり、該グアニジノ
基は非置換であるか、或いは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
フェニル若しくはベンジルで一置換もしくは二置換され
ている化合物（Ｉ）は、窒素に正しく置換されたシアナ
ミド若しくはその誘導体と反応させることによって、Ｒ
´６がフェノキシアミド基である化合物（Ｉ´）から製
造することができる。
【００９１】Ｒ６がグアニジノ基であり、該グアニジノ
基の２−位はシアノで置換されている化合物（Ｉ）は、
２段階で製造される： ジメチル・Ｎ−シアノジチオイ
ミノカーボネートを、ｎ−ブタノールのような溶媒中に
おいて還流下に、Ｒ´６がアミノである化合物（Ｉ´）
と反応させることにより、Ｒ´６が−ＮＨＣ−（ＳＣＨ
３）＝Ｎ−ＣＮ基である化合物（Ｉ´）を得る； 得ら
れた化合物を適切なアミンと反応させて、目的の化合物
（Ｉ）を得る。
【００９２】また、Ｒ６がアミノ基であり、該アミノ基
が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル若しくはフェノ
キシカルバモイルで置換されている化合物（Ｉ）は、ア
ルキルイソシアネート若しくはフェニルイソシアネート
を、置換基Ｒ´６がアミノである化合物（Ｉ´）と反応
させることによって製造することが可能である。
【００９３】更に、Ｒ６がＲ21Ｒ22で置換されたスルフ
ァモイル基である化合物（Ｉ）は、化合物ＮＨＲ21Ｒ22
を、Ｒ´６がハロゲノスルホニル基である化合物（Ｉ
´）と反応させることによって製造される。
【００９４】本発明による化合物のバソプレシン受容体
に対する親和性は、C. J. Lynch etal., J. Biol. Che
m., 1985, 260(5), 2844-2851 に記載の方法を用いて、
イン・ビトロで測定された。この方法は、ラット肝臓膜
のＶ１部位に結合したトリチウム標識バソプレシンの置
換を研究をすることにある。トリチウム標識バソプレシ
ンの結合の５０％阻害を生じる本発明化合物の濃度（Ｉ
Ｃ50）は低く、１０-7Ｍにまで亘っている。
【００９５】本発明による化合物（Ｉ）のＶ２受容体に
対する親和性は、P. Crause et al., Molecular and Ce
llular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 及び F. L.
Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 2
23, 50-54 から採った方法により、ウシ腎臓膜標本につ
いて測定された。本発明による化合物は、該膜標本受容
体に対するトリチウム標識アルギニンバソプレシンの結
合を阻害する。この本発明化合物のＩＣ50は低く、１０
-9Ｍにまで亘っている。
【００９６】Ｖ２受容体に対する本発明化合物の拮抗活
性は、M. Laburthe et al., Molecular Pharmacol., 19
86, 29, 23-27 から採った方法で行われたアデニレート
・サイクラーゼ活性試験によって示された。ウシ腎臓膜
標本が用い、夫々の生成物を３７℃で１０分間、単独ま
たは濃度３×１０-8ＭのＡＶＰ（アルギニンバソプレシ
ン）の存在下でインキュベートする。生成したサイクリ
ックＡＭＰ（サイクリックアデノシン一燐酸）を放射免
疫試験で測定する。３×１０-8ＭのＡＶＰにより誘発さ
れるアデニルサイクラーゼ刺激の５０％阻害を生じる濃
度（ＩＣ50）を測定する。測定されたＩＣ50値は１０-7
のオーダーであり、１０-8Ｍにまで分布する。
【００９７】経口で投与された場合の、本発明の化合物
のバソプレシン受容体に対する作用剤活性または拮抗剤
活性は、バソプレシンで処理された過水症ラット（ＯＦ
Ａ，スプラーグ・ドーリー株）で評価される。本発明に
よる化合物の拮抗剤活性は、Br. J. Pharmacol., 1992,
105, 787-791 に記載の技術によって、正常な水和ラッ
ト（ＯＦＡ，スプラーグ・ドーリー株）でも評価され
た。１０ mg/kgの投与量で利尿効果が観察された。
【００９８】同様に、J. Eland et al. in Eur. J. Pha
rmacol., 1987, 147, 197-207 に記載されたのと同様の
方法により、本発明による化合物（Ｉ）のオキシトシン
受容体に対する親和性が、妊娠ラット乳腺膜標本の受容
体に結合した放射性ヨウ素標識オキシトシン類縁体の置
換によってイン・ビトロで測定された。本発明による化
合物のＩＣ50値は１０-8に達する。
【００９９】本発明による化合物は、異なった経路（特
に経口）で投与された後にも活性である。
【０１００】これらの化合物については、薬理学的に活
性な投与量において毒性は全く観察されない。
【０１０１】従って、本発明による化合物は、種々のバ
ソプレシン依存性またはオキシトシン依存性の愁訴、即
ち、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞または冠状動
脈血管痙攣、特に喫煙者では不安定アンギナ及びＰＴＣ
Ａ（経皮的な管腔を通した冠状動脈血管形成）、心臓虚
血、止血障害、特に血友病およびフォンビルブラント症
候群のような心臓血管系の愁訴；中枢神経系の愁訴、例
えば偏頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳浮腫、鬱病、不
安、精神状態および記憶の障害；浮腫、腎臓血管痙攣、
腎皮質の壊死、低ナトリウム尿症、低カリウム尿症、お
よびシュワルツ・バルター(Schwartz-Bartter)症候群の
ような腎臓系の愁訴；胃痙攣、肝硬変、潰瘍、嘔吐病、
例えば吐気（化学療法および乗り物酔いによる吐気を含
む等）のような消化器系愁訴；抗利尿ホルモン分泌不全
症候群（ＳＩＡＤＨ）、尿崩症および夜尿症等の愁訴の
治療または予防に用いることができる。本発明による化
合物はまた、性的行動障害の治療にも用いることができ
る； 女性の場合、本発明の化合物は月経困難症または
早産の治療に用いることができる。本発明の化合物はま
た、小細胞肺癌、低ナトリウム性脳障害、レイノー病(R
aynaud's disease) 、肺症候群および緑内障、並びに術
後治療、特に腹部外科手術後の治療にも用いることがで
きる。
【０１０２】本発明は更に、有効量の本発明化合物また
はその薬剤的に許容される塩と、適切な賦形済とを含有
する薬剤組成物に関する。
【０１０３】前記賦形済は、剤形および所望の投与形態
に従って選択される。
【０１０４】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局
所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本
発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分ま
たは適切であるときはその塩は、上記障害または病気の
予防または治療のために、通常の薬剤キャリアと混合さ
れた単位投与形態で、動物およびヒトに対して投与する
ことができる。適切な単位投与形態には、経口的に摂取
される錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液
剤または懸濁剤のような経口投与のための形態；舌下投
与、バッカル投与、気管内投与または鼻腔内投与のため
の形態；皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与のため
の形態；および直腸内投与のための形態が含まれる。局
所的塗布の場合、本発明の化合物はクリーム、軟膏また
はローションの形で用いられる。
【０１０５】望ましい予防的または治療的効果を得るた
めの活性成分の投与量は、１日当り0.01 〜50 mg ／kg
体重の範囲で変化し得る。
【０１０６】各単位投与形態は、薬剤キャリアと組み合
わせて、0.5 〜1000 mg 、好ましくは１〜500 mgの活性
成分を含有することができる。この単位投与は、0.5 〜
5000mg 、好ましくは１〜2500 mg の１日投与量が投与
されるように、１日当り１〜５回投与され得る。
【０１０７】固形組成物が錠剤の形で調製される場合、
主要活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸
ナグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような薬剤的
担体と混合される。この錠剤をショ糖、セルロース誘導
体、または他の適切な物質でコーティングすることがで
き、或いは持続的または遅延した活性を有するように、
また継続的に所定量の活性成分を放出するように処理す
ることができる。
【０１０８】ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分
を稀釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質の
ゼラチンカプセル中に投入することによって得られる。
【０１０９】シロップまたはエリキシール形態の製剤、
またはドロップの形で投与するための製剤は、活性成分
と共に、甘味剤（好ましくは低カロリーのもの）、防腐
剤としてのメチルパラベン及びプロピルバラベン、香料
ならびに適切な着色剤を含有することができる。
【０１１０】水分散性の粉末または顆粒は、分散剤もし
くは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁
剤、並びに甘味剤もしくは呈味改良剤と混合された形
で、前記活性成分を含有することができる。
【０１１１】直腸内投与は、直腸温度で溶融するバイン
ダ（例えばココアバター又はポリエチレングリコ−ル）
で調製された座薬を用いて行われる。
【０１１２】非経腸的投与は、薬理学的に適合する分散
剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコール
若しくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等
張生理食塩水溶液または滅菌された注射用溶液を用いて
行われる。
【０１１３】また、適切であれば一以上のキャリアまた
は添加剤と共に、マイクロカプセルとしても処方するこ
とができる。
【０１１４】本発明の組成物は、上記式（Ｉ）の生成物
またはその薬剤的に許容され得る一つの塩に加えて、上
記に示した障害または疾患の治療に有用であり得る他の
活性成分を含有することができる。
【０１１５】従って、本発明は更に、幾つかの活性成分
が一緒に存在し、そのうちの一つが本発明の化合物であ
るような薬剤組成物に関する。
【０１１６】従って、本発明によれば、本発明の化合物
がレニン／アンジオテンシン系に作用する化合物、例え
ば転換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤またはレ
ニン阻害剤と一緒に存在する薬剤組成物を調製すること
が可能である。また、この薬剤組成物は、例えば抹消血
管拡張剤またはカルシウム阻害剤と組み合わせることが
できる。このような薬剤組成物は、特に高血圧または心
不全の治療に有用であろう。
【０１１７】また、本発明による二つの化合物を併用す
ること、即ち、特異的Ｖ１受容体拮抗剤と特異的Ｖ２受
容体拮抗剤、或いは特異的Ｖ１受容体拮抗剤と特異的オ
キシトシン拮抗剤とを併用することも可能である。
【０１１８】これらの併用によって、本発明の化合物の
治療的活性を増強することが可能である。
【０１１９】
【実施例】本発明を、以下の非制限的、説明的製造およ
び例によりさらに詳しく説明する。 ＜製造＞１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン類の製造： 製造１ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン この化合物は、Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therape
utica 、１９８１、１６（４）、３２１−３２６に記載
の方法により製造される。
【０１２０】製造２ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）４−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−１−ニト
ロベンゼン ２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼン１９．４ｇ、シ
クロヘキシルアミン４０ｇおよび２−エトキシエタノー
ル１００ミリリットルの混合物を１２時間還流させる。
【０１２１】溶媒を減圧留去し、残渣をエチルエーテル
で回収し、水で洗浄したあとNa2 SO4 上で乾燥し、溶媒
を減圧留去する。イソエーテルから結晶化させると所望
の生成物１１．７ｇが得られる。M.p.＝１２５℃． Ｂ）１−アミノ−４−クロロ−２−シクロヘキシルアミ
ノベンゼン 工程Ａ）で得られた化合物１２ｇ、鉄粉８ｇ、水１５ミ
リリットルおよびエタノール１５ミリリットルを還流点
にもたらす。次に、２０ミリリットルの水に３０ミリリ
ットルの濃塩酸を加えたものおよびエタノール２０ミリ
リットルを３０分かけて滴下する。反応混合物を１時間
３０分間還流させる。
【０１２２】冷却後、この反応混合物を氷の上に注ぎ、
NaHCO3 の飽和溶液を添加する。生成物をAcOEt で抽出
し、水、続いて NaHCO3 の飽和溶液で、そのあと水で洗
浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒を減圧蒸留する。残渣
をシリカ上で、イソプロピルエーテルを溶離剤として用
いたクロマトグラフィーに供し、所望の生成物９．４ｇ
を得る。この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１２３】Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン 工程Ｂ）で得られた化合物４．５ｇと尿素２．５ｇおよ
び１，２，３，４−テトラメチルベンゼン１０ミリリッ
トルの混合物を１７０〜１８０℃で９０分間加熱する。
【０１２４】冷却後、反応混合物を酢酸エチルで回収
し、水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減
圧留去する。ヘプタンからの結晶化およびAcOEt からの
再結晶化により所望の生成物３．５ｇが得られる。M.p.
= ２１３℃。
【０１２５】この化合物は、Eur. J. Med. Chem. - Chi
mica Therapeutica 、１９８１、１６（４）、３２１−
３２６に従って製造することもできる。M.p.= ２０６〜
２０８℃。
【０１２６】製造３ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−クロ
ロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン Ａ）２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミ
ノ］−４−クロロ−１−ニトロベンゼン ２−エトキシエタノール１６０ミリリットルに２，４，
−ジクロロ−１−ニトロベンゼン３８．４ｇを加えた溶
液を１００℃に熱する。次に、２−エトキシエタノール
４０ミリリットルにＮ−ベンジル−４−アミノピペリジ
ンを１５２．２３ｇ加えた溶液を徐々に加える。この混
合物を５時間還流させる。溶媒を減圧留去し、残渣を水
で回収し、AcOEt で抽出し、水で洗浄し、Na 2SO4 上で
乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、イソ
プロピルエーテルを溶離剤として用いたクロマトグラフ
ィーに供し、イソプロピルエーテルから結晶化し、所望
の生成物２４．４ｇを得る。M.p.= ８４℃。
【０１２７】Ｂ）１−アミノ−２−［（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）アミノ］−４−クロロベンゼン 工程Ａ）で得られた化合物２０．７５ｇ、鉄粉１０ｇ
を、水１９ミリリットルおよびエタノール１９ミリリッ
トルに加えた混合物を還流点にもたらす。この混合物
に、２５ミリリットルの水およびエタノール２５ミリリ
ットルに３７．５ミリリットルの濃塩酸を加えた溶液
を、１時間３０分かけて滴下し、１時間３０分還流を続
ける。冷却後、この反応混合物を氷の上に注ぎ、 NaHCO
3 の飽和溶液で処理し、AcOEt で抽出する。抽出物を水
で洗浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒を減圧蒸留する。
残渣をシリカ上で、DCM/MeOH混合物（９２／８；体積／
体積）を溶離剤として用いたクロマトグラフィーに供す
る。イソプロピルエーテルからの結晶化により所望の生
成物１２．７１ｇを得る。M.p.= １０８℃。
【０１２８】Ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン 工程Ｂ）で得られた化合物１２．７１ｇおよび１，１’
−カルボニルジイミダゾール８．９ｇを、アセトニトリ
ル１３０ミリリットルに加えた混合物を３時間還流させ
る。溶媒を減圧留去して残渣を水で回収し、DCM で抽出
し、 NaHCO3 の飽和溶液および水で洗浄し、Na2 SO 4上
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、DC
M/MeOH混合物（９２／８；体積／体積）を溶離剤として
用いたクロマトグラフィーに供する。無水エタノールか
らの結晶化により所望の生成物８．９ｇを得る。M.p.=
２０４〜２０６℃。
【０１２９】製造４ ５−クロロ−３−シクロヘキシルメチル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）４−クロロ−１−ニトロ−２−（シクロヘキシルメ
チル）アミノベンゼン９５゜エタノール１０ミリリット
ルにシクロヘキシルメチルアミン１３．６ｇを加えた溶
液を、９５°エタノール２０ミリリットルに１，２−ジ
ニトロ−４−クロロベンゼン８．１ｇを加えた溶液を滴
下する。温度を５０°に上げる。反応混合物を２時間撹
拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をDCM で回収し、
水、続いて２Ｎ塩酸、その後水で洗浄し、Na2 SO4 上で
乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、イソ
プロピルエーテルを溶離剤として用いたクロマトグラフ
ィーに供する。ヘプタンからの結晶化により、所望の生
成物４．２１ｇが得られる。M.p .=７３℃。
【０１３０】Ｂ）４−クロロ−１−アミノ−２−（シク
ロヘキシルメチル）アミノベンゼン 工程Ａ）で得られた生成物２１．５ｇ、鉄粉１３．４ｇ
を、水２５ミリリットルおよびエタノール２５ミリリッ
トルの混合物に加えた溶液を還流点にもたらす。次に、
水３４ミリリットルおよびエタノール３４ミリリットル
の混合物に、５０ミリリットルの濃塩酸を加えた溶液を
徐々に加える。２時間還流を続ける。この反応混合物を
氷の上に注ぎ、 NaHCO3 の飽和溶液で処理し、DCM で抽
出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥した後、溶媒を減
圧蒸留する。残渣をシリカ上で、DCM を溶離剤として用
いたクロマトグラフィーに供する。ヘプタンからの結晶
化により所望の生成物７．２ｇを得る。M.p.= ６２℃。
【０１３１】Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘキシルメチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン アセトニトリル１００ミリリットルに、工程Ｂ）で得ら
れた化合物７．２ｇおよび１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール６．７ｇを加えた混合物を５分間還流させる。
溶媒を減圧留去し残渣を水で回収し、DCM で抽出し、 N
aHCO3 の飽和溶液で洗浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒
を減圧留去する。残渣をシリカ上で、DCM/MeOH混合物
（９５／５；体積／体積）を溶離剤として用いたクロマ
トグラフィーに供し、所望の生成物５．６ｇを得る。M.
p.= １７３℃。
【０１３２】製造５ ５−クロロ−３−シクロヘプチル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）４−クロロ−２−シクロヘプチルアミノ−１−ニト
ロベンゼン ９５゜EtOH５５ミリリットルに、４−クロロ−１，２−
ジニトロベンゼン１８．２ｇおよびシクロヘプチルアミ
ン３１ｇを加えた混合物を１５時間RTで撹拌する。反応
混合物を減圧下で濃縮し、残渣をAcOEt で抽出し、１Ｎ
のHCl 溶液および水で洗浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶
媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、石油エーテルを
溶離剤として用いたクロマトグラフィーに供し、イソプ
ロパノールからの結晶化により、所望の生成物１３ｇを
得る。
【０１３３】Ｂ）１−アミノ−４−クロロ−２−シクロ
ヘプチルアミノベンゼン 水１５ミリリットルおよびEtOH１５ミリリットルに、先
の工程で得られた化合物１２．９ｇおよび鉄粉８ｇを加
えた混合物を還流点まで熱する。続いて、EtOH20ミリリ
ットルおよび水２０ミリリットルに濃縮HCl ３０ミリリ
ットルを加えた溶液を滴下し、１時間３０分還流を続け
る。冷却後、反応混合物をセライト（Celite( 登録標
章））上でろ過し、フィルター上の物質をMeOHで洗浄
し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣を氷で回収し、 NaH
CO3 の飽和溶液を加えることによりアルカリ性にし、DC
M で抽出し、水で洗浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒を
減圧留去する。残渣をシリカ上で、石油エーテル、続い
てイソエーテルを溶離剤として用いたクロマトグラフィ
ーに供し、オイル状の所望の生成物１０ｇが得られる。
この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１３４】Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘプチル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン アセトニトリル１５０ミリリットルに、先の工程で得ら
れた化合物９．９ｇおよび１，１−カルボニルイミダゾ
ール９．３ｇを加えた混合物を１０分間還流させる。溶
媒を減圧留去し、残渣を NaHCO3 の飽和溶液で回収し、
DCM で抽出し、水で洗浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒
を減圧留去する。残渣をイソエーテル１００ミリリット
ルで回収し、生成した沈殿をろ別する。沈殿をシリカ上
で、DCM、続いてDCM/AcOEt 混合物（８０／２０；体積
／体積）を溶離剤として用いたクロマトグラフィーに供
し、所望の生成物８．１ｇを得る。M.p.= ２０１℃。
【０１３５】製造６ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）４−エトキシ−１−ニトロ−２−シクロヘキシルア
ミノベンゼン エタノール６０ミリリットルに、ナトリウム０．５ｇを
加えてナトリウムエチレート溶液を調製する。次に、製
造２、工程Ａ）に記載の４−クロロ−２−シクロヘキシ
ルアミノ−１−ニトロベンゼンを添加する。続いて、ト
リス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
７．５ミリリットルを添加し、この混合物を３時間還流
させる。溶媒を減圧留去し、残渣を水で回収し、DCM で
抽出し、水で洗浄し、Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒を減圧
留去する。シリカ上で、DCM を溶離剤として用いたクロ
マトグラフィーに供し、イソエーテルから結晶化し、黄
色で油状の所望の生成物４．２６ｇが得られる。M.p.=
８０〜８２℃。
【０１３６】Ｂ）４−エトキシ−１−アミノ−２−シク
ロヘキシルアミノベンゼン 水５．１ミリリットルおよびエタノール５．１ミリリッ
トルに、工程Ａ）で得られた化合物４．２６ｇおよび鉄
粉２．７ｇを加えた混合物を還流点にもたらす。次に、
水７ミリリットルおよびエタノール７ミリリットルに、
濃縮HCl １０ミリリットルを加えた溶液を滴下し、さら
に２時間還流を続ける。冷却後、反応混合物を氷上に注
ぎ、 NaHCO3 の飽和溶液で処理し、DCM で抽出すると、
灰色の不溶物がセライト（Celite( 登録標章））上にろ
別される。デカンテーションの後、有機相を水で洗浄
し、Na2 SO3 上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、黒色油
３．０５ｇが得られる。この黒色油は、そのまま次の工
程で使用する。
【０１３７】Ｃ）３−シクロヘキシル−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン １，２，３，４−テトラメチルベンゼン８ミリリットル
に、工程Ｂ）で得られた油３．０５ｇおよび尿素１．６
ｇを加えた混合物を１７０〜１８０℃で１時間３０分加
熱する。冷却後、AcOEt で回収し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキ
サンで回収し、生成した茶色の沈殿をろ過する。沈殿を
シリカ上で、DCM/AcOEt 混合物（５０／５０；（体積／
体積）を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィー
に供し、イソプロピルエーテルにより沈殿する所望の生
成物１．３３ｇを得る。M.p.= ２０３℃。
【０１３８】製造７ ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）２−シクロヘキシルアミノ−４−メトキシ−１−ニ
トロベンゼン MeOH６０ミリリットルにナトリウム０．５ｇを加えて、
ナトリウムメチレート溶液を調製する。次に、製造２、
工程Ａ）で得られた化合物５．１ｇおよびトリス［２−
（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン７．５ミリリ
ットルを連続して添加し、この混合物を２４時間還流さ
せる。溶媒を減圧留去し、残渣を水で回収し、DCM で抽
出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留
去すると、油状の所望の生成物３．８６ｇが得られ、こ
れは結晶化する。M.p.= ７８〜８０℃。
【０１３９】Ｂ）１−アミノ−２−シクロヘキシルアミ
ノ−４−メトキシベンゼン 先の工程で得られた化合物１１．８６ｇ、鉄粉７．９
ｇ、水１５ミリリットルおよびEtOH１５ミリリットルの
混合物を還流点まで熱し、続いて、EtOH２０ミリリット
ルおよび水２０ミリリットルに、濃塩酸２９．４ミリリ
ットル加えた溶液を滴下する。反応混合物を、２時間還
流させる。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、 NaHCO3
飽和溶液を添加し、生成物をDCM で抽出すると、セライ
ト（Celite( 登録標章））上に、灰色の不溶物がろ別さ
れる。ろ液をデカンテーションした後、有機相を NaHCO
3 の飽和溶液、および水で洗浄し、Na 2SO 4上で乾燥
し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、DCM/MeOH
混合物（９８／２；体積／体積）を溶離剤として用いた
クロマトグラフィーに供し、黒色油状の所望の生成物
７．５ｇが得られる。この生成物は、そのまま次の工程
に使用する。
【０１４０】Ｃ）３−シクロヘキシル−１，３−ジヒド
ロ−５−メトキシ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン １，２，３，４−テトラメチルベンゼン２０ミリリット
ルに、先の工程で得られた化合物７．５ｇおよび尿素
４．１ｇを加えた混合物を１７０〜１８０℃で１時間３
０分加熱する。冷却後、生成物をAcOEt で抽出し、水で
洗浄し、Na2 SO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残
渣をヘキサンで回収し、生成した茶色の沈殿をろ過す
る。沈殿をシリカ上で、DCM/AcOEt 混合物（５０／５
０；体積／体積）を溶離剤として用いたカラムクロマト
グラフィーに供し、AcOEt より結晶化し、所望の生成物
２．７６ｇを得る。M.p.= １６３〜１６５℃。
【０１４１】製造８ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［４（ａ，ｅ）
−メチルシクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［（４（ａ，ｅ）−メチルシクロ
ヘキシル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ９５°EtOH８０ミリリットルに４−クロロ−１，２−ジ
ニトロベンゼン２０ｇを加えて調製した溶液に、４−メ
チルシクロヘキシルアミン（異性体の混合物）３０ｇを
滴下し、混合物をRTにおいて２４時間撹拌する。反応混
合物を減圧留去し、残渣をヘプタンで抽出し、溶媒を減
圧留去し、赤色油状の所望の生成物２５ｇが得られる。
この物質は、そのまま次の工程に使用される。
【０１４２】Ｂ）４−エトキシ−２−［（４（ａ，ｅ）
−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１−ニトロベンゼ
ン この化合物は、先の工程で得られた化合物２５ｇから出
発する、製造６、工程Ａ）に記載の方法により製造され
る。所望の生成物１４ｇが得られる。M.p.= ８５℃。
【０１４３】Ｃ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）アミノ］ベ
ンゼンおよび１−アミノ−４−エトキシ−２−［（４
（ａ）−メチルシクロヘキシル）アミノ］ベンゼン ５％パラジウム付着チャコール０．８ｇおよび先の工程
で得られた化合物１４ｇを、９５°EtOH１５０ミリリッ
トルに添加した混合物をRTで２バールの圧力の下で水素
化する。触媒をセライト（Celite( 登録標章））上にろ
別し、ろ液を減圧留去する。残渣を高温のヘプタン（ho
t heptane) を用いて回収し、冷却後、生成した固体を
ろ別すると、アキシアルおよびエクアトリアル異性体の
混合物である所望の生成物６ｇが得られる。M.p.= ９２
℃。先のろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物のアキシ
アル異性体３ｇが得られる。
【０１４４】Ｄ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシ
ル）アミノ］ベンゼン クロロホルム１００ミリリットルに、先の工程で得られ
た化合物５．８ｇおよびクロロギ酸エチル１０ｇを加え
た混合物を１時間還流させる。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカ上で、DCM を溶離剤として用いたクロマトグラ
フに供し、所望の生成物５ｇを得る。この生成物は、そ
のまま次の工程に使用する。
【０１４５】Ｅ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル］−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン 無水EtOH３０ミリリットルにナトリウム０．７５ｇを加
えて調製したナトリウムエチレート溶液に、先の工程で
得られた化合物５ｇを添加し、混合物を６時間還流させ
る。反応混合物を減圧留去し、残渣をDCM で抽出し、水
で洗浄し、Na2SO 4上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、イ
ソエーテルからの結晶化すると、所望の生成物３g が得
られる。M.p.= １９０℃。
【０１４６】製造９ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［（４（ａ）−
メチルシクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン、アキシアル異生体 Ａ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキシアミド−２
−［（４（ａ）−メチルシクロヘキシル）アミノ］ベン
ゼン この化合物は、製造８、工程Ｃ）で得られた化合物のア
キシアル異性体３ｇから出発する、製造８、工程Ｄ）に
記載された方法によって製造される。この化合物を、シ
リカ上で、DCM/AcOEt 混合物（９０／１０；体積／体
積）を溶離剤として用いたクロマトグラフィーに供し、
イソエーテルから結晶化し、所望の生成物２．８ｇを得
る。M.p.= １８３℃。
【０１４７】Ｂ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［（４（ａ）−メチルシクロヘキシル］−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン、アキシアル異性体 この化合物は、先の工程で得られた化合物２．８ｇから
出発する、製造８、工程Ｅ）に記載された方法によって
製造される。イソエーテルから結晶化し、所望の生成物
１．３ｇを得る。M.p.= １７０℃。
【０１４８】製造１０ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［（４（ａ，
ｅ）−メトキシシクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン Ａ）４（ａ，ｅ）−メトキシシクロヘキシルアミン AcOH４００ミリリットルに、４−メトキシアニリン１０
０ｇおよび５％パラジウム付着チャコール４８ｇを加え
た混合物を７５〜８０℃、４５バールの圧力下３時間水
素化する。触媒をろ別し、水２０ミリリットルをろ液に
加えて、このろ液を減圧留去する。残渣を水１００ミリ
リットルで回収し、０℃に冷却し、濃縮NaOHを添加する
ことによりアルカリ性にし、エーテルで抽出し、Na2 SO
4 上で乾燥し、溶媒を大気圧下で留去する。得られた油
を大気圧で蒸留し、所望の油状生成物３１ｇが得られ
る。M.p.= １８３〜１８８℃。
【０１４９】Ｂ）４−クロロ−２−［（４（ａ，ｅ）−
メトキシシクロヘキシル）アミノ］−１−ニトロベンゼ
ン EtOH３０ミリリットルに、４−クロロ−１，２−ジニト
ロベンゼン１２ｇおよび先の工程で得られた化合物７ｇ
を加えた混合物を１５時間撹拌する。溶媒を減圧留去
し、残渣をエーテルで抽出し、水、１ＮのNaOH溶液、１
ＮのHCl 溶液および水で洗浄しNa2 SO4 上で乾燥し、溶
媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、DCM を溶離剤と
して用いたクロマトグラフィーに供し、油状の所望の生
成物６．６ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工程
に使用する。
【０１５０】Ｃ）４−エトキシ−２−［（４（ａ，ｅ）
−メトキシシクロヘキシル）アミノ］−１−ニトロベン
ゼン この化合物は、先の工程で得られた化合物１５．４ｇか
ら出発する、製造６、工程Ａ）に記載された方法によっ
て製造される。イソエーテルから結晶化し、所望の生成
物１２ｇを得る。M.p.= ９３℃。
【０１５１】Ｄ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）アミノ］ベ
ンゼン EtOH１００ミリリットルに、５％パラジウム付着チャコ
ール３ｇおよび先の工程で得られた化合物１０ｇを加え
た混合物をRT、大気圧下で４時間水素化する。触媒をろ
別し、ろ液を減圧留去すると、所望の赤色油状の生成物
８．５ｇが得られる。この生成物は、そのまま次の工程
に使用される。
【０１５２】Ｅ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［（４（ａ，ｅ）−メトキシシクロヘキ
シル）アミノ］ベンゼン DCM １００ミリリットルに、先の工程で得られた化合物
８．４ｇおよびトリエチルアミン１３ｇを加えた溶液を
１０℃に冷却し、THF １５ミリリットルにクロロギ酸エ
チル５ミリリットルを加えた溶液を滴下する。混合物を
３時間撹拌し、温度をTRまで上昇させ、溶媒を減圧留去
する。残渣をイソエーテルで抽出し、水およびNa2 CO3
の１０％溶液で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減
圧留去し、所望の生成物１２ｇが得られる。この生成物
は、そのまま次の工程に使用する。
【０１５３】Ｆ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［（４（ａ，ｅ）−メトキシシクロヘキシル）−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン THF １５０ミリリットルに、先の工程で得られた化合物
１２ｇおよびナトリウムエチレート４．１ｇを添加した
混合物を４時間還流させる。反応混合物を減圧留去し、
残渣を水５０ミリリットルに溶解させ、２ＮのHCl を加
えることによりpH１に酸性化し、生成した沈殿をろ別
し、水で洗浄する。沈殿をシリカ上で、DCM 続いてDCM/
AcOEt 混合液（７０／３０；体積／体積）を溶離剤とし
て用いたクロマトグラフィーに供し、所望の生成物７．
８ｇを得る。M.p.= ２０１℃。
【０１５４】製造１１ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［（４（ａ，
ｅ）−（２−メトキシシエトキシ）シクロヘキシル）−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）４−（２−メトキシシエトキシ）−１−ニトロベン
ゼン アセトン８０ミリリットルに、４−ニトロフェノール４
０ｇ、１−ブロモ−２−メトキシエタン４１ｇ、４５ｇ
の炭酸カリウムおよびトリス［２−（２−メトキシエト
キシ）エチル］アミン８０ミリリットルを添加した混合
物を２０時間還流させる。不溶物質をろ別し、ろ液を減
圧下濃縮する。残渣を水で回収し、生成した沈殿をろ別
し水で洗浄する。沈殿をAcOEt に溶解させ、１ＮのNaOH
溶液、水、１ＮのHCl 溶液および水で洗浄し、Na2 SO4
上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、所望の生成物５９ｇを
得る。この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１５５】Ｂ）４−（２−メトキシエトキシ）アニリ
ン EtOH４００ミリリットルに、５％パラジウム付着チャコ
ール６ｇおよび先の工程で得られた化合物５９ｇを添加
した混合物を４０℃、大気圧で５時間水素化する。触媒
をろ別し、ろ液を減圧留去し、所望の生成物４３ｇが得
られる。この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１５６】Ｃ）４（ａ，ｅ）−（２−メトキシシエト
キシ）シクロヘキシルアミン この化合物は、先の工程で得られた化合物４３ｇより出
発する、製造１０、工程Ａ）に記載の方法により製造さ
れる。得られた油を減圧下蒸留し、油状の所望の生成物
１９ｇを得る。１５mmHgで、B.p.＝１２３〜１２７℃。
【０１５７】Ｄ）４−クロロ−２−［（４（ａ，ｅ）−
（２−メトキシシエトキシ）シクロヘキシル］アミノ］
−１−ニトロベンゼン EtOH３０ミリリットルに、先の工程で得られた化合物１
９ｇ、４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼンおよびト
リエチルアミン２０ミリリットルをRTで１５時間撹拌す
る。反応混合物を減圧留去し、残渣を水で回収し、エー
テルで抽出し、１ＮのHCl 溶液、水、１ＮのNaOH溶液お
よび水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカ上で、イソエーテル、続いてDCM を
溶離剤として用いたクロマトグラフィーに供し、オレン
ジ色の油状の所望の生成物２０ｇを得る。この生成物
は、そのま次の工程に使用する。
【０１５８】Ｅ）４−エトキシ−２−［（４（ａ，ｅ）
−（２−メトキシシエトキシ）シクロヘキシル］アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン ナトリウム１．８ｇを５０ミリリットルのEtOHに添加
し、ナトリウムエチレート溶液を調製する。次に、先の
工程で得られた化合物１９．９ｇ、トリス［２−（２−
メトキシエトキシ）エチル］アミン３０ミリリットルお
よびEtOH８０ミリリットルを加え、混合物を５時間還流
させる。反応混合物を減圧留去し、HCl の２Ｎ溶液で回
収し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾
燥し、溶媒を減圧留去し、所望の生成物１７．５ｇを得
る。この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１５９】Ｆ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［（４（ａ，ｅ）−（２−メトキシエトキシ）シクロ
ヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン この化合物は、先の工程で得られた化合物１７．４ｇか
ら出発する、製造１０、工程Ｄ）、Ｅ）続いてＦ）に記
載の方法によって製造される。所望の生成物１１．５ｇ
が得られる。M.p.= １１８〜１２０℃。
【０１６０】製造１２ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシ
−１，１−ジメチルエチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）アミノ］−１−ニトロベンゼン EtOH１００ミリリットルに、４−クロロ−１，２−ジニ
トロベンゼン２０ｇおよび２−アミノ−２−メチルプロ
パン−１−オール３６ｇを添加した混合物を３６時間還
流させる。反応混合物を減圧留去し、残渣をAcOEt で抽
出し、１ＮのHCl 溶液および水で洗浄し、Na2 SO4 上で
乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、DCM
を溶離剤としたカラムクロマトグラフィーに供し、所望
の生成物１６ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工
程に使用する。
【０１６１】Ｂ）４−クロロ−２−［（２−メトキシ−
１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ニトロベンゼ
ン THF ２００ミリリットルに、先の工程で得られた化合物
１５ｇを添加した溶液に、水素化ナトリウム１．６ｇを
何度かに分けて添加し、混合物を３０分間RTで撹拌す
る。次に、ヨウ化メチル６ミリリットルを加え、混合物
をRTで２時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を水３
００ミリリットルで回収し、AcOEt で抽出し、Na2 SO4
上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、
DCM を溶離剤としたクロマトグラフィーに供し、所望の
生成物１２．５ｇを得る。この生成物は、そのまま次の
工程に使用する。
【０１６２】Ｃ）４−エトキシ−２−［（２−メトキシ
−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ニトロベン
ゼン EtOH１００ミリリットルにナトリウム２ｇを添加して、
ナトリウムエチレート溶液を調製する。次に、先の工程
で得られた化合物１２．５ｇを添加し、混合物を５時間
還流させる。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水３０
０ミリリットルで回収し、AcOEt で抽出し、Na2 SO4 上
で乾燥し、溶媒を減圧留去し、所望の生成物１２ｇを得
る。この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１６３】Ｄ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］
ベンゼン EtOH２５０ミリリットルに、５％パラジウム付着チャコ
ール１．２ｇおよび先の工程で得られた化合物１２ｇを
添加した混合物を４０℃、大気圧下で２４時間水素化す
る。触媒をセライト（Celite( 登録標章））でろ別し、
ろ液を減圧留去し、所望の生成物１２ｇが得られる。こ
の生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１６４】Ｅ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］ベンゼン クロロホルム２００ミリリットルに、クロロギ酸エチル
１４ｇおよび先の工程で得られた化合物１２ｇを添加し
た混合物を、２時間還流させる。冷却後、１ＮのNaOH溶
液で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカ上で、DCM/MeOH混合物（９９／１；体
積／体積）を溶離剤として用いたクロマトグラフィーに
供し、所望の生成物８．４ｇを得る。M.p.= １３８℃。
【０１６５】Ｆ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン この化合物は、先の工程で得られた化合物８．４ｇより
出発する、製造８、工程Ｅ）に記載の方法により製造さ
れる。EtOHからの結晶化により、所望の生成物４．９ｇ
を得る。M.p.= １４９℃。
【０１６６】製造１３ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［（１，１，３，３−テトラメチ
ルブチル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ９５゜EtOH３００ミリリットルに、tert−オクチルアミ
ン３０ｇおよび４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン
２０ｇを添加した混合物を１６時間還流させる。溶媒を
減圧留去し、イソエーテル／ヘプタン混合物（４０／６
０；体積／体積）から結晶化し、所望の生成物１３ｇを
得る。M.p.= １０８℃。
【０１６７】Ｂ）４−エトキシ−２−［（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）アミノ］−１−ニトロベンゼ
ン この化合物は、先の工程で得られた化合物１８ｇから出
発する、製造１２、工程Ｃ）に記載の方法により製造さ
れる。この化合物をシリカ上で、ヘプタンを溶離剤とし
て用いたクロマトグラフィーに供し、所望の生成物４ｇ
を得る。この生成物は、そのまま次の工程に用いる。
【０１６８】Ｃ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］ベ
ンゼン AcOEt １５０ミリリットルに、５％パラジウム付着チャ
コール０．２ｇおよび先の工程で得られた化合物４ｇを
添加した混合物をRT、大気圧下で水素化する。触媒をセ
ライト（Celite( 登録標章））でろ別し、ろ液を減圧留
去し、所望の生成物３．６ｇが得られる。この生成物
は、そのまま次の工程に使用する。
【０１６９】Ｄ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）アミノ］ベンゼン クロロホルム１００ミリリットルに、トリエチルアミン
２ミリリットル、クロロギ酸エチル２ミリリットルおよ
び先の工程で得られた化合物３．６ｇを添加した混合物
を、１時間撹拌する。１ＮのNaOH溶液、水、１ＮのHCl
溶液および水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減
圧留去し、所望の生成物４ｇを得る。この生成物は、そ
のま次の工程に使用する。
【０１７０】Ｅ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン ナトリウム０．６ｇおよびEtOH１００ミリリットルより
ナトリウムエチレート溶液を調製する。先の工程で得ら
れた化合物４ｇを添加し、混合物を３時間還流させる。
溶媒を減圧留去し、残渣を水１００ミリリットルで回収
し、生成した沈殿をろ別し、水、続いてイソエーテルで
洗浄し、乾燥後、所望の生成物２．６ｇを得る。M.p.=
１５７℃。
【０１７１】製造１４ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［（２−クロロフェニル）アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン ９５゜EtOH７５０ミリリットルに、４−クロロ−１，２
−ジニトロベンゼン１０１ｇおよび２−クロロアニリン
１９１ｇを添加した混合物を９６時間還流させる。溶媒
を減圧留去し、残渣をDCM で抽出し、３ＮのHCl 溶液お
よび水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカ上で、DCM/ヘキサン混合物（５０／
５０；体積／体積）を溶離剤として用いたカラムクロマ
トグラフィーに供し、EtOHからの結晶化により、所望の
生成物７ｇを得る。M.p.= ９７℃。
【０１７２】Ｂ）２−［（２−クロロフェニル）アミ
ノ］−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン この化合物は、先の工程で得られた化合物７ｇから出発
する、製造６、工程Ａ）に記載の方法により製造され
る。イソエーテルからの結晶化により、所望の生成物
３．３ｇを得る。
【０１７３】Ｃ）１−アミノ−２−［（２−クロロフェ
ニル）アミノ］−４−エトキシベンゼン 水３ミリリットルおよびEtOH３ミリリットルに、先の工
程で得られた化合物３．３ｇおよび鉄粉２ｇの混合物を
添加した混合物を還流点にもたらし、次に、水０．７ミ
リリットルおよびEtOHを０．７ミリリットルに、０．１
７ミリリットルの濃縮HCl を添加した溶液を滴下する。
混合物を２時間還流させ、冷却後、濃縮NaOHの添加によ
りアルカリ性にし、反応混合物をセライト（Celite( 登
録標章））でろ過し、フィルター上の物質をAcOEt で十
分洗浄する。ろ液をデカンテーションした後、有機相を
Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリ
カ上で、DCM/AcOEt 混合物（９０／１０；体積／体積）
を溶離剤として用いたクロマトグラフィーに供し、所望
の生成物１．７５ｇを得る。この生成物は、そのまま次
の工程に使用する。
【０１７４】Ｄ）２−［（２−クロロフェニル）アミ
ノ］−４−エトキシ−１−メトキシカルボキシアミドベ
ンゼン クロロホルム３０ミリリットルに、クロロギ酸メチル３
ｇおよび先の工程で得られた化合物１．７５ｇを添加し
た混合物を、３時間還流させる。溶媒を減圧留去し、残
渣をDCM で抽出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、
溶媒を減圧留去し、所望の生成物１．２ｇを得る。この
生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１７５】Ｅ）３−（２−クロロフェニル）−５−エ
トキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン アミノ］−４−エトキシ−１−メトキシカルボキシアミ
ドベンゼン この化合物は、先の工程で得られた化合物１．２ｇから
出発する、製造８、工程Ｅ）に記載の方法により製造さ
れる。反応生成物を減圧留去した後、残渣をAcOEt で回
収し、水で洗浄すると生成物が沈殿する。沈殿をろ過
し、乾燥すると、所望の生成物１ｇを得る。M.p.= ２１
３℃。
【０１７６】製造１５ ５−エトキシ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン Ａ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン オキシム EtOH９０ミリリットルにヒドロキシルアミン塩酸塩２９
ｇを添加した溶液を、ピリジン２２５ミリリットルにテ
トラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン３５ｇを添加した
溶液に加え、混合物をRTで４８時間撹拌する。反応混合
物を５０ミリリットルに濃縮し、氷水５００ミリリット
ルを添加し、反応混合物をAcOEt で６回抽出し、Na2 SO
4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、所望の生成物２６ｇ
を得る。M.p.= ９４℃。
【０１７７】Ｂ）４−アミノテトラヒドロピラン 先の工程で得られた化合物３２ｇおよびEtOH３００ミリ
リットルを、ラネイ（Raney(登録標章））の存在下６０
℃２０バールの圧力下で３時間水素化させる。触媒をろ
過し、溶媒を減圧留去し得られた油を大気圧下で蒸留
し、所望の生成物１８ｇを得る。B.p.= １５０〜１７５
℃。
【０１７８】Ｃ）４−クロロ−１−ニトロ−２−［（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゼン ９６゜EtOH２５０ミリリットルに、４−クロロ−１，２
−ジニトロベンゼン３３ｇ、先の工程で得られた化合物
１８ｇおよびトリエチルアミン２２ｇを添加した混合物
を６０℃で４８時間加熱する。冷却後、生成した沈殿を
ろ過し、EtOHで、続いてイソエーテルで洗浄し、所望の
生成物２４．４ｇを得る。M.p.= １５５℃。
【０１７９】Ｄ）４−エトキシ−１−ニトロ−２−
［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゼン この化合物は、先の工程で得られた化合物２４．４ｇか
ら出発する、製造１２、工程Ｃ）に記載の方法で製造さ
れる。イソエーテルからの結晶化により、所望の生成物
２１．４ｇを得る。M.p.= １１７℃。
【０１８０】Ｅ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゼン AcOEt ５００ミリリットルに、５％パラジウム付着チャ
コール２ｇおよび先の工程で得られた化合物２１．４ｇ
を添加した混合物を４０℃、大気圧下で水素化する。触
媒をセライト（Celite( 登録標章））でろ別し、ろ液を
減圧留去し、所望の生成物１８ｇが得られる。M.p.= １
０１℃。
【０１８１】Ｆ）４−エトキシ−２−［（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノ］−１−メトキシカルボキシ
アミドベンゼン クロロギ酸メチル３０ミリリットルを、クロロホルム５
００ミリリットルにトリエチルアミン１５ミリリットル
および先の工程で得られた化合物１９ｇを添加した溶液
に滴下し、混合物をRTで３時間撹拌する。これを１Ｎの
HCl 溶液および１ＮのNaOH溶液で洗浄し、Na2 SO4 上で
乾燥し、溶媒を減圧留去し、イソエーテル／EtOH混合物
（８０／２０；体積／体積）から結晶化し、所望の生成
物１３．８ｇを得る。M.p.= １８５℃。
【０１８２】Ｇ）５−エトキシ−３−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン 先の工程で得られた化合物１３．８ｇと、ナトリウム
３．５ｇおよびEtOH３００ミリリットルから調製された
ナトリウムエチレート溶液との混合物を３時間還流させ
る。溶媒を減圧留去し、残渣を水で回収し、生成した沈
殿をろ別し、AcOEt で洗浄し、所望の生成物８．４ｇを
得る。M.p.= ２２２℃。
【０１８３】製造１６ ３−シクロヘキシル−５−シクロペントキシ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）２−シクロヘキシルアミノ−４−シクロペントキシ
−１−ニトロベンゼンナトリウム０．９ｇおよびシクロ
ペンタノール１５０ミリリットルから調製した、シクロ
ペンチルナトリウム溶液を５０℃に加熱し、製造２、工
程Ａ）で得られた化合物１０ｇおよびトリス［２−（２
−メトキシエトキシ）エチル］アミン１２ミリリットル
を添加し、混合物を１００℃で３０時間加熱する。シク
ロペンタノールを減圧下で蒸留し、残渣を水で回収し、
AcOEt で抽出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶
媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、ヘプタンを溶離
剤として用いたクロマトグラフィーに供し、所望の生成
物４．７ｇを得る。M.p.= ９８℃。
【０１８４】Ｂ）１−アミノ−２−シクロヘキシルアミ
ノ−４−シクロペントキシベンゼン ９５゜AcOEt １２０ミリリットルに、５％パラジウム付
着チャコール０．３ｇおよび先の工程で得られた化合物
４．７ｇを添加した混合物を、RT、２バールの圧力下で
３時間水素化する。触媒をセライト（Celite( 登録標
章））でろ別し、ろ液を減圧留去し、所望の生成物４ｇ
が得られる。M.p.= ８０℃。
【０１８５】Ｃ）２−シクロヘキシルアミノ−４−シク
ロペントキシ−１−エトキシカルボキシアミドベンゼン クロロホルム５０ミリリットルに、クロロギ酸エチル６
ｇおよび先の工程で得られた化合物４ｇを添加した混合
物を２時間還流させる。反応混合物を水で洗浄し、Na2
SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上
で、DCM/AcOEt混合液（７５／２５；体積／体積）を溶
離剤として用いたクロマトグラフィーに供し、イソエー
テルから結晶化し、所望の生成物２．６ｇを得る。M.p.
= ２０２℃。
【０１８６】Ｄ）３−シクロヘキシル−５−シクロペン
トキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン 先の工程で得られた化合物２．５ｇを、EtOH５０ミリリ
ットルおよびナトリウム０．２ｇから調製されたナトリ
ウムエチレート溶液に添加し、混合物を１８時間還流さ
せる。溶媒を減圧留去し、残渣をAcOEt で抽出し、水で
洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、イソ
エーテルから結晶化し、所望の生成物１．７ｇを得る。
M.p.= ２４２℃。
【０１８７】製造１７ ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−（２−メ
トキシエトキシ）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン Ａ）２−シクロヘキシルアミノ−４−（２−メトキシエ
トキシ）−１−ニトロベンゼン 製造２、工程Ａ）で得られた化合物１０ｇおよびトリス
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン１２ミ
リリットルを、ナトリウム０．９ｇおよび２−メトキシ
エタノール１００ミリリットルから調製した、２−メト
キシエチルナトリウム溶液に添加し、混合物を５時間還
流させる。反応混合物を減圧留去し、残渣をAcOEt で抽
出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカ上で、DCM/ヘプタン混合物（５０
／５０；体積／体積）を溶離剤として用いたクロマトグ
ラフィーに供し、所望の生成物７ｇを得る。この生成物
は、そのまま次の工程に使用する。
【０１８８】Ｂ）１−アミノ−２−シクロヘキシルアミ
ノ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン ９５゜AcOEt ２００ミリリットルに、５％パラジウム付
着チャコール０．５ｇおよび先の工程で得られた化合物
７ｇを添加した混合物を、RT、２バールの圧力下で水素
化する。触媒をセライト（Celite( 登録標章））でろ別
し、ろ液を減圧留去し、所望の生成物５ｇが得られる。
この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１８９】Ｃ）２−シクロヘキシルアミノ−１−エト
キシカルボキシアミド−４−（２−メトキシエトキシ）
ベンゼン クロロホルム５０ミリリットルに、クロロギ酸エチル６
ｇおよび先の工程で得られた化合物５ｇを添加した溶液
を３時間還流させる。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
上で、DCM を溶離剤として用いたクロマトグラフィーに
供し、所望の生成物６ｇを得る。M.p.= １４５℃。
【０１９０】Ｄ）３−シクロヘキシル−１，３−ジヒド
ロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン 先の工程で得られた化合物６ｇを、ナトリウム０．４５
ｇおよびEtOH１００ミリリットルから調製した、ナトリ
ウムエチレート溶液に添加し、混合物を２５時間還流さ
せる。を減圧留去し、残渣をAcOEt で抽出し、水で洗浄
し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、イソエー
テルから結晶化させると、所望の生成物２．２ｇを得
る。M.p.= １８２℃ 製造１８ ５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，３ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［（３−クロロフェニル）アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン エチレングリコール２２０ミリリットルに、２，４−ジ
クロロ−１−ニトロベンゼン５０ｇ、３−クロロアニリ
ン４０ミリリットルおよび無水酢酸ナトリウム４３ｇを
添加した混合物を、７２時間還流させる。冷却後、生成
した沈殿をろ別し、水で洗浄し、イソエーテルから結晶
化し、所望の生成物３９ｇを得る。M.p.= １１２℃ Ｂ）１−アミノ−４−クロロ−２−［（３−クロロフェ
ニル）アミノ］ベンゼン 先の工程で得られた化合物３８ｇ、濃縮HCl １４０ミリ
リットルおよびEtOH３９０ミリリットルの混合物に、錫
粉６４ｇを添加し、温度を５０℃未満に維持する。反応
混合物を１時間撹拌し、セライト（Celite( 登録標
章））でろ過し、ろ液を減圧留去する。残渣をDCM で抽
出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留
去し、所望の生成物３８ｇを得る。M.p.= ８２℃。
【０１９１】Ｃ）４−クロロ−２−［（３−クロロフェ
ニル）アミノ］−１−エトキシカルボキシアミドベンゼ
ン 先の工程で得られた化合物１８ｇおよび炭酸カリウム１
０ｇを、DMF １６０ミリリットルおよび水５５ミリリッ
トルに添加した混合物に、クロロギ酸エチル６．８ｇを
添加し、温度を２０℃に保つ。反応混合物を１時間撹拌
し、水３００ミリリットル添加し、混合物をDCM で抽出
し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカ上で、シクロヘキサン／DCM 混合物
（８０／２０；体積／体積）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに供し、所望の生成物１９ｇを得る。M.p.= ９
６℃。
【０１９２】Ｄ）５−クロロ−３−（３−クロロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン ナトリウム２．６ｇおよびEtOH１００ミリリットルから
調整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得
られた化合物１８ｇを添加し、混合物を６０℃で１時間
加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣を水２００ミリリッ
トルで回収し、濃縮HCL を添加することにより、pH１に
酸性化し、生成した沈殿をろ別し、所望の生成物１２．
６ｇを得る。M.p.= ２４５℃。
【０１９３】製造１９ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［４（ａ，ｅ）
−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシ）
シクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン Ａ）４−クロロ−２−［４（ａ，ｅ）−ヒドロキシシク
ロヘキシル）アミノ］−１−ニトロベンゼン EtOH７５ミリリットルに、４−クロロ−１，２，−ジニ
トロベンゼン１９．８ｇおよび４−アミノシクロヘキサ
ノール（異性体の混合物）４５ｇを添加して１５時間RT
で撹拌する。反応混合物を減圧留去し、残渣をエーテル
で抽出し、１ＮのHCl 溶液および水で洗浄し、Na2 SO4
上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、
イソエーテルを溶離剤として用いたカラムクロマトグラ
フィーに供し、油状の所望の生成物１４．８ｇを得る。
この生成物は、そのまま次の工程に使用する。
【０１９４】Ｂ）４−クロロ−２−［［４（ａ，ｅ）−
（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシ）シ
クロヘキシル］アミノ］−１−ニトロベンゼン エーテル２５０ミリリットルに、先の工程で得られた化
合物１５．５ｇ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１
０．５ｇおよびパラトルエンスルホン酸０．１ｇを添加
した混合物をRTで２０時間撹拌する。溶媒を減圧留去
し、油状の所望の生成物２３ｇを得る。この生成物は、
そのまま次の工程に使用する。
【０１９５】Ｃ）４−エトキシ−２−［［４（ａ，ｅ）
−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシ）
シクロヘキシル］アミノ］−１−ニトロベンゼン ナトリウム１．８ｇおよびEtOH３０ミリリットルから調
整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得ら
れた化合物２１ｇおよびトリス［２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル］アミン１０ミリリットルを添加し、混
合物を５時間還流させる。反応混合物を減圧留去し、残
渣を水で回収し、０℃に冷却し、１ＮのHCl を添加する
ことにより、pH１に酸性化し、エーテルで迅速に抽出
し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去
し、油状の所望の生成物２３ｇを得る。この生成物は、
そのまま次の工程に使用する。
【０１９６】Ｄ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［［４（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，
Ｓ）−イルオキシ）シクロヘキシル］アミノ］ベンゼン 先の工程で得られた生成物２３ｇ、５％パラジウム付着
チャコール３ｇおよびEtOH９０ミリリットルの混合物
を、３５〜４０℃、体気圧下で６時間水素化する。触媒
をろ別し、ろ液を減圧留去し、油状の所望の生成物２０
ｇが得られる。この生成物は、そのまま次の工程に使用
する。
【０１９７】Ｅ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［［４（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラ
ン−２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシ）シクロヘキシル］アミ
ノ］ベンゼン 先の工程で得られた化合物１９．９ｇおよびトリエチル
アミン２７ｇを、DCM１５０ミリリットルに添加した混
合物を５℃に冷却し、THF ２５ミリリットルにクロロギ
酸エチル６．５ミリリットルを添加した溶液を滴下し、
混合物を３時間撹拌し、温度をRTまで上昇させる。反応
混合物を減圧留去し、残渣をエーテルで抽出し、水で洗
浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
をアルミナ上で、エーテルを溶離剤として用いたクロマ
トグラフィーに供し、次に、得られた生成物をシリカ上
で、イソエーテル、続いてDCM を溶離剤として用いたカ
ラムクロマトグラフィーに再び供し、油状の所望の生成
物４ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工程に使用
する。
【０１９８】Ｆ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［［４（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，
Ｓ）−イルオキシ）シクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オン ナトリウム０．３ｇおよびEtOH５０ミリリットルから調
整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得ら
れた化合物４ｇを加え、混合物を３時間還流させる。反
応混合物を減圧留去し、残渣をAcOEt で抽出し、水で洗
浄し、Na2 SO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、イソエ
ーテルから結晶化し、所望の生成物１．５ｇを得る。M.
p.= １３５〜１４５℃。
【０１９９】製造２０ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［２（Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルアミノ）エチル］−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジイ
ソプロピルアミノ）エチル］アミノ］−１−ニトロベン
ゼン EtOH１５０ミリリットに４−クロロ−１，２−ジニトロ
ベンゼン１９．５ｇを添加して調整した溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチレンジアミン３９ｇを添加する。
温度が５０℃に上昇する。反応混合物を３時間撹拌し、
溶媒を減圧留去する。残渣をイソプロパノール２００ミ
リリットルで回収し、０℃に冷却し、この温度で放置
し、生成した沈殿をろ過し、イソプロパノールからの結
晶化により、所望の生成物１２ｇを得る。
【０２００】Ｂ）４−エトキシ−２−［Ｎ−［２−
（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ）エチル］アミ
ノ］−１−ニトロベンゼン この化合物は、先の工程で得られた化合物１１．３ｇか
ら出発する、製造６、工程Ａ）に記載の方法により製造
できる。これをシリカ上で、DCM/MeOH混合物（９７／
３；体積／体積）を溶離剤として用いたカラムクロマト
グラフィーに供し、ヘプタンから結晶化し、所望の生成
物６．７ｇを得る。M.p.= ８９℃。
【０２０１】Ｃ）１−アミノ−４−エトキシ−２−［Ｎ
−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ）エチ
ル］アミノ］ベンゼン 先の工程で得られた化合物６．７ｇおよび５％パラジウ
ム付着チャコール０．５５ｇを、EtOH５５０ミリリット
ルに添加した混合物を、RT、大気圧で８時間水素化す
る。触媒をセライト（Celite( 登録標章））でろ過し、
ろ液を減圧留去し、所望の生成物５．８ｇを得る。この
生成物は、そのまま次の工程に使用する。 Ｄ）１−エトキシ−１−エトキシカルボニル−２−［Ｎ
−エトキシカルボニル−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジイ
ソプロピルアミノ）エチル］アミノ］ベンゼンクロロホ
ルム２５ミリリットルに、先の工程で得られた化合物
５．８ｇを添加した溶液に、クロロギ酸エチル５．５ミ
リリットルを滴下し、混合物を２０時間還流させる。溶
媒を減圧留去し、残渣を NaHCO3 飽和溶液で回収し、DC
M で抽出し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカ上で、DCM/MeOH混合物（９５／５；体
積／体積）を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフ
ィーに供し、所望の生成物５．９ｇを得る。この生成物
は、そのまま次の工程に使用する。
【０２０２】Ｅ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル］−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ナトリウム０．８ｇおよびEtOH３５ミリリットルから調
整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得ら
れた化合物５．９ｇを添加し、混合物を３時間還流させ
る。溶媒を減圧留去し、残渣を水で回収し、DCM で抽出
し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を
イソエーテルで回収し、生成した沈殿をろ過し、所望の
生成物２．４ｇを得る。M.p.= １２０℃。
【０２０３】製造２１ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［２−（モルホ
リン−４−イル）エチル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン Ａ）４−クロロ−２−［Ｎ−［２−（モルホリン−４−
イル）エチル］アミノ］−１−ニトロベンゼン EtOH１８０ミリリットルに、４−クロロ−１，２−ジニ
トロベンゼン１９．５ｇおよび４−（２−アミノエチ
ル）モルホリン３５ｇを添加した混合物を、RTで２０時
間撹拌する。生成した沈殿をろ過し、イソエーテルで洗
浄し、イソプロパノールから連続２回結晶化し、所望の
生成物１７．１ｇを得る。
【０２０４】Ｂ）４−エトキシ−２−［Ｎ−［２−（モ
ルホリン−４−イル）エチル］アミノ］−１−ニトロベ
ンゼン この化合物は、先の工程で得られた化合物８．６ｇから
出発する、製造６、工程Ａ）に記載の方法により製造で
きる。これをシリカ上で、DCM/MeOH混合物（９９／１；
体積／体積）を溶離剤として用いたカラムクロマトグラ
フィーに供し、所望の生成物４．３ｇを得る。M.p.= １
０７℃。
【０２０５】Ｃ）１−アミノ−４−エトキシ−２−［Ｎ
−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ］−
１−ニトロベンゼン 先の工程で得られた化合物４．３ｇおよび５％パラジウ
ム付着チャコール０．４ｇを、EtOH４００ミリリットル
に添加した混合物を、RT、大気圧で１時間水素化する。
触媒をセライト（Celite( 登録標章））上でろ過し、ろ
液を減圧留去する。残渣を、シリカ上で、DCM/MeOH混合
物（９５／５；体積／体積）を溶離剤として用いたカラ
ムクロマトグラフィーに供し、油状の所望の生成物３．
７ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工程に使用す
る。
【０２０６】Ｄ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）
エチル］アミノ］ベンゼン クロロホルム２０ミリリットルに、先の工程で得られた
化合物３．７ｇを添加した溶液に、クロロギ酸エチル３
ミリリットルを滴下し、混合物を４時間還流させる。溶
媒を減圧留去し、残渣を NaHCO3 飽和溶液で回収し、DC
M で抽出し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、
所望の生成物４．５ｇを得る。この生成物は、そのまま
次の工程に使用する。
【０２０７】Ｅ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン ナトリウム０．６ｇおよびEtOH２５ミリリットルから調
整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得ら
れた化合物４．５ｇを添加し、混合物を３時間還流させ
る。溶媒を減圧留去し、残渣を水で回収し、DCM で抽出
し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
を、シリカ上で、DCM/MeOH混合物（９５／５；体積／体
積）を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーに
供する。得られた生成物をイソエーテルで回収し、生成
した沈殿をろ過し、所望の生成物０．８５ｇを得る。M.
p.= １６０℃。
【０２０８】製造２２ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［４（ａ，ｅ）
−ジメチルアミノシクロヘキシル］−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン Ａ）４−ジメチルアミノシクロヘキシルアミン ４−ジメチルアミノアニリン６８ｇおよび５％パラジウ
ム付着チャコール３４ｇを、AcOH２５０ミリリットルに
添加した混合物を、７５〜９０℃、５０バールの圧力下
で水素化する。触媒をろ過し、水で洗浄し、ろ液を減圧
留去する。残渣を水で回収し、濃縮NaOHを用いてアルカ
リ性にし、AcOEt で抽出し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒
を減圧留去する。得られた油を減圧下蒸留し、油状の所
望の生成物１６．２ｇを得る。２０mmHgで、B.p.= １０
２〜１１０℃。
【０２０９】Ｂ）４−クロロ−２［（４（ａ，ｅ）−ジ
メチルアミノシクロヘキシル）アミノ）］−１−ニトロ
ベンゼン ４−クロロ−１，２−ジニトロベンゼン２２ｇ、先の工
程で得られた化合物１６ｇおよびトリエチルアミン２０
ミリリットルを、EtOH３０ミリリットルに添加した混合
物を２０時間、RTで撹拌する。反応混合物を減圧留去
し、残渣を水で回収し、AcOEt で抽出し、水で洗浄し、
Na2 SO 4上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をアル
ミナ上で、DCM を溶離剤として用いたカラムクロマトグ
ラフィーに供し、油状の所望の生成物１４．９ｇを得、
これは結晶化する。M.p.= ８５℃。 Ｃ）４−エトキシ−２［（４（ａ，ｅ）−ジメチルアミ
ノシクロヘキシル）アミノ）］−１−ニトロベンゼン ナトリウム１．５ｇおよびEtOH８０ミリリットルから調
整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得ら
れた化合物１４．９ｇおよびトリス［２−（２−メトキ
シエトキシ）エチル］アミン１５ミリリットルを添加
し、混合物を５時間還流させる。反応混合物を減圧留去
し、残渣を水で回収し、イソエーテルで抽出し、水で洗
浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、イソエ
ーテルから結晶化し、所望の生成物９ｇを得る。M.p.=
７５℃。
【０２１０】Ｄ）１−アミノ−４−エトキシ−２［（４
（ａ，ｅ）−ジメチルアミノシクロヘキシル）アミノ］
ベンゼン 先の工程で得られた化合物９ｇ、５％パラジウム付着チ
ャコール２ｇおよびAcOH４０ミリリットルの混合物を、
RT、大気圧で３時間水素化する。触媒をろ過し、MeOHで
洗浄し、ろ液を減圧留去し、油状の所望の生成物７．３
ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工程に使用す
る。
【０２１１】Ｅ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２［（４（ａ，ｅ）−ジメチルアミノシクロ
ヘキシル）アミノ）］ベンゼン 先の工程で得られた化合物７．２ｇおよびトリエチルア
ミン１２ｇをDCM70 ミリリットルに添加した混合物を、
１０℃に冷却し、DCM １０ミリリットルにクロロギ酸エ
チル７０ミリリットルを添加した溶液を滴下する。混合
物を３時間撹拌し、温度をRTまで上昇させ、減圧留去す
る。残渣を水で回収し、DCM で抽出し、Na2 SO4 上で乾
燥し溶媒を減圧留去し、イソエーテルからの結晶化によ
り、所望の生成物３．７ｇを得る。M.p.= １９３〜１９
５℃。
【０２１２】Ｆ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［（４（ａ，ｅ）−ジメチルアミノシクロヘキシル）
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ナトリウム０．３ｇおよびEtOH３０ミリリットルから調
整したナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得られ
た化合物３．６ｇを添加し、混合物を５時間還流させ
る。残渣を水で回収し、生成した沈殿をろ別し、水、イ
ソプロパノールおよびペンテンで洗浄し、所望の生成物
２．１５ｇを得る。M.p.= ２１５〜２１７℃。
【０２１３】製造２３ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン） Ａ）４−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−
イル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ９６゜EtOH２００ミリリットルに、４−クロロ−１，２
−ジニトロベンゼン３５ｇおよび１−アミノ−４−メチ
ルピペリジン２０ｇを添加した混合物をRTで２４時間撹
拌する。反応混合物を減圧留去し、残渣を、シリカ上
で、DCM/AcOEt 混合物（８０／２０；体積／体積）を溶
離剤として用いたカラムクロマトグラフィーに供し、イ
ソエーテル／ヘプタンの混合物（５０／５０；体積／体
積）から結晶化し、所望の生成物１７．５ｇを得る。M.
p.= １０８℃。
【０２１４】Ｂ）４−エトキシ−２−［（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）アミノ］−１−ニトロベンゼン ナトリウム１．５ｇおよびEtOH８５ミリリットルから調
整されたナトリウムエチレート溶液に、先の工程で得ら
れた化合物１７．５ｇおよびトリス［２−（２−メトキ
シエトキシ）エチル］アミン１３ミリリットルを添加
し、混合物を４時間還流させる。反応混合物を減圧留去
し、残渣を水で回収し、DCM で抽出し、Na2 SO4 上で乾
燥し、溶媒を減圧留去し、イソエーテルから結晶化し、
所望の生成物１３．５ｇを得る。M.p.= １４５℃。
【０２１５】Ｃ）１−アミノ−４−エトキシ−２−
［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］ベンゼ
ン 先の工程で得られた化合物１３．５ｇ、５％パラジウム
付着チャコール０．７５ｇおよび９６゜EtOH３５０ミリ
リットルの混合物を、RT、大気圧で３時間水素化する。
触媒をろ別し、ろ液を減圧留去し、所望の生成物１０．
５ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工程で使用す
る。
【０２１６】Ｄ）４−エトキシ−１−エトキシカルボキ
シアミド−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）
アミノ］ベンゼン 先の工程で得られた化合物５ｇおよびトリエチルアミン
２．２ミリリットルをDCM ６０ミリリットルに添加した
混合物を、アイスバス中で冷却し、DCM ２０ミリリット
ルにクロロギ酸エチル２．２ミリリットルを添加した溶
液を滴下する。混合物を１６時間撹拌し、温度をRTまで
上昇させ、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ上で、DC
M/EtOH混合物（９０／１０；体積／体積）を溶離剤とし
て用いたカラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成
物２．５ｇを得る。この生成物は、そのまま次の工程に
用いる。
【０２１７】Ｅ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン ナトリウム０．３６ｇおよびEtOH１５ミリリットルから
調整したナトリウムエチレート溶液に、EtOH２０ミリリ
ットルに上記工程で得られた化合物２．５ｇを添加した
溶液を添加し、混合物を８時間還流させる。これを減圧
留去し、残渣を水で回収し、AcOEt で抽出し、水で洗浄
し、Na2 SO4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカ上で、DCM/AcOEt 混合物（９０／１０；体積／体
積）を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーに
供し、イソエーテルから結晶化し、所望の生成物０．７
５ｇを得る。M.p.= ２０３℃。
【０２１８】製造２４ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（モルフォリン−4-イ
ル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 4-クロロ−2-[(モルフォリン−4-イル）アミノ］
−1-ニトロベンゼン ９６°ＥｔＯＨの２５０mL中の4-クロロ−1,2-ジニトロ
ベンゼン４５g 、4-アミノモルフォリン２５g 及びトリ
エチルアミン３０g の混合物をＲＴで４８時間撹拌す
る。生成する沈殿を濾別し、イソエーテルで洗浄して所
期の生成物３０．２g を得る。Ｍ．Ｐ．＝１５５℃。
【０２１９】Ｂ） 4-エトキシ−2-[(モルフォリン−4-
イル）アミノ］−1-ニトロベンゼン前の工程で得た化合
物３０．２g を、ナトリウム３．５g とＥｔＯＨ２５０
mLとから調製したナトリウムエチレートの溶液に添加
し、混合物を５時間還流する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、ＥｔＯ
Ｈからの結晶化後に所期の生成物１９g を得る。Ｍ．
Ｐ．＝１５２℃。
【０２２０】Ｃ） 1-アミノ−4-エトキシ−2-[(モルフ
ォリン−4-イル）アミノ］−ベンゼン ＡｃＯＥｔ１０００mL中の前の工程で得た化合物１９g
とチャーコール上５％パラジウムの２g との混合物をＲ
Ｔ及び大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真
空下で蒸発させて油状の所期の生成物１４g を得る。こ
れは次の工程にそのまま使用する。
【０２２１】Ｄ） 4-エトキシ−1-エトキシカルボキサ
ミド−2-[(モルフォリン−4-イル）アミノ］−ベンゼン クロロフォルム３００mL中の前の工程で得た化合物１４
g とトリエチルアミンの５mLとの混合物を氷浴中で冷却
し、エチルクロロフォルメート１０mLを添加する。反応
混合物をＲＴで３０分間撹拌し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で
洗浄し、有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させる。残留物をイソエーテルでとり、不溶物
を濾別し、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９
／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上で濾液をクロマトグラ
フして、所期の生成物５g を得る。これはそのまま次の
工程に使用する。
【０２２２】Ｅ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（モ
ルフォリン−4-イル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オン 前の工程で得た化合物５g を、ナトリウム１g とＥｔＯ
Ｈ５０mLとから調製したナトリウムエチレートの溶液に
添加し、混合物を５時間還流する。真空下で蒸発させ、
残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、ＤＣＭから
の結晶化及びＥｔＯＨからの再結晶化後に所期の生成物
１．８７g を得る。Ｍ．Ｐ．＝２２８℃。
【０２２３】製造２５ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（4-メトキシフェニル）
-2H-ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 4-クロロ−2-[(4-メトキシフェニル）アミノ］−
1-ニトロベンゼン 4-クロロ−1,2-ジニトロベンゼン１０g 、4-メトキシア
ニリン６．５g 及び1,2,3,4-テトラメチルベンゼン１６
g の混合物を１５時間還流する。冷却後、水を加え、混
合物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＨＣｌの１Ｎ溶液、ＮａＯ
Ｈの１Ｎ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をイソエーテル
でとり、ゴム状不溶性物質を分離し、溶離液としてイソ
エーテルを用いてアルミナ上で濾液をクロマトグラフし
て、イソプロパノールからの結晶化後に所期の生成物
４．６g を得る。Ｍ．Ｐ．＝９８℃。
【０２２４】Ｂ） 4-エトキシ−2-[(4-メトキシフェニ
ル）アミノ］−1-ニトロベンゼン 前の工程で得た化合物４．５g 及びトリス［2-（2-メト
キシエトキシ）エチル］アミン５mLを、ナトリウム０．
４５g とＥｔＯＨ２０mLとから調製したナトリウムエチ
レートの溶液に添加し、混合物を３時間還流する。真空
下で蒸発させ、残留物を水でとり、エーテルで抽出し、
ＨＣｌの１Ｎ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4 上で乾
燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、イソエーテルからの結
晶化後に所期の生成物２．２g を得る。Ｍ．Ｐ．＝１０
９℃。
【０２２５】Ｃ） 1-アミノ−4-エトキシ−2-[(4-メト
キシフェニル）アミノ］ベンゼン 前の工程で得た化合物２．２g 、チャーコール上５％パ
ラジウムの０．５g 及びＥｔＯＨ２０mLの混合物をＲＴ
及び大気圧下で８時間水素化する。触媒を濾別し、Ｅｔ
ＯＨで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて所期の生成物
１．９g を得る。これは次の工程にそのまま使用する。
【０２２６】Ｄ） 4-エトキシ−1-エトキシカルボキサ
ミド−2-[(4-メトキシフェニル）アミノ］ベンゼン ＤＣＭ２０mL中の前の工程で得た化合物１．９g とトリ
エチルアミン３g との混合物を５℃に冷却し、エチルク
ロロフォルメート１．１g を添加する。混合物を３時間
撹拌し、温度をＲＴに上昇させ、真空下で蒸発させる。
残留物を水でとり、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させて所期の生成物２．４gを得る。これは
次の工程にそのまま使用する。
【０２２７】Ｅ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（4-
メトキシフェニル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オン ＥｔＯＨ１５mL中の前の工程で得た化合物２．４g の溶
液を、ナトリウム０．１７g とＥｔＯＨ１０mLとから調
製したナトリウムエチレートの溶液に添加し、混合物を
４時間還流する。真空下で蒸発させ、残留物をＨＣｌの
１Ｎ溶液でとり、生成する沈殿を濾別し、水で洗浄し、
次いでＤＣＭで洗浄して所期の生成物１．７g を得る。
Ｍ．Ｐ．＝２０４℃。
【０２２８】製造２６ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（4-イソプロピルフェニ
ル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 4-クロロ−2-[(4-イソプロピルフェニル）アミ
ノ］−1-ニトロベンゼン4-クロロ−1,2-ジニトロベンゼ
ン１５g 、4-イソプロピルアニリン１０g 及びDecaline
R ２５mLの混合物を１５時間還流する。反応混合物を
０．０１mmＨｇで濃縮し、残留物を水でとり、エーテル
で抽出し、ＨＣｌの１Ｎ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物
を、溶離液としてイソエーテルを用いてシリカ上でクロ
マトグラフして、所期の生成物１３gを得る。これは次
の工程にそのまま使用する。
【０２２９】Ｂ） 4-エトキシ−2-[(4-イソプロピルフ
ェニル）アミノ］−1-ニトロベンゼン この化合物は、前の工程で得た化合物１３g から出発し
て、製造２５の工程Ｂ）に記載した手順によって調製す
る。溶離液としてペンタンを用いてシリカ上でクロマト
グラフして、所期の生成物４．４g を得る。Ｍ．Ｐ．＝
１００．５℃。 Ｃ） 1-アミノ−4-エトキシ−2-[(4-イソプロピルフェ
ニル）アミノ］ベンゼン この化合物は、前の工程で得た化合物４．３g から出発
して、製造２５の工程Ｃ）に記載した手順によって調製
する。所期の生成物４g が得られ、これは次の工程にそ
のまま使用する。
【０２３０】Ｄ） 4-エトキシ−1-エトキシカルボキサ
ミド−2-［（イソプロピルフェニル）アミノ］ベンゼン この化合物は、前の工程で得た化合物３．９g から出発
して、製造２５の工程Ｄ）に記載した手順によって調製
する。溶離液としてイソエーテルを用いてシリカ上でク
ロマトグラフして、所期の生成物５g を得る。これは次
の工程にそのまま使用する。
【０２３１】Ｅ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（4-
イソプロピルフェニル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オ
ン この化合物は、前の工程で得た化合物４．９g から出発
して、製造２５の工程Ｅ）に記載した手順によって調製
する。ＥｔＯＨからの結晶化後に所期の生成物２．８g
を得る。Ｍ．Ｐ．＝２０２℃。
【０２３２】製造２７ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（インダン−2-イル）-2
H-ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 4-クロロ−2-（インダン−2-イル）アミノ−1-ニ
トロベンゼン 2-アミノインダン ヒドロクロリド２６g 、次いで4-ク
ロロ−1,2-ジニトロベンゼン２０g を、ナトリウム０．
６１g とＥｔＯＨ２００mLとから調製したナトリウムエ
チレートの溶液に添加し、混合物をＲＴで４８時間撹拌
する。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔで
抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を
真空下で蒸発させて、ＥｔＯＨから結晶化後に所期の生
成物１０．３g を得る。Ｍ．Ｐ．＝１０８℃。
【０２３３】Ｂ） 4-エトキシ−2-（インダン−2-イ
ル）アミノ−1-ニトロベンゼン 前の工程で得た化合物１０．３g を、ナトリウム２g と
ＥｔＯＨ１００mLとから調製したナトリウムエチレート
の溶液に添加し、混合物を４時間還流する。溶媒を真空
下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ
る。溶離液としてＤＣＭを用い、シリカ上で残留物をク
ロマトグラフして、所期の生成物８．５g を得る。Ｍ．
Ｐ．＝１５１℃。
【０２３４】Ｃ） 1-アミノ−4-エトキシ−2-（インダ
ン−2-イル）アミノベンゼン ＡｃＯＥｔ５００mL中の前の工程で得た化合物８．５g
とチャーコール上５％パラジウムの１g との混合物をＲ
Ｔ及び大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真
空下で蒸発させて所期の生成物７．２g を得る。これは
次の工程にそのまま使用する。
【０２３５】Ｄ） 4-エトキシ−1-エトキシカルボキサ
ミド−2-（インダン−2-イル）アミノベンゼン クロロフォルム１００mL中の前の工程で得た化合物７．
２g とエチルクロロフォルメート８．４g との混合物を
２時間還流する。クロロフォルムで抽出し、ＮａＯＨの
１Ｎ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭを用
いてシリカ上でクロマトグラフして、所期の生成物３．
５g を得る。Ｍ．Ｐ．＝１２２℃。
【０２３６】Ｅ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（イ
ンダン−2-イル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オン ナトリウム０．７g とＥｔＯＨ５０mLとからナトリウム
エチレートの溶液を調製する。前の工程で得た化合物
３．５g を添加し、混合物を３時間還流する。溶媒を真
空下で蒸発させ、残留物を水でとり、ＤＣＭで抽出し、
Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させてＥ
ｔＯＨからの結晶化後に所期の生成物２．６g を得る。
Ｍ．Ｐ．＝２２５℃。
【０２３７】製造２８ 3-（アダマント−1-イル）−5-エトキシ−1,3-ジヒドロ
-2H-ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 2-（アダマント−1-イル）アミノ−4-クロロ−1-
ニトロベンゼン トリエチルアミン１５．５mL、次いで９６°ＥｔＯＨ５
０mL中の1-アミノアダマンタン１５g の懸濁液を、９６
°ＥｔＯＨ８０mL中の4-クロロ−1,2-ジニトロベンゼン
２０g の溶液に添加する。混合物を７時間還流し、冷却
後、生成する沈殿を濾別して所期の生成物７g を得る。
Ｍ．Ｐ．＝１４６℃。
【０２３８】Ｂ） 2-（アダマント−1-イル）アミノ−
4-エトキシ−1-ニトロベンゼン 前の工程で得た化合物７g 及びトリス［2-（2-メトキシ
エトキシ）エチル］アミン８mLを、ナトリウム０．６g
とＥｔＯＨ７０mLとから調製したナトリウムエチレート
の溶液に添加し、混合物を３時間還流する。溶媒を真空
下で蒸発させ、残留物を水でとり、ＤＣＭで抽出し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて所期
の生成物６g を得る。Ｍ．Ｐ．＝１４７℃。
【０２３９】Ｃ） 2-（アダマント−1-イル）アミノ−
1-アミノ−4-エトキシベンゼン 前の工程で得た化合物６g 、チャーコール上５％パラジ
ウムの０．８５g 及び９６°ＥｔＯＨ７０mLの混合物を
ＲＴ及び２バール圧力下で水素化する。触媒を濾別し、
ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて所期の
生成物４．７gを得る。これは次の工程にそのまま使用
する。
【０２４０】Ｄ） 2-（アダマント−1-イル）アミノ−
4-エトキシ−1-エトキシカルボキシアミドベンゼン クロロフォルム７０mL中の前の工程で得た化合物４．７
g 及びエチルクロロフォルメート６mLの混合物を１時間
３０分還流する。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をイ
ソエーテル／ＡｃＯＥｔ（５０／５０；ｖ／ｖ）混合物
でとり、生成する沈殿を濾別する。溶離液としてＤＣＭ
及び次いでＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（８０／２０；ｖ／ｖ）
混合物を用いてシリカ上で沈殿をクロマトグラフし、所
期の生成物５g を得る。これは次の工程にそのまま使用
する。
【０２４１】Ｅ） 3-（アダマント−1-イル）−5-エト
キシ−1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン この化合物は、前の工程で得た化合物５g から出発し
て、製造２７の工程Ｅ）に記載した手順によって調製す
る。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をＡｃＯＥｔ
でとり、生成する沈殿を濾別して所期の生成物２．５g
を得る。Ｍ．Ｐ．＝２６４℃。
【０２４２】製造２９ 3-シクロヘプチル−5-エトキシ−1,3-ジヒドロ-2H-ベン
ズイミダゾール−2-オン Ａ） 2-シクロヘプチルアミノ−4-エトキシ−1-ニトロ
ベンゼン 製造５の工程Ａ）で得た化合物２５g 及びトリス［2-
（2-メトキシエトキシ）エチル］−アミン３０mLを、ナ
トリウム２．２g とＥｔＯＨ２５０mLとから調製したナ
トリウムエチレートの溶液に添加し、混合物を２４時間
還流する。真空下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ／ヘプ
タン（５０／５０；ｖ／ｖ）混合物を用いて残留物をシ
リカ上でクロマトグラフし、所期の生成物１４g を得
る。Ｍ．Ｐ．＝８３℃。
【０２４３】Ｂ） 1-アミノ−2-シクロヘプチルアミノ
−4-エトキシベンゼン 前の工程で得た化合物１３g 、チャーコール上５％パラ
ジウムの０．３g 及び９５°ＥｔＯＨ２５０mLの混合物
をＲＴ及び２バールの圧力下で２４時間水素化する。触
媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させる。溶離液として
ＤＣＭ／ヘプタン（５０／５０；ｖ／ｖ）混合物、次い
でＤＣＭ、最後にＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９０／１０；ｖ
／ｖ）混合物を用い、シリカ上で残留物をクロマトグラ
フして、所期の生成物６g を得る。これは次の工程にそ
のまま使用する。
【０２４４】Ｃ） 4-エトキシ−1-エトキシカルボキサ
ミド−2-シクロヘプチル−アミノベンゼン クロロフォルム５０mL中の前の工程で得た化合物６g 及
びエチルクロロフォルメート７．５g を５時間還流す
る。真空下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いてシリ
カ上で、残留物をクロマトグラフして、イソエーテルか
らの結晶化後に所期の生成物４．７g を得る。Ｍ．Ｐ．
＝１７２℃。
【０２４５】Ｄ） 3-シクロヘプチル−5-エトキシ−1,
3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン 前の工程で得た化合物４．５g を、ナトリウム０．３５
g とＥｔＯＨ１００mLとから調製したナトリウムエチレ
ートの溶液に添加し、混合物を２４時間還流する。真空
下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ
てイソエーテルからの結晶化後に所期の生成物２．９g
を得る。Ｍ．Ｐ．＝２０４℃。
【０２４６】製造３０ 5-クロロ−3-（2-クロロフェニル）−1,3-ジヒドロ-2H-
ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 1-アミノ−4-クロロ−2-［（2-クロロフェニル）
アミノ］−ベンゼン製造１４の工程Ａ）で得た化合物３
g 、ラネーR ニッケル０．５g 及び９５°ＥｔＯＨ１０
０mLの混合物をＲＴ及び２バールの圧力下で４時間水素
化する。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させて、所
期の生成物２g を得る。これは次の工程にそのまま使用
する。
【０２４７】Ｂ） 5-クロロ−3-（2-クロロフェニル）
−1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン アセトニトリル５０mL中の前の工程で得た化合物２g 及
び 1,1'-カルボニルジイミダゾール２g の混合物を３０
分間還流する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を
ＡｃＯＥｔで抽出し、ＨＣｌの１Ｎ溶液、水、ＮａＨＣ
Ｏ3 の飽和溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させてイソエーテルからの結晶
化後に所期の生成物１g を得る。Ｍ．Ｐ．＝２３９℃。
【０２４８】製造３１ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（ピリド−2-イル）-2H-
ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 4-クロロ−1-ニトロ−2-（ピリド−2-イル）アミ
ノベンゼン この化合物は、文献［Eur. J. Chem. - Chim. Ther.,18
(6), 495-500]記載の方法で調製する。
【０２４９】Ｂ） 4-エトキシ−1-ニトロ−2-（ピリド
−2-イル）アミノベンゼン 前の工程で得た化合物６．２g を、ナトリウム０．８g
とＥｔＯＨ５０mLとから調製したナトリウムエチレート
の溶液に添加し、混合物を３時間還流する。反応混合物
を真空下で濃縮し、残留物を、ＡｃＯＥｔで抽出し、水
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸
発させる。溶離液としてＤＣＭ／ペンタン（５０／５
０；ｖ／ｖ）混合物を用い、残留物をシリカ上でクロマ
トグラフして所期の生成物３．５g を得る。これは次の
工程にそのまま使用する。
【０２５０】Ｃ） 1-アミノ−4-エトキシ−2-（ピリド
−2-イル）アミノベンゼン ＡｃＯＥｔ２５０mL中の前の工程で得た化合物３．５g
及びチャーコール上５％パラジウムの０．２g の混合物
をＲＴ及び大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾液
を真空下で蒸発させて所期の生成物２．６g を得る。
Ｍ．Ｐ．＝９５℃。 Ｄ） 4-エトキシ−1-エトキシカ
ルボキサミド−2-（ピリド−2-イル）アミノベンゼン及
び4-エトキシ−1-エトキシカルボキサミド−2-［N-エト
キシカルボニル−N-（ピリド−2-イル）アミノ］ベンゼ
ン エチルクロロフォルメート２mLをＤＣＭ１００mL中の前
の工程で得た化合物３．６g 及びトリエチルアミン３．
６g の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。
反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽
出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させて、工程Ｄ）の表記の２種の化合物の混
合物３．２g を得る。これは次の工程にそのまま使用す
る。
【０２５１】Ｅ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−3-（ピ
リド−2-イル）-2H-ベンズイミダゾール−2-オン 前の工程で得た化合物の混合物３．２g を、ナトリウム
０．６g とＥｔＯＨ１００mLとから調製したナトリウム
エチレートの溶液に添加し、混合物を３時間還流する。
反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽
出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させてイソエーテルからの結晶化後に所期の
生成物２．７g を得る。Ｍ．Ｐ．＝２０５℃。
【０２５２】製造３２ 3-シクロペンチル−5-エトキシ−1,3-ジヒドロ-2H-ベン
ズイミダゾール−2-オン Ａ） 4-クロロ−2-シクロペンチルアミノ−1-ニトロベ
ンゼン ９５°ＥｔＯＨ５０mL中の4-クロロ−1,2-ジニトロベン
ゼン２０g とシクロペンチルアミン２０g との混合物を
ＲＴで一夜撹拌する。生成する沈殿を濾別し、９５°Ｅ
ｔＯＨで洗浄して所期の生成物１４g を得る。Ｍ．Ｐ．
＝７５℃。
【０２５３】Ｂ） 2-シクロペンチルアミノ−4-エトキ
シ−1-ニトロベンゼン トリス［2-（2-メトキシエトキシ）エチル］アミンの２
０mL及び前の工程で得た化合物１４g を、ナトリウム２
g とＥｔＯＨ１５０mLとから調製したナトリウムエチレ
ートの溶液に添加した後、混合物を２４時間還流する。
反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽
出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させる。溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（５
０／５０；ｖ／ｖ）混合物を用い、残留物をシリカ上で
クロマトグラフして所期の生成物１０g を得る。これは
次の工程にそのまま使用する。
【０２５４】Ｃ） 1-アミノ−2-シクロペンチルアミノ
−4-エトキシベンゼン ９５°ＥｔＯＨ２００mL中の前の工程で得た化合物１０
g とチャーコール上５％パラジウムの０．６g との混合
物をＲＴ及び２バールの圧力下で３時間水素化する。触
媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させて、所期の生成物
８．２g を得る。これは次の工程にそのまま使用する。
【０２５５】Ｄ） 2-シクロペンチルアミノ−4-エトキ
シ−1-エトキシカルボキサミドベンゼン クロロフォルム５０mL中の前の工程で得た化合物６g 及
びエチルクロロフォルメート８mLの混合物を５時間還流
する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を熱イソエ
ーテル／ＡｃＯＥｔ（７５／２５；ｖ／ｖ）混合物でと
り、沈殿を濾別し、イソエーテルで洗浄して所期の生成
物９．５g を得る。Ｍ．Ｐ．＝１７３℃。
【０２５６】Ｅ） 3-シクロペンチル−5-エトキシ−1,
3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン 前の工程で得た化合物９．５g を、ナトリウム０．９g
とＥｔＯＨ２２５mLとから調製したナトリウムエチレー
トの溶液に添加し、混合物を１８時間還流する。反応混
合物を真空下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、
水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させて、ＡｃＯＥｔ／イソエーテル（５０／５０；
ｖ／ｖ）混合物からの結晶化後に所期の生成物４g を得
る。Ｍ．Ｐ．＝１７８℃。
【０２５７】更に、表１に示すベンゼンスルフォニルク
ロリドを一般説明で記載した方法で調製した。
【０２５８】
【表１】 例１ 5-クロロ−1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-ニトロベ
ンゼンスルフォニル）−3-フェニル-2H-ベンズイミダゾ
ール−2-オン 水素化ナトリウム０．１５g を８０％の油分散液として
少しずつ、ＤＭＦ１２mL中の5-クロロ−1,3-ジヒドロ−
3-フェニル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン１．２２３
g の溶液に、撹拌しながら室温で添加した。次いで、2-
メトキシ−4-ニトロベンゼンスルフォニルクロライド
１．３８４g を導入し、反応媒体を室温で２４時間撹拌
した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留
物を水でとった。次に、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した
後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥
した。溶離液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９２／８；ｖ
／ｖ）混合物を用い、シリカ上で得られた残留物をクロ
マトグラフして、黄色生成物の形態で所期の生成物を得
て、絶対ＥｔＯＨから結晶化した。ｍ＝１．８７０g。
Ｍ．Ｐ．＞２５０℃。
【０２５９】例２ 3-シクロヘキシル−1,3-ジヒドロ−5-メトキシ−1-（4-
ニトロベンゼンスルフォニル）-2H-ベンズイミダゾール
−2-オン 水素化ナトリウム０．０６６g を８０％の油分散液とし
て少しずつ、ＤＭＦ５mL中の3-シクロヘキシル−1,3-ジ
ヒドロ−5-メトキシ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン
０．４９３g の溶液に、撹拌しながら添加した。混合物
を３０分間撹拌した。次いで、氷浴中で冷却し、4-ニト
ロベンゼンスルフォニルクロライド０．４９０g を加え
た。混合物を２４時間撹拌し、温度を室温に上昇させ
た。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水でとった。次
に、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した後、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥した。溶離液として
ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物を用
い、シリカ上で残留物をクロマトグラフした。
【０２６０】所期の生成物が黄色固体の形態で得られ、
絶対ＥｔＯＨから結晶化した。ｍ＝０．５８０g 。Ｍ．
Ｐ．＝１６０℃。
【０２６１】例３ 5-クロロ−1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-ニトロベ
ンゼンスルフォニル）−3-シクロヘキシル-2H-ベンズイ
ミダゾール−2-オン 水素化ナトリウム０．１３g を８０％油分散液として少
しずつ、ＤＭＦ１０mL中の5-クロロ−3-シクロヘキシル
−1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン１g の
溶液に、室温で撹拌しながら添加した。次いで、2-メト
キシ−4-ニトロベンゼンスルフォニルクロライド１．１
g を導入し、反応媒体を室温で４時間撹拌した。次いで
溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物を水でとっ
た。次に、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した後、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥した。溶離液
としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物
を用い、シリカ上で得られた残留物をクロマトグラフ
し、淡黄色固体の形態で所期の生成物を得て、絶対Ｅｔ
ＯＨから結晶化した。ｍ＝１．５２g 。Ｍ．Ｐ．＝１８
５℃。
【０２６２】例４ 5-クロロ−1,3-ジヒドロ−1-（4-ニトロベンゼンスルフ
ォニル）−3-シクロヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−
2-オン 水素化ナトリウム０．０６６g を８０％の油分散液とし
て少しずつ、ＤＭＦ５mL中の5-クロロ−3-シクロヘキシ
ル−1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オン０．
５g の溶液に、撹拌しながら添加した。混合物を３０分
間撹拌した後、4-ニトロベンゼンスルフォニルクロライ
ド０．４９g を導入した。反応媒体を室温で２４時間撹
拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水でとっ
た。次に、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した後、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥した。溶離液
としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物
を用い、シリカ上で残留物をクロマトグラフした。
【０２６３】所期の生成物が淡黄色固体の形態で得ら
れ、絶対ＥｔＯＨから結晶化した。ｍ＝０．５７g 。
Ｍ．Ｐ．＝１６２℃。
【０２６４】例５ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-メトキシ−4-（N,N-
ジメチルアミノ）ベンゼンスルフォニル］−3-シクロヘ
キシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン Ａ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-
ニトロベンゼンスルフォニル）−3-シクロヘキシル-2H-
ベンズイミダゾール−2-オン 水素化ナトリウム０．５を８０％の油分散液として、Ｔ
ＨＦ４０mL及びＤＭＦ２０mL中の5-エトキシ−3-シクロ
ヘキシル−1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール−2-オ
ン４．９５g1の溶液に加えた。
【０２６５】反応媒体を３０分間２０℃で撹拌した後、
ＴＨＦ１５mL中の2-メトキシ−4-ニトロベンゼンスルフ
ォニルクロライド５．３g を５分間に亙って２０℃で添
加した。反応媒体を２０℃で４時間撹拌した後、真空下
で濃縮し、残留物を水でとった。沈殿を濾別し、絶対エ
タノールから結晶化した後、イソプロパノールから再結
晶化して黄色固体の形態で所期の生成物９．１g を得
た。Ｍ．Ｐ．＝１６２℃。
【０２６６】Ｂ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-（2-
メトキシ−4-アミノベンゼンスルフォニル）−3-シクロ
ヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン 前の工程で得た化合物８．９g 、鉄粉１１g 及び９５°
エタノール３５mLを含む懸濁液を還流点にした。次いで
生成反応混合物にエタノール１５mL中の濃塩酸４mLの溶
液を１５分間に亙って加えた後、ＡｃＯＨ１０mLを加え
た。反応混合物を３時間還流した。冷却し、ＮａＨＣＯ
3 の飽和水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をイソプロピルエーテ
ルから再結晶化して所期の生成物６．７g を得た。Ｍ．
Ｐ．＝２２８℃。
【０２６７】Ｃ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-
メトキシ−4-（N,N-ジメチルアミノ）ベンゼンスルフォ
ニル］−3-シクロヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-
オン ＡｃＯＨ０．１５mL中のナトリウム シアノボロハイド
ライド０．５g を、ＣＨ3 ＣＮ１０mL中の前工程で得た
化合物０．５g の懸濁液及びフォルムアルデヒド水溶液
（３７％）の４mLに２０℃で加えた後、反応混合物を４
８時間２０℃で撹拌した。次いで反応媒体をエチルエー
テルでとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮した。溶離液としてＤＣＭを用い、残留物をシリカ
上でクロマトグラフして、黄色固体の形態で所期の生成
物０．１g を得て、絶対エタノールから結晶化し、イソ
プロパノールから再結晶化した。Ｍ．Ｐ．＝２２０℃。
【０２６８】例６ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-メトキシ−4-（△3-
ピロリン−1-イル）ベンゼンスルフォニル］−3-シクロ
ヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン ＤＭＦ３０mL及びトリエチルアミン１．５mL中に例５の
工程Ｂ）で得た化合物２g 及びシス−1,4-ジクロロブト
−2-エン１．５g を含む懸濁液を２時間還流した。次い
で反応媒体を水／氷混合物中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出
した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た後、真空下で蒸発させた。溶離液としてＤＣＭを用
い、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフして、所期
の生成物０．６４g を得て、酢酸エチル／イソエーテル
（５０／５０；ｖ／ｖ）混合物から結晶化した。Ｍ．
Ｐ．＝２１２℃。
【０２６９】例７ 5-クロロ−1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-アミノベ
ンゼンスルフォニル）−3-シクロヘキシル-2H-ベンズイ
ミダゾール−2-オン ９５°ＥｔＯＨ中の例３で得た化合物１．８g （４．１
０-3モル）を RaneyRニッケルの存在下５０バールで水
素化した。触媒は、CeliteR で濾別し、熱９５°ＥｔＯ
Ｈで濯ぎ、濾液を真空下で蒸発させて白色固体の形態で
所期の生成物１．２２g を得た。生成物を絶対エタノー
ルから結晶化した。Ｍ．Ｐ．＝２１１℃。 例８5-クロ
ロ−1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-アミノベンゼン
スルフォニル）−3-フェニル-2H-ベンズイミダゾール−
2-オン ９５°エタノール７０mL中の例１で得られた5-クロロ−
1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-ニトロベンゼンスル
フォニル）−3-フェニル-2H-ベンズイミダゾール−2-オ
ンの１．８g （４．１０-3モル）及び RaneyR ニッケル
１g の混合物を５０バールの圧力下室温で２４時間水素
化した。次いで触媒をCeliteR で濾別し、濾液を真空下
で蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／
１；ｖ／ｖ）混合物を用い、シリカ上で残留物をクロマ
トグラフし、オーカー(ochre) 色固体の所期の生成物
０．６g を得た。Ｍ．Ｐ．＝２０５℃。
【０２７０】例９ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-メトキシ−4-（2-エ
チルブチリルアミノ）ベンゼンスルフォニル］−3-シク
ロヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン ＤＣＭ２０mL中の例５の工程Ｂ）で得た化合物０．５g
を、2-エチルブチロイルクロリド０．５g 及びピリジン
０．５g と混合した。混合物を真空下で濃縮し、エチル
エーテルで抽出した後、水、１Ｎ塩酸、次いで水で洗浄
した。溶離液としてＤＣＭを用い、シリカ上で残留物を
クロマトグラフし、所期の生成物を得て、イソプロピル
エーテルから結晶化した。ｍ＝０．１７g 。Ｍ．Ｐ．＝
１６８℃。
【０２７１】例１０ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-メトキシ−4-（2-メ
チルフェニルカルボニルアミノ）ベンゼンスルフォニ
ル］−3-シクロヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オ
ン 例５の工程Ｂ）で得た化合物０．４６g 、ＤＣＭ２０mL
及びピリジン０．５gを２０℃で混合した後、ＤＣＭ１
０mL中の2-メチルベンゾイルクロリド０．１８g を加え
た。反応混合物を１６時間撹拌した後、真空下で濃縮し
た。残留物を、水、１Ｎ塩酸、１０％炭酸ナトリウム、
次いで水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
溶媒を蒸発乾燥し、白色固体の形態で所期の生成物を得
て、イソプロピルエーテルから結晶化した。ｍ＝０．３
g 。Ｍ．Ｐ．＝１８０℃。
【０２７２】例１１ 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-メトキシ−4-（ジエ
チルアミノアセトアミド）ベンゼンスルフォニル］−3-
シクロヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン フマ
レート Ａ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-（2-メトキシ−4-
クロロアセトアミドベンゼンスルフォニル）−3-シクロ
ヘキシル-2H-ベンズイミダゾール−2-オン 例５の工程Ｂ）で得た化合物０．５２g 、ＤＣＭ２５mL
及びピリジン０．５gを混合した。次いでＤＣＭ１０mL
中の2-クロロアセチルクロリド０．５４mLを２０℃で５
分間かけて加えた。反応混合物を２時間２０℃で撹拌し
た後、真空下で２０℃において濃縮した。残留物をＡｃ
ＯＥｔで抽出し、水、次いで１Ｎ塩酸、次いで水で洗浄
した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、所
期の生成物を得て、イソプロピルエーテルから結晶化し
た。ｍ＝０．６g 。Ｍ．Ｐ．＝２３２℃。
【０２７３】Ｂ） 5-エトキシ−1,3-ジヒドロ−1-［2-
メトキシ−4-（ジエチルアミノアセトアミド）ベンゼン
スルフォニル］−3-シクロヘキシル-2H-ベンズイミダゾ
ール−2-オン・フマレート 前述の工程Ａ）で得た化合物０．５５g をＴＨＦ２０mL
及びジエチルアミン１０mLと２０℃で混合した。反応混
合物を１５時間放置した後、真空下で濃縮した。残留物
を水でとり、ＡｃＯＥｔで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ及び水
で洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５／
５；ｖ／ｖ）混合物を用い、シリカ上で残留物をクロマ
トグラフし、０．５g のワックスを得て、アセトン２０
mL中のフマール酸０．１g で塩に変換した。得られた塩
はエチルエーテルに可溶である。ｍ＝０．２g 。Ｍ．
Ｐ．＝１２４℃。
【０２７４】例１２ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−（２−メトキシ−４
−ベンジロキシ−カルボニルベンゼンスルホニル）−３
−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オ
ン オイル中への６０％分散液としての０．５ｇの水素化ナ
トリウムを、５０ｍｌのＴＨＦ中に２．４ｇの５−エト
キシ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾ−ル−２−オンを含む溶液に、室温で少
量づつ加え、混合物を３０分間、室温で攪拌した。次い
で、３．４ｇの２−メトキシ４−ベンジルオキシカルボ
ニルベンゼンスルホニルクロリドを加え、反応媒体を室
温で４時間攪拌した。それを真空で濃縮して残留ＴＨＦ
を除去し、残渣を水により取り出した。次いで、ＡｃＯ
Ｅｔにより抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を溶出
液としてＤＣＭを用いてシリカ上にクロマトグラフィ−
により精製した。イソエ−テルからの晶出により、４．
２ｇの予想された生成物が白色固体の形で得られた。
Ｍ．ｐ．＝１３１℃。 例１３ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−（２−メトキシ
−４−カルボキシベンゼンスルホニル）−３−シクロヘ
キシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １００ｍｌのＡｃＯＥｔ４ｇ中の４ｇの５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−１−（２−メチルベンジルオキシカ
ルボニルベンゼンスルホニル）−３−シクロヘキシル−
２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オンを２００ｍｇのＰ
ｄ／Ｃの存在下で室温及び大気圧の下で水素化された。
触媒をセリ−ト（Ｃｅｌｉｔｅ；登録商標）により濾過
し、濾液を真空下で濃縮した。イソエ−テルからの晶出
により、２．４７ｇの予想された化合物が白色固体の形
で得られた。Ｍ．ｐ．＝１３１℃。
【０２７５】例１４ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル）ベン
ゼンスルホニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズ
イミダゾ−ル−２−オン 前の例で得られた７００ｍｇの化合物、７８０ｍｇのＢ
ＯＰ及び１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンを、５０ｍｌ
のＤＣＭ及び２ｍｌのＤＩＰＥＡと混合し、反応媒体を
室温で３０分間攪拌した。真空下で濃縮し、残渣を水で
取り上げ、ＤＣＭで抽出した。１ＮのＨＣｌで、次いで
１ＮのＮａＯＨで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、得られた残渣を、
溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９７．５／
２．５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ
−により精製し、５００ｇの予想された生成物を白色固
体の形で得た。ｍ＝２．４７ｇ、Ｍ．ｐ．＝２５２℃。
【０２７６】例１５ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエ
チル）カルバモイル）ベンゼンスルホニル］−３−シク
ロヘキシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン 例１３で得られた５００ｍｇの化合物、３００ｍｇの１
−エトキシカルボニル−１−メチルエチルアミン塩酸
塩、及びＢＯＰを、２ｍｌのＤＩＰＥＡ及び５０ｍｌの
ＤＣＭと混合し、反応媒体を室温で３０分間攪拌した。
真空下で濃縮し、残渣を水で取り上げ、次いでＡｃＯＥ
ｔで抽出し、続いて１ＮのＨＣｌで、１ＮのＮａＯＨ
で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯ
Ｅｔ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にク
ロマトグラフィ−により精製し、ＡｃＯＥｔイソエ−テ
ル混合物（１０／９０；ｖ／ｖ）からの晶出により、１
７０ｇの予想された生成物を白色固体の形で得た。Ｍ．
ｐ．＝２０２℃。
【０２７７】例１６ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）ベンゼンスル
ホニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−２−オン Ａ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メト
キシ−４−フェノキシカルボニルアミノベンゼンスルホ
ニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オン ２５ｍｌのＴＨＦ中に例５の工程Ｂで得られた１．１ｇ
の５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−（２−メトキ
シ−４−アミノベンゼンスルホニル）−３−シクロヘキ
シル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オンを含む溶液
に、２ｍｌの水中０．２９ｇのＮａＯＨペレットを、攪
拌しはがら５℃で加えた。次いで、１ｍｌのクロロホル
メ−トを連続的に攪拌しながら加えた。次いで、混合物
を真空下で濃縮し、残渣を水で取り上げ、次いでエ−テ
ルで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で濃縮した。イソエ−テルからの晶出に
より、１ｇの予想された生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１９
７℃。
【０２７８】Ｂ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１
−［２−メトキシ−４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイ
ド）ベンゼンスルホニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １５ｍｌのＥｔＯＨ中の前の例で得られた０．５ｇの生
成物、及び１０ｍｌのＤＣＭの中の０．５ｇのジエチル
アミンを２０℃で攪拌しながら混合した。次いで、反応
混合物を１５時間静置し、次いで、真空下で濃縮た。残
渣を水で取り上げ、次いでエ−テルで抽出し、続いて水
で、１ＮのＮａＯＨ溶液で、そして再び水で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。生成物をイソエ−テルから晶出し、０．３３ｇの予
想された生成物を黄色固体の形で得た。Ｍ．ｐ．＝１６
５℃。
【０２７９】例１７ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−
４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホ
ニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オン Ａ）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキ
シ−４−フェノキシカルボニルアミノベンゼンスルホニ
ル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
−２−オン ２５ｍｌのＴＨＦ中に例７の工程Ｂで得られた１．０５
ｇの化合物を含む溶液に、２ｍｌの水中０．２９ｇのＮ
ａＯＨペレットを、攪拌しはがら５℃で加えた。次い
で、１ｍｌのフェニルクロロホルメ−トを連続的に攪拌
しながら加えた。次いで、温度を２０℃に上昇させて、
反応混合物を５時間攪拌し、次いで、混合物を真空下で
濃縮し、残渣を水で取り上げ、次いでエ−テルで抽出
し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で濃縮した。イソエ−テルからの晶出により、
１．３５ｇの予想された生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２３
６℃。
【０２８０】Ｂ）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
［２−メトキシ−４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイ
ド）ベンゼンスルホニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １５ｍｌのＥｔＯＨ中の前の例で得られた０．５ｇの生
成物、及び１０ｍｌのＤＣＭの中の０．５ｇのジエチル
アミンを２０℃で攪拌しながら混合した。次いで、反応
混合物を２０時間静置し、次いで、真空下で濃縮した。
残渣を１ＮのＮａＯＨで取り上げ、次いでＡｃＯＥｔで
抽出し、続いて水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で濃縮した。イソエ−テルからの晶
出により、０．４５ｇの予想された生成物を白色固体の
形で得た。Ｍ．ｐ．＝２５０℃。 例１８ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（ピペリジ−１−イルカルボニルアミノ）ベンゼ
ンスルホニル］−３−シクロヘキシル−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−２−オン ２５ｍｌのＤＣＭ中に例１６の工程Ａ）で得られた５０
０ｍｇの化合物を含む溶液に、２ｍｌのピペリジンを加
えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。
真空下で濃縮し、得られた生成物を、溶出液としてＤＣ
Ｍ、次いでＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／
ｖ）を用いてシリカ上に通し、０．３６ｇの予想された
生成物を白色固体の形で得た。Ｍ．ｐ．＝２３２℃。
【０２８１】例１９ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−
４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホ
ニル］−３−シクロヘプチル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オン Ａ）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキ
シ−４−ニトロベンゼンスルホニル］−３−シクロヘプ
チル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン３０ｍｌの
ＴＨＦ中に３ｇの５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
［２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル］−３
−シクロヘプチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−２−オンを含む溶液に、オイル中６０％の
分散体としての６００ｍｇの水素化ナトリウムを、攪拌
しつつ、一部づつ加えた。次いで、３ｇの４−ニトロ−
２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを加え、反応
混合物を１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水＋
氷混合物にｌｋ注入し、酢酸エチルにより抽出し、水で
洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する
まで濃縮した。エ−テル／ＡｃＯＥｔ混合物（６０／４
０；ｖ／ｖ）からの晶出により、３．５ｇの予想された
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１９３℃。
【０２８２】Ｂ）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
［２−メトキシ−４−アミノベンゼンスルホニル］−３
−シクロヘプチル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オ
ン 前の工程で得られた１．５ｇの生成物、６ｍｌのアルコ
−ル、６ｍｌの水、２ｇｎｏ鉄粉及び３ｍｌの水中の濃
縮ＨＣｌの混合物４時間還流した。次いで、反応混合物
を水＋氷混合物中で希しゃくし、不溶解物質を濾過し、
得られた沈殿物をＡｃＯＥｔにより洗浄した。濾液をＡ
ｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。エ−テ
ルからの晶出により、０．８１ｇの予想された生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝２１９℃。
【０２８３】Ｃ）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
［２−メトキシ−４−フェノキシカルボニルアミノ）ベ
ンゼンスルホニル］−３−シクロヘプチル−２Ｈ−ベン
ズイミダゾ−ル−２−オン １５ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた０．５ｇの生
成物を含む溶液に、１ｍｌの水中６０ｍｇの水酸化ナト
リウムペレットを、攪拌しながら１０℃又はそれ未満の
温度で加えた。次いで、０．６ｍｌのフェニルクロロホ
ルメ−トを加え、反応混合物を３時間撹拌した。次い
で、混合物を濃縮、乾燥し、残渣を水で取り上げ、次い
で酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。イソエ−テ
ルからの晶出により、０．５９ｇの予想された生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝２３４℃。
【０２８４】Ｄ）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
［２−メトキシ−４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイ
ド）ベンゼンスルホニル］−３−シクロヘプチル−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オン 前の工程で得られた５００ｍｇの生成物及び２ｍｌのジ
エチルアミンを、３０ｍｌのＤＣＭと混合し、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。乾燥するまで濃縮し、残渣
を、３０ｍｌのＡｃＯＥｔ／イソエ−テル混合物（５０
／５０；ｖ／ｖ）から晶出し、０．２７ｇの予想された
生成物を白色固体の形で得た。Ｍ．ｐ．＝２１８℃。
【０２８５】例２０ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−［（３，４−ジメ
トキシベンゼンスルホニル）−３−フェニル−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オン ５ｍｌのＴＨＦ中に４９０ｍｇの５−クロロ−１，３−
ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−
２−オンを含む溶液に、オイル中８０％の分散体として
の６６ｍｇの水素化ナトリウムを、一部づつ加え、反応
媒体を３０分間撹拌した。次いで、５２０ｍｇの３，４
−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを加え、反応
媒体を室温で一昼夜攪拌した。次いで、溶媒を真空した
で蒸発させ、得られた残渣を水で取り上げた。次いでＤ
ＣＭにより抽出し、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。得られ
た残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９
５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフ分
離し、絶対ＥｔＯＨからの晶出により、予想された生成
物を白色固体の形で得た。ｍ＝０．７１ｇ、Ｍ．ｐ．＝
１５４℃。
【０２８６】下記の表２に示す本発明の式（Ｉ）の化合
物は、上述の方法により製造された。
【０２８７】
【表２】
【０２８８】
【表３】 例３２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−［５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホ
ニル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−３−
イル］ピペリジニウムイオダイド 例２５の化合物０．７５ｇを２００ｍｌのエチルエ−テ
ル中の１０ｍｌのヨウ化メチルと混合した。反応媒体を
５日間、２０℃に維持した。形成された沈殿物を分離
し、エチルエ−テルで洗浄し、乾燥して、０．３５ｇの
予想されたヨウ化物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７８℃。
【０２８９】例３３ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）ベンゼンスル
ホニル］−３−シクロヘプチル−２Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−２−オン ７ｍｌのＴＨＦ中に０．５ｇの５−エトキシ−１，３−
ジヒドロ−１−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジイソプロピルア
ミノ）エチル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン
を含む溶液に、オイル中６０％の分散体としての０．０
５ｇの水素化ナトリウムを、室温で３０分間攪拌する。
次いで、０．４２ｇの２，４−ジメトキシベンゼンスル
ホニルクロリドを加え、混合物を室温で１時間攪拌す
る。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を水で取り上げ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発し、イソエ−テルからの晶出に
より、０．７ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝
１３２℃。
【０２９０】例３４ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−（２，４−ジメ
トキシベンゼンスルホニル）−３−［２−モルホリン−
４−イル）エチル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−
オン この化合物は、０．６ｇの５−エトキシ−１，３−ジヒ
ドロ−３−（２−モルホリン−４−イル）エチル］−２
Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オンから出発して、例３
３に記載された手順によって製造される。エ−テルから
の晶出後、０．７５ｇの予想された生成物が得られる。
【０２９１】例３５ １−［４−（Ｎ´ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−２−メ
トキシベンゼンスルホニル］−３−シクロヘキシル−５
−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−２−オン 例１６の工程Ａ）で得られた０．７ｇの化合物、１ｍｌ
のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び２５ｍｌのＤＣＭの混合
物を室温で４８時間攪拌する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物
（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグ
ラフィ−分離し、ＡｃＯＥｔ／イソエ−テル混合物（５
０／５０；ｖ／ｖ）からの晶出後に、０．４１ｇの予想
された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２３７℃。
【０２９２】例３６ １−［４−（Ｎ´ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ´メチルウレイ
ド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−シクロ
ヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オン 例１６の工程Ａ）で得られた０．５ｇの化合物、１ｍｌ
のＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン及び２０ｍｌの
ＤＣＭの混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下
で蒸発させ、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ
混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマ
トグラフィ−分離し、エ−テル／ＡｃＯＥｔ混合物（６
５／３５；ｖ／ｖ）からの晶出後に、０．１３ｇの予想
された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２０８℃。
【０２９３】例３７ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレ
イド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１，３−
ジヒドロ−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−（２−メト
キシ−４−ベンゼンスルホニル）−３−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
−２−オン １０ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｌのＤＭＦ中に１ｇの５−
エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（１，１，３，３，
テトラメチルブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２
−オンを含む溶液に、オイル中６０％の分散体としての
０．２ｇの水素化ナトリウムを、一部づつ加え、混合物
を室温で３０分間攪拌する。次いで、１．２ｇの２−メ
トキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを加
え、混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を２０
０ｍｌの水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発し、イ
ソエ−テルからの晶出により、１．１ｇの予想された生
成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１５８℃。
【０２９４】Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシベン
ゼンスルホニル）−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾ−ル−２−オン 前の工程で得た１．１ｇの化合物と、２００ｍｌのＡｃ
ＯＥｔ中５％の、木炭に担持されたパラジウム０．２ｇ
との混合物を室温及び大気圧下で水素化する。触媒をセ
リ−ト（Ｃｅｌｉｔｅ；登録商標）により濾過し、濾液
を真空下で蒸発させ、０．５６ｇの予想された生成物を
得る。Ｍ．ｐ．＝２１６℃。
【０２９５】Ｃ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１
−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミ
ド）ベンゼンスルホニル）−３−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−
オン ３０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた０．５２ｇの
生成物を含む溶液に、１０ｍｌの水中０．２５ｇの水酸
化ナトリウムペレットを加える。次いで、１ｍｌのフェ
ニルクロロホルメ−トを加え、混合物を室温で５時間撹
拌する。反応混合物を真空下で撹拌し、残渣を水で取り
上げ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、イソエ−テ
ルからの晶出により、０．６９ｇの予想された生成物を
得る。Ｍ．ｐ．＝１６８℃。
【０２９６】Ｄ）５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ
´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］−１，３−ジヒドロ−３−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−
オン ２０ｍｌのＤＣＭ中に前の工程で得られた０．６７ｇの
生成物を含む溶液に、１ｍｌのジエチルアミンを室温で
６時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎの
ＨＣｌ溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液、及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。
残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／
１；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分
離し、イソエ−テルからの晶出後に、０．３３ｇの予想
された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２２５℃。
【０２９７】例３８ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレ
イド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１，３−
ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−（２−メト
キシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）−３−（４
（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−２−オン この化合物は、１．４ｇの５−エトキシ−１，３−ジヒ
ドロ−３−（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）−
２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オンと、３０ｍｌのＤ
ＭＦ中、１．５ｍｌの２−メトキシ−４−ニトロベンゼ
ンスルホニルクロリドとから出発した、例３７の工程
Ａ）に記載の手順により製造された。イソエ−テルから
の晶出後に、２ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．
＝１４７℃。
【０２９８】Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシベン
ゼンスルホニル）−５−エトキシ１，３−ジヒドロ−３
−（４（ａ，ｅ）−メチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オン ５０ｍｌの９５°のＥｔＯＨ中の前の工程で得られた２
ｇの化合物と、１．５ｇのレニ−ニッケルとの混合物
を、３０バ−ルの圧力の下で室温下で水素化する。触媒
をセリ−ト（Ｃｅｌｉｔｅ；登録商標）により濾過し、
濾液を真空下で蒸発させ、０．５ｇの予想された生成物
を得る。Ｍ．ｐ．＝１２６℃。
【０２９９】Ｃ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１
−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミ
ド）ベンゼンスルホニル）−３−（４（ａ，ｅ）−メチ
ルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−
オン この化合物は、０．５ｇの前の工程で得られた化合物と
１．５ｍｌのフェニルクロロホルメ−トとの混合物から
出発した、例３７の工程Ｃ）に記載の手順により製造さ
れる。イソエ−テルからの晶出後に、０．４４ｇの予想
された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１９３℃。
【０３００】Ｄ）５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ
´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］−１，３−ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）−メチ
ルシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−
オン ３０ｍｌのＤＣＭ中に前の工程で得られた０．４３ｇの
化合物を含む溶液に、２ｍｌのジエチルアミンを加え、
混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を真空下で
蒸発させ、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混
合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマ
トグラフィ−分離し、イソエ−テルからの晶出後に、
０．３４５ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２
０６℃。
【０３０１】例３９ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレ
イド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１，３−
ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−［（４
（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）−イ
ルオキシ）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、１．４５ｇの５−エトキシ−１，３−ジ
ヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラン−
２（Ｒ，Ｓ）−イルオキシ）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オンと、１．１ｇの２−メトキシ−４−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリドとから出発した、例３７の
工程Ａ）に記載の手順により製造された。これは、晶出
する２．５ｇのオイルを与える。Ｍ．ｐ．＝１３２−１
３６℃。Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼン
スルホニル）−５−エトキシ１，３−ジヒドロ−３−
（４（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，Ｓ）
−イルオキシ）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン 前の工程で得られた２ｇの化合物と、３０ｍｌのＴＨＦ
及び２０ｍｌの中のＥｔＯＨ中の１．５ｇのレニ−ニッ
ケルとの混合物を、大気圧の下で３０℃で水素化する。
触媒を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空下で濃縮
し、次の工程でそれとして使用される２．２ｇの予想さ
れた生成物を得る。
【０３０２】Ｃ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−［４（ａ，ｅ）−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ，
Ｓ）−イルオキシ）シクロヘキシル］−１−［２−メト
キシ−４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼンス
ルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン ２．１ｇの前の工程で得られた化合物と、１０ｍｌのＴ
ＨＦ中の３ｍｌのトリエチルアミンとの混合物を５℃に
冷却し、５ｍｌのＴＨＦ中２ｍｌのフェニルクロロホル
メ−トを含む溶液を加える。反応混合物を室温で３時間
撹拌し、真空下で濃縮する。残渣を水で取り上げ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、ＮａＨＣＯ3 の飽和溶液及び水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、イソエ−テルからの晶出後に、２．５ｇの予想され
た生成物を得る。
【０３０３】Ｄ）５−エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ
´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］−１，３−ジヒドロ−３−（４（ａ，ｅ）−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−
２−オン 前の工程で得られた２．４ｇの化合物と、３０ｍｌのＴ
ＨＦ中の８ｇのジエチルアミンとの混合物を、室温で２
０時間撹拌する。それを真空下で蒸発させ、黄色のオイ
ルを得る。このオイルを２０ｍｌの９６°のＥｔＯＨ内
に溶解し、２ｍｌの濃縮ＨＣｌを加え、次いで混合物を
室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下４０℃で蒸
発させ、残渣を水で取り上げ、ＡｃＯＥｔにより抽出
し、１ＮのＨＣｌ溶液で、１ＮのＮａＯＨ溶液で、及び
水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させ、イソエ−テルからの晶出後に、１．８ｇの予
想された生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２２１℃。
【０３０４】例４０ ３−（アダマント−１−イル）−５−エトキシ−１−
［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキ
シベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）３−（アダマント−１−イル）−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロベ
ンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−
オン １０ｍｌのＴＨＦ中に２．５ｇの３−（アダマント−１
−イル）−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オンを含む懸濁液に、オイル中
６０％の分散体としての０．３５ｇの水素化ナトリウム
を一部づつ加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。次
いで、２．２ｇの２−メトキシ−４−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリドを加えたところ、黄色の沈殿が観察さ
れる。反応混合物を氷水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾
過し、水で、９５°のＥｔＯＨで、及びエ−テルで洗浄
し、３．８ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２
３１℃。
【０３０５】Ｂ）３−（アダマント−１−イル）−１−
（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５
−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−２−オン 前の工程で得られた化合物３．８ｇ、鉄粉５ｇ、９５°
のＥｔＯＨ１２０ｍｌ、及び水２ｍｌの混合物を還流温
度まで加熱し、２ｍｌの濃縮されたＨＣｌを滴下する。
混合物を２時間還流し、次いで冷却後、３００ｍｌのＡ
ｃＯＥｔを加え、混合物をセリ−トにより濾過し、フィ
ルタ−上の物質をＡｃＯＥｔで洗浄する。濾液を静置し
た後、有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を生成物
が析出するまで濃縮する。析出物を濾過し、イソエ−テ
ルで洗浄して、１．５ｇの予想された生成物を得る。
Ｍ．ｐ．＝２４８℃。
【０３０６】Ｃ）３−（アダマント−１−イル）−５−
エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４
−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼンスルホニ
ル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １ｇの前の工程で得られた化合物と２０ｍｌのＴＨＦと
の混合物を１０℃に冷却し、１ｍｌの水中に０．０６ｇ
のＮａＯＨペレットを含む溶液を加え、０．６ｍｌのフ
ェニルクロロホルメ−ト０．６ｍｌを加える。混合物を
室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させる。残
渣を水で取り上げ、形成された析出物を濾過し、ＡｃＯ
Ｅｔで洗浄し、０．５６ｇの予想された生成物を得る。
Ｍ．ｐ．＝２３９℃。
【０３０７】Ｄ）３−（アダマント−１−イル）−５−
エトキシ−１−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイ
ド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン ２０ｍｌのＤＣＭ中に前の工程で得られた０．５５ｇの
化合物を含む溶液に、２ｍｌのジエチルアミンを加え、
混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、ＡｃＯＥｔからの晶出後に、０．３６ｇの予想され
た生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２２１℃。
【０３０８】例４１ ３−（アダマント−１−イル）−５−エトキシ−１−
［４−（３，３−ジエチルグアニジノ）−２−メトキシ
ベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾ−ル−２−オン塩酸塩一水和物 例４０の工程Ｂ）で得た１．５ｇの化合物、１．５ｇの
Ｎ，Ｎ−ジエチルシアンアミド、２０ｍｌのＡｃＯＥ
ｔ、及びＨＣｌの２０％ＥｔＯＨ溶液３ｍｌの混合物を
２２時間還流する。次いで、２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルシ
アンアミド及びＨＣｌの２０％ＥｔＯＨ溶液３ｍｌを加
え、還流を５時間続行する。冷却後、反応混合物をＡｃ
ＯＥｔで抽出し、有機相を水で、１ＮのＮａＨＣＯ3 溶
液で、及び水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発させる。残渣を溶出液としてＤＣＭ／Ａ
ｃＯＥｔ混合物（９４／６；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上
にクロマトグラフィ−分離する。得られた生成物をＥｔ
ＯＨに溶解し、１ｍｌの濃縮ＨＣｌを加え、真空下で蒸
発させ、ＥｔＯＨ／エ−テル混合物（５０／５０；ｖ／
ｖ）からの晶出後、０．２ｇの塩酸塩の予想された生成
物を得る。Ｍ．ｐ．＝１８６℃。
【０３０９】例４２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−４−
（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−
２−オン ４０ｍｌのＤＭＦ中に０．５ｇの５−クロロ−３−（２
−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾ−ル−２−オンを含む溶液に、オイル中６０％
の分散体としての０．０７５ｇの水素化ナトリウムを加
え、室温で３０分攪拌する。次いで、０．６ｇの４−
（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル
クロリドを加え、混合物を室温で４時間撹拌する。反応
混合物を氷水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ
る。残渣を溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９
５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ
−分離し、０．４５ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．
ｐ．＝２２２℃。
【０３１０】例４３ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［４−（Ｎ´，
Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスル
ホニル］−３−（ピリド−２−イル）−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−２−オン Ａ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−（２−メト
キシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）−３−（ピリド
−２−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、１ｇの５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−３−（ピリド−２−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オン及び１．２ｇの２−メトキシ−４−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、例３７の工
程Ａ）に記載された手順によって製造される。イソエ−
テルからの晶出後、１．２ｇの予想された生成物が得ら
れる。Ｍ．ｐ．＝１７５℃。
【０３１１】Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシベン
ゼンスルホニル）−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（ピリド−２−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
−２−オン 前の工程で得た１．２ｇの化合物と、２００ｍｌのＡｃ
ＯＥｔ中に含まれる５％の、木炭に担持されたパラジウ
ム０．２ｇとの混合物を室温及び大気圧下で水素化す
る。触媒を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、イソエ−
テルからの晶出後、０．８２ｇの予想された生成物を得
る。Ｍ．ｐ．＝２０８℃。
【０３１２】Ｃ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１
−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミ
ド）ベンゼンスルホニル］−３−（ピリド−２−イル）
−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた０．８２ｇの
生成物を含む溶液に、２０ｍｌの水中に０．１ｇのＮａ
ＯＨペレットを含む溶液を加える。次いで、１．５ｍｌ
のフェニルクロロホルメ−トを加え、混合物を室温で２
時間撹拌する。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸
発させて、次の工程で使用される０．７ｇの予想された
生成物を得る。
【０３１３】Ｄ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１
−［４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルウレイド）−２−メト
キシベンゼンスルホニル］−３−（ピリド−２−イル）
−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン ２０ｍｌのＤＣＭ中に前の工程で得られた０．７ｇの化
合物を含む溶液に、１ｍｌのジエチルアミンを加え、混
合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃
縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸
発させる。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合
物（９９／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグ
ラフィ−分離し、ＡｃＯＥｔ／イソエ−テル混合物から
の晶出後に、０．３２ｇの予想された生成物を得る。
Ｍ．ｐ．＝１７１℃。
【０３１４】以下の表３に列挙された本発明に係る化合
物は、上述の調製例で示された１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オンから出発して、上述の
例に記載された手順により製造される。
【０３１５】
【表４】
【０３１６】
【表５】
【０３１７】
【表６】
【０３１８】
【表７】
【０３１９】
【表８】
【０３２０】
【表９】 （１）この化合物は、Ｎ−エチルイソプロピルアミンを
用いて、例３５に記載された手順に従って製造される。
【０３２１】（２）この化合物は、ｃｉｓ−２，６−ジ
メチルピペリジンを用いて、例３５に記載された手順に
従って製造される。
【０３２２】（３）この化合物は、例３７の工程Ａ）次
いで工程Ｂ）に記載された手順に従って製造される。
【０３２３】（４）この化合物は、例３７の工程Ｃ）次
いで工程Ｄ）に記載された手順に従って製造される。
【０３２４】（５）この化合物は、例３７の工程Ａ）に
記載された手順に従って製造される。
【０３２５】（６）この化合物は、例３８の工程Ｂ）
（７０バ−ルの圧力下での水素化）及び次いで例３７の
工程Ｃ）に記載された手順に従って製造される。
【０３２６】（７）この化合物は、例３７の工程Ｄ）に
記載された手順に従って製造される。
【０３２７】（８）３０ｍｌのＴＨＦ中の例５４で得ら
れた２．９ｇの化合物と、３０ｍｌのＭｅＯＨと、１ｇ
のレニ−ニッケルとの混合物を、大気圧の下で室温で水
素化する。触媒を濾過し、濾液を真空下で蒸発させる。
【０３２８】（９）１．３ｇの例５５の化合物を１０℃
で５ｍｌのフェニルクロロホルメ−トに溶解し、この溶
液を１０−１５℃で１時間撹拌する。反応混合物を０．
１ｍｍＨｇの下で４０℃で濃縮し、残渣を氷水で取り上
げ、濃縮されたＮａＯＨの添加により中和し、ＡｃＯＥ
ｔで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下
で蒸発させて、０．７ｇの予想された生成物を得る。
【０３２９】（１０）０．６８ｇの例５６の化合物、２
ｇのジエチルアミン、２０ｍｌのＴＨＦ、及び２０ｍｌ
のＥｔＯＨの混合物を、溶液が形成されるまで４０℃に
加熱する。これを室温で２０時間攪拌する。形成された
析出物を濾過し、イソエ−テルで洗浄して、０．３８ｇ
の予想された生成物を得る。
【０３３０】（１１）この化合物は、例３８の工程Ｂ次
いで工程Ｃ）に記載された手順に従って製造される。
【０３３１】（１２）この化合物は、例３８の工程Ｄ）
に記載された手順に従って製造される。
【０３３２】（１３）この化合物は、例３７の工程Ｂ）
に記載された手順に従って製造される。
【０３３３】（１４）この化合物は、例３７の工程Ｃ）
に記載された手順に従って製造される。
【０３３４】（１５）この化合物は、例３８の工程Ｂ）
（５０バ−ルの圧力下での水素化）に記載された手順に
従って製造される。
【０３３５】（１６）この化合物は、例３８の工程Ｂ）
（大気圧下での水素化）に記載された手順に従って製造
される。
【０３３６】（１７）この化合物は、文献（８）次いで
例３７の工程Ｃ）に記載された手順に従って製造され
る。
【０３３７】（１８）この化合物は、対応するニトロ誘
導体から出発した、文献（８）に記載された手順に従っ
て製造される。
【０３３８】（１９）１．１ｇの例８１の化合物、及び
２０ｍｌのＴＨＦ中５ｍｌのジエチルアミンの混合物
を、室温で２時間攪拌する。真空下で蒸発させ、残渣を
ＡｃＯＥｔで抽出し、１ＮのＮａＯＨで、水で、１Ｎの
ＨＣｌで、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液として
ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用
いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離する。
【０３３９】（２０）この化合物は、例３７の工程Ｂ次
いで工程Ｃ）に記載された手順に従って製造される。
【０３４０】（２１）この化合物は、例４０の工程Ａ）
に記載された手順に従って製造される。
【０３４１】（２２）０．８ｇの例９２の化合物、１０
０ｍｌの９６°のＥｔＯＨ、２０ｍｌのＡｃＯＥｔ、及
び５０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を、０．５ｇのレニ−ニ
ッケルの存在下で、２バ−ルの圧力の下、室温下で水素
化する。触媒を濾過し、濾液を真空下で蒸発させる。
【０３４２】（２３）１．４ｇの例９５の化合物、２５
０ｍｌの９５°のＥｔＯＨ、及び２０ｍｌのＡｃＯＥｔ
の混合物を、レニ−ニッケルの存在下で、２バ−ルの圧
力の下、室温下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を真
空下で蒸発させ、１．１ｇの予想された生成物を得る。
【０３４３】例９９ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（１，１−ジメチル
プロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １．０９ｇの例１３で得た化合物、１ｍｌのジメチルプ
ロピルアミン、１．２ｇのＢＯＰ、１ｍｌのＤＩＰＥ
Ａ、及び２０ｍｌのＤＣＭの混合物を、室温で２時間攪
拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯ
Ｅｔで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液で、１ＮのＮａＯＨ溶
液で、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液としてＤＣＭ
／ＡｃＯＥｔ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）を用いてシリ
カ上にクロマトグラフィ−分離し、０．８８ｇの予想さ
れた生成物を白色結晶の形で得る。Ｍ．ｐ．＝２１９
℃。
【０３４４】例１００ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（１，１，３，３−
テトラメチルブチル）カルバモイル］ベンゼンスルホニ
ル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン ０．６２０ｇの例１３で得た化合物、１ｍｌのテトラメ
チルブチルアミン、０．７のＢＯＰ、１ｍｌのＤＩＰＥ
Ａ、及び２０ｍｌのＤＣＭの混合物を、室温で２時間攪
拌する。次いで反応混合物を水で、１ＮのＨＣｌ溶液
で、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液と
してＤＣＭを用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離
し、０．２８ｇの予想された生成物を白色結晶の形で得
る。Ｍ．ｐ．＝１８０℃。
【０３４５】例１０１ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）カルバモイル］−２−メトキシベンゼンスル
ホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、０．５ｇの例１３で得た化合物、０．５
ｇの２−アミノ−２−メチルプロパン１−オ−ル、０．
６ｇのＢＯＰ、１ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２０ｍｌのＤ
ＣＭから出発して、例１００に示す手順により製造され
る。溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；
ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離
し、０．１２ｇの予想された生成物を白色結晶の形で得
る。Ｍ．ｐ．＝２１８℃。
【０３４６】例１０２ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニ
ル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベン
ズイミダゾ−ル−２−オン ０．４４ｇの例１３で得た化合物、及び１ｍｌのＤＭＦ
及び２０ｍｌのＤＣＭ中０．１７ｇの塩化チオニルの混
合物を、６時間還流する。反応混合物を真空下で蒸発さ
せ、得られた酸塩化物に、２０ｍｌのＤＣＭ中０．６ｇ
のｏ−トルイジンを加え、混合物を室温で１時間攪拌す
る。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔで抽出
し、１２ＮのＨＣｌ溶液で２度、３ＮのＮａＯＨ溶液
で、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／
ＡｃＯＥｔ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカ
上にクロマトグラフィ−分離し、０．１４ｇの予想され
た生成物を白色結晶の形で得る。Ｍ．ｐ．＝１７９℃。
【０３４７】例１０３ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（チアゾ−ル−２−
イル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、１ｇの例１３で得た化合物、０．３ｇの
２−アミノチアゾ−ル、１．２ｇのＢＯＰ、１ｍｌのＤ
ＩＰＥＡ、及び２０ｍｌのＤＣＭから出発して、例１０
０に示す手順により製造される。溶出液としてＤＣＭ／
ＭｅＯＨ混合物（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）を用いて
シリカ上にクロマトグラフィ−分離し、ＥｔＯＨからの
晶出の後、０．０９ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．
ｐ．＝２１３℃。
【０３４８】例１０４ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［４−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイ
ル］−２−メトキシベンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベン
ズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、０．８ｇの例１３で得た化合物、０．３
５ｇの２−アミノインダン塩酸塩、０．８ｇのＢＯＰ、
２ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２０ｍｌのＤＣＭから出発し
て、例１００に示す手順により製造される。溶出液とし
てＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を用
いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、０．７ｇの
予想された生成物を白色結晶の形で得る。Ｍ．ｐ．＝１
６０℃。 例１０５ １−［４−［Ｎ−（アダマント−１−イル）カルバモイ
ル］−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−シクロ
ヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、０．５ｇの例１３で得た化合物、０．３
ｇの２−アミノアダマンタン塩酸塩、０．５ｇのＢＯ
Ｐ、２ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２０ｍｌのＤＣＭから出
発して、例１００に示す手順により製造される。溶出液
としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）を
用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、ＥｔＯＨ
／イソエ−テル混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）からの晶
出の後、０．２７ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．
ｐ．＝２２８℃。
【０３４９】例１０６ ３−シクロヘキシル−５−シクロペントキシ−１，３−
ジヒドロ−１−［２−［メトキシ−４−［Ｎ−（１，１
−ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニ
ル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［３−シクロヘキシル−５−シクロペン
トキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシベ
ンゾエ−ト オイル中への６０％分散液としての０．０９５ｇの水素
化ナトリウムを、５０ｍｌのＴＨＦ中に、０．７ｇの３
−シクロヘキシル−５−シクロペントキシ−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン、５０ｍ
ｌのＤＭＦ、及び５０ｍｌのＴＨＦの混合物に一部づつ
加え、混合物を３０分間、室温で攪拌する。次いで、
０．６ｇの４−メトキシカルボニル−２−メトキシベン
ゼンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で１８時
間攪拌する。反応混合物を水と氷の混合物に注ぎ、形成
された析出物を濾過し、水で、次いでヘプタンで洗浄
し、１ｇの予想された生成物を得る。これは次の工程で
使用される。
【０３５０】Ｂ）４−［３−シクロヘキシル−５−シク
ロペントキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メト
キシ安息香酸 ４０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた１ｇの化合物
を含む溶液に、２ｍｌの水中０．２９ｇのＮａＯＨペレ
ットを加え、この混合物を２時間還流する。真空下で濃
縮し、残渣を水に溶解し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濃縮さ
れたＨＣｌの添加により水性相をｐＨ１に酸性化し、Ａ
ｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下で蒸発させて０．５６ｇの予想された生成物を得
る。Ｍ．ｐ．＝２４５℃。
【０３５１】Ｃ）３−シクロヘキシル−５−シクロペン
トキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−［メトキシ−４
−［Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］
ベンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２
−オン この化合物は、０．５５ｇの前の工程で得た化合物、１
ｍｌの１，１−ジメチルプロピルアミン、０．６ｇのＢ
ＯＰ、１．５ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２０ｍｌのＤＣＭ
から出発して、例１００に示す手順により製造される。
溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；
ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離
し、イソエ−テルからの晶出の後、０．３２ｇの予想さ
れた生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１９９℃。
【０３５２】例１０７ ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−（２−メ
トキシエトキシ）−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−
（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［３−シクロヘキシル−２，３−ジヒド
ロ−５−（メトキシエトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキ
シベンゾエ−ト オイル中への６０％分散液としての０．０９５ｇの水素
化ナトリウムを、０．７ｇの３−シクロヘキシル−１，
３−ジヒドロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２Ｈ−
ベンズイミダゾ−ル−２−オン、５０ｍｌのＤＭＦ、及
び５０ｍｌのＴＨＦの混合物に一部づつ加え、混合物を
３０分間、室温で攪拌する。次いで、０．６ｇの４−メ
トキシカルボニル−２−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリドを加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混
合物を水と氷の混合物に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させて０．８ｇの予想された生成物を得る。これ
は、次の工程で使用される。 Ｂ）４−［３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−５
−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシ
安息香酸 この化合物は、０．８ｇの前の工程で得た化合物から出
発して、例１０６に示す手順により製造される。０．６
ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１０５℃。
【０３５３】Ｃ）３−シクロヘキシル−１，３−ジヒド
ロ−５−（２−メトキシエトキシ）−１−［２−［メト
キシ−４−［Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）カルバ
モイル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−２−オン この化合物は、０．５５ｇの前の工程で得た化合物、１
ｍｌの１，１−ジメチルプロピルアミン、０．６ｇのＢ
ＯＰ、１．５ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２０ｍｌのＤＣＭ
から出発して、例９９に示す手順により製造される。溶
出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／
ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、温
イソエ−テルからの晶出の後、０．４ｇの予想された生
成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１６３℃。
【０３５４】例１０８ １−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２
−メトキシベンゼンスルホニル］−５−エトキシ−１，
３−ジヒドロ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル
エチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−３
−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−１−イル］スルホニ
ル−３−メトキシベンゾエ−ト オイル中への６０％分散液としての０．１２ｇの水素化
ナトリウムを、１ｇの５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２
Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン、及び３０ｍｌのＴ
ＨＦの混合物に一部づつ加え、混合物を３０分間、室温
で攪拌する。次いで、１．２ｇの４−メトキシカルボニ
ル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを加え、
混合物を室温で２時間攪拌する。真空下で濃縮し、残渣
をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液
としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）
を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、次の工
程で使用される、１．７ｇの予想された生成物を得る。
【０３５５】Ｂ）４−［５−エトキシ−２，３−ジヒド
ロ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−１−イル］ス
ルホニル−３−メトキシ安息香酸 ５０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた１．７ｇの化
合物を含む溶液に、３０ｍｌの水中０．１ｇのＮａＯＨ
ペレットを加え、この混合物を室温で５時間撹拌する。
真空下で濃縮し、残渣を１００ｍｌの水に溶解し、Ａｃ
ＯＥｔで洗浄し、濃縮されたＨＣｌの添加により水性相
をｐＨ１に酸性化し、形成された析出物を濾過し、Ｅｔ
ＯＨで、及びイソエ−テルで洗浄し、１．６ｇの予想さ
れた生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２５０℃。
【０３５６】Ｃ）１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−５
−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシ−
１，１−ジメチルエチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
−２−オン この化合物は、０．８ｇの前の工程で得た化合物、２ｍ
ｌの第３級ブチルアミン、０．９ｇのＢＯＰ、２ｍｌの
ＤＩＰＥＡ、及び３０ｍｌのＤＣＭから出発して、例９
９に示す手順により製造される。溶出液としてＤＣＭ／
ＡｃＯＥｔ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を用いてシリカ
上にクロマトグラフィ−分離し、０．４８ｇの予想され
た生成物を白色結晶の形で得る。Ｍ．ｐ．＝１８１℃。
【０３５７】例１０９ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３−（テトラヒドロ
ピラン４−イル）−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−
１，１−（ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−３
−（テトラヒドロピラン４−イル）−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メ
トキシベンゾエ−ト オイル中への６０％分散液としての０．１８ｇの水素化
ナトリウムを、１ｇの５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−３−（テトラヒドロピラン４−イル）−２Ｈ−ベンズ
イミダゾ−ル−２−オン、３０ｍｌのＴＨＦ、及び２０
ｍｌのＤＭＦの混合物に一部づつ加え、混合物を３０分
間、室温で攪拌する。次いで、１．２ｇの４−メトキシ
カルボニル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
を加え、混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物を
２００ｍｌの水中に注ぎ、形成された析出物を濾過し、
イソエ−テルで洗浄して、乾燥後に１．１３ｇの予想さ
れた生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１６５℃。
【０３５８】Ｂ）４−［５−エトキシ−２，３−ジヒド
ロ−３−（テトラヒドロピラン４−イル）−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−１−イル］−３−メトキ
シ安息香酸 ２０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた１．１３ｇの
化合物を含む溶液に、３０ｍｌの水中０．５ｇのＮａＯ
Ｈペレットを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌す
る。反応混合物をＡｃＯＥｔで洗浄し、濃縮されたＨＣ
ｌの添加により水性相をｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔ
により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させて０．８ｇの予想された生成物を得る。
Ｍ．ｐ．＝２５５℃。
【０３５９】Ｃ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−３
−（テトラヒドロピラン４−イル）−１−［２−メトキ
シ−４−［Ｎ−１，１−（ジメチルプロピル）カルバモ
イル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オン この化合物は、０．３９ｇの前の工程で得た化合物、１
ｍｌの１，１−ジメチルプロピルアミン、０．４５ｇの
ＢＯＰ、１ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び３０ｍｌのＤＣＭか
ら出発して、例９９に示す手順により製造される。溶出
液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）
を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、０．２
８ｇの予想された生成物を白色結晶の形で得る。Ｍ．
ｐ．＝１８３℃。
【０３６０】例１１０ ３−シクロヘプチル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（１，１−ジメチル
プロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［３−シクロヘプチル−５−エトキシ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシベンゾエ−
ト オイル中への６０％分散液としての０．０９５ｇの水素
化ナトリウムを、０．７ｇの３−シクロヘプチル−５−
エトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−
ル−２−オン、及び５０ｍｌのＤＭＦの混合物に加え、
混合物を３０分間、室温で攪拌する。次いで、０．７ｇ
の４−メトキシカルボニル−２−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリドを加え、混合物を室温で一昼夜攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、形成された析出物を濾過
し、水で洗浄し、０．９ｇの予想された生成物を得る。
これは、次の工程で使用される。
【０３６１】Ｂ）４−［３−シクロヘプチル−５−エト
キシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシ安息
香酸 ４０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた０．９ｇの化
合物を含む溶液に、２０ｍｌの水中０．３ｇのＮａＯＨ
ペレットを加え、この混合物を２時間還流する。冷却
後、濃縮されたＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、
形成された析出物を濾過し、水で洗浄する。析出物をＡ
ｃＯＥｔに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下で蒸発させて０．７５ｇの予想された生成物を得
る。これは、次の工程で使用される。
【０３６２】Ｃ）３−シクロヘプチル−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−
（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン この化合物は、０．７５ｇの前の工程で得た化合物、
１．５ｍｌの１，１−ジメチルプロピルアミン、０．８
５ｇのＢＯＰ、２ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２５ｍｌのＤ
ＣＭから出発して、例９９に示す手順により製造され
る。溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／
５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分
離し、イソエ−テルからの晶出の後、０．２６ｇの予想
された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１９２℃。
【０３６３】例１１１ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（Ｎ´，Ｎ´−ジエチルカルバモイル）ベンゼン
スルホニル］−３−（ピリド−２−イル）−２Ｈ−ベン
ズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（ピリド−２−イル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシベン
ゾエ−ト オイル中への６０％分散液としての０．２ｇの水素化ナ
トリウムを、１ｇの５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−
３−（ピリド−２−イル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
−２−オン、５０ｍｌのＤＭＦ、及び２５ｍｌのＴＨＦ
の混合物に加え、混合物を３０分間、室温で攪拌する。
次いで、１ｇの４−メトキシカルボニル−２−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で３
時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水
で取り上げ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、１ｇ
の予想された生成物を得る。これは、次の工程で使用さ
れる。
【０３６４】Ｂ）４−［５−エトキシ−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−（ピリド−２−イル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキ
シ安息香酸 ２０ｍｌのＴＨＦ中に前の工程で得られた１ｇの化合物
を含む溶液に、２０ｍｌの水中０．３ｇのＮａＯＨペレ
ットを加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。反応
混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水性相を濃縮されたＨＣ
ｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せて、イソエ−テルからの晶出後に、０．７２ｇの予想
された生成物を得る。これは、次の工程で使用される。
Ｍ．ｐ．＝２４１℃。
【０３６５】Ｃ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１
−［２−メトキシ−４−［Ｎ−，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）ベンゼンスルホニル］−３−（ピリド−２−イ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン 前の工程で得られた０．７２ｇの化合物、０．１７ｇの
ジメチルアミン塩酸塩、２ｍｌのＤＩＰＥＡ、０．９ｇ
のＢＯＰ、及び２０ｍｌのＤＣＭの混合物を、室温で３
時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡ
ｃＯＥｔで抽出し、水で、１ＮのＨＣｌ溶液で、及び１
ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液として
ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用
いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、０．２ｇの
予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２０１℃。
【０３６６】例１１２ ５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ
−４−（Ｎ−（１，１−ジエチルプロピル）カルバモイ
ル］ベンゼンスルホニル］−３−（ピリド−２−イル）
−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン 例１１１の工程Ｂ）で得た０．３ｇの化合物、０．３５
ｇのＢＯＰ、及び２０ｍｌのＤＣＭの混合物を、室温で
３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を
ＡｃＯＥｔで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液で、及び１Ｎの
ＮａＯＨ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を真空下で蒸発させる。残渣を、溶出液としてＤＣＭ
／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いてシ
リカ上にクロマトグラフィ−分離し、イソエ−テルから
の晶出後に０．１５ｇの予想された生成物を得る。
【０３６７】ＤＭＳＯにおける２００ＭＨｚでのＮＭＲ
スペクトル ０．７ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ １．２５ｐｐｍ：ｍ：９Ｈ １．７ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ ３．５５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ３．９５ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ ６．７−８．７ｐｐｍ：ｍ：１１Ｈ 例１１３ ３−シクロペンチル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（１，１−ジメチル
プロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル］−２Ｈ
−ベンズイミダゾ−ル−２−オン Ａ）メチル４−［３−シクロペンチル−５−エトキシ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシベンゾエ−
ト この化合物は、１ｇの３−シクロペンチル−５−エトキ
シ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２
−オン、及び１．２ｇの４−メトキシカルボニル−２−
メトキシベンゼンスルホニルクロリドから出発して、例
１０７の工程Ａ）に示す手順により製造される。溶出液
としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）
を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、１．４
ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１５１℃。
【０３６８】Ｂ）４−［３−シクロペンチル−５−エト
キシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−１−イル］スルホニル−３−メトキシ安息
香酸 この化合物は、１．４ｇの前の工程で得た化合物から出
発して、例１０６の工程Ｂ）に示す手順により製造され
る。これによって０．９ｇの予想された化合物が与えら
れ、これは次の工程において使用される。
【０３６９】Ｃ）３−シクロペンチル−５−エトキシ−
１，３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−
（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン ０．９ｇの前の工程で得た化合物、２ｍｌの１，１−ジ
メチルプロピルアミン、１ｇのＢＯＰ、３ｍｌのＤＩＰ
ＥＡ、及び３０ｍｌのＤＣＭの混合物を、室温で３時間
撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、溶出
液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；ｖ／
ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分離し、イ
ソエ−テルからの晶出の後、０．３２ｇの予想された生
成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
【０３７０】例１１４ ５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン １７０ｍｌのＴＨＦ中に２ｇの５−クロロ−３−（３−
クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾ−ル−２−オンを含む溶液を、−４０℃に冷却
し、０．９７ｇの第３級ブチル化カリウムを加える。混
合物を−１０℃で３時間撹拌し、次いで、−５０℃に冷
却し、７０ｍｌのＴＨＦ中に１．７ｇの２，４−ジメト
キシベンゼンスルホニルクロリドを加える。反応混合物
を２時間撹拌し、温度を室温に上昇させ、次いで真空下
で濃縮する。残渣を水で取り上げ、ＤＣＭで抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、
シクロヘキサン／ＤＣＭ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）
からの晶出後に、２．３ｇの予想された生成物を得る。
Ｍ．ｐ．＝１７３℃。
【０３７１】例１１５ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノ−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン 例１３で得た１ｇの化合物、１ｇのジメチルアミノ−
１，１−ジメチルエチルアミン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１０−１２により合成され
る）、１ｇのＢＯＰ、１ｍｌのＤＩＰＥＡ、及び２０ｍ
ｌのＤＣＭの混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混
合物を真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、
１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出し、６
ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、２Ｎ−ＮａＯＨの添加により
酸性水性相をアルカリ性とし、ＡｃＯＥｔで抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で乾燥する。残
渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／
１；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上にクロマトグラフィ−分
離し、イソエ−テルからの晶出後に、０．６５ｇの予想
された生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１６１℃。
【０３７２】例１１６ ３−シクロヘキシル−５−エトキシ−１，３−ジヒドロ
−１−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノ−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル］−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オンフ
マレ−ト 例１１５で得た０．４８ｇの化合物、０．０５ｇのフマ
ル酸、及び１５ｍｌのアセトンの混合物を５分間還流す
る。反応混合物を真空下で濃縮し、エ−テルからの晶出
後に、０．１３ｇの予想された生成物を得る。Ｍ．ｐ．
＝１３５℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３５ 401/12 ２３５ 405/04 ２３５ (72)発明者 ダニエル，メットゥフ フランス国、34790 グラベル、リュ・デ ュ・ボスケ 13 (72)発明者 ディノ・ニサト フランス国、34680 サン・ジョルジュ・ ドルケ、リュ・ドゥ・テール・ルージュ ２ (72)発明者 リシャール・ルー フランス国、34570 バイローク、シュマ ン・デ・ロシニョール 420 (72)発明者 クロディーヌ・セラディル − レガル フランス国、31750 エスカルカン、アブ ニュ・デ・トルバドゥール 45

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１の式（Ｉ）で表される化合物お
    よびその塩。 【化１】 ただし、上記式（Ｉ）において、 ・Ｒ１およびＲ２は夫々独立に、水素；ハロゲン；ヒド
    ロキシル；ω−ハロゲノ（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ；
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキル；トリフルオロメチル；（Ｃ１
    −Ｃ７）アルコキシ；ポリハロゲノ（Ｃ１−Ｃ７）アル
    コキシ；ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシ；ω
    −メトキシ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシ；アミノ基が遊離
    であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
    ルで置換されているω−アミノ（Ｃ２−Ｃ７）アルコキ
    シ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）
    シクロアルキルメトキシ；フェノキシ；ベンジルオキ
    シ；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ；フェニルチオ；ニト
    ロ；遊離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキルで置換されているアミノ；シアノ；（Ｃ
    １−Ｃ７）アルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾイ
    ル；ホルミルオキシ；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニ
    ルオキシ；ベンゾイルオキシ；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル
    スルホンアミド；フェニルスルホンアミド；ベンジルス
    ルホンアミド；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミ
    ノ；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ；非置
    換であるか、或いはフェニル、ベンジル、１若しくは２
    の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されているウレイド；
    または、非置換であるか、或いはフェニル、ベンジル、
    １若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されてい
    るチオウレイドであり、 ・Ｒ３は、後述するＲ４；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｒ
    ４で置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン；（Ｃ１
    −Ｃ４）アルコキシで置換されている（Ｃ１−Ｃ８）ア
    ルキレン；インダニル；ヘキサヒドロインダニル；アダ
    マンチル；ノルアダマンチル；ノルボルニル；または、
    ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ
    １−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、テト
    ラヒドロピラン−２−イルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アル
    コキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはフェニル（Ｃ
    １−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換
    されているシクロヘキシルであり、 ・Ｒ４は、ＮＲ16Ｒ17基（Ｒ16およびＲ17は後述の通
    り）；非置換であるか、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで一置換、二置換若
    しくは三置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキ
    ル；後述のＡｒ基；フリル；チエニル；ピロリル；トリ
    アゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリジルＮ−オキ
    シド；ピリミジニル；ピラゾリル；ピラジニル；テトラ
    ヒドロピラン−４−イル；１位がＲ18で置換されている
    アゼチジン−３−イル（Ｒ18は後述の通り）；１位がＲ
    18で置換されているか、或いは１位が１若しくは２の
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよび／または１若しくは２の
    ベンジルで二置換されている４−ピペリジル；ピロリジ
    ニル；パーヒドロアゼピニル；またはモルホリニルであ
    り、 ・Ｒ５およびＲ６は夫々独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ
    １−Ｃ７）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；ニ
    トロ；ヒドロキシルアミノ；カルボキシル；非置換であ
    るか、或いは１位が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換さ
    れ、および／または３位が１若しくは２の（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキル、フェニル若しくはベンジルで置換さ
    れ、および／または２位がシアノで置換されたグアニジ
    ノ；−ＯＲ７基（Ｒ７は後述の通り）；−ＳＲ７基；
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾ
    イル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル；フェノキ
    シカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；−ＣＯＮＲ
    19Ｒ20基（Ｒ19およびＲ20は後述の通り）；−ＣＳＮＲ
    11Ｒ27基（Ｒ11およびＲ27は後述の通り）；−ＳＯ２−
    ＮＲ21Ｒ22基（Ｒ21およびＲ22は後述の通り）；（Ｃ１
    −Ｃ７）アルキルスルホンアミド；ベンジルスルホンア
    ミド；−ＮＨＳＯ２−Ａｒ基；−ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８お
    よびＲ９は後述の通り）；−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ10Ｒ23−
    ＣＯ−Ｒ12基（Ｒ10、Ｒ23およびＲ12は後述の通り）；
    または、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９基であり、 ・Ｒ７は、水素；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；フェニル；
    ベンジル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ
    ７）アルケニル；ω−ハロゲノ（Ｃ２−Ｃ７）アルキ
    ル；ポリハロゲノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；ω−ヒドロ
    キシ（Ｃ２−Ｃ７）アルキル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル
    カルボニル；ホルミル；ベンゾイル；ω−カルボキシ
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキル；ω−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキ
    シカルボニル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；ω−ベンジルオ
    キシカルボニル（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；アミノ基が遊
    離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アル
    キルで置換されているか、或いはアンモニウムイオンの
    形であるω−アミノ（Ｃ２−Ｃ７）アルキル；または、
    カルバモイルが遊離であるか、或いは１若しくは２の
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されているω−カルバモ
    イル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、 ・Ｒ８およびＲ９は夫々独立に、水素；（Ｃ１−Ｃ７）
    アルキル；または、−ＣＨ２−Ａｒ基であり、Ｒ９は
    又、Ａｒ；（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ７）
    アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
    ルチオカルボニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカル
    ボニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオカルボニ
    ル；アミノ基が遊離であるか、或いは１若しくは２の
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されているω−アミノ
    （Ｃ２−Ｃ７）アルキルカルボニル；ω−ヒドロキシ
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ω−ベンジルオキ
    シ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ピリジルカルボ
    ニル；メチルピリジルカルボニル；チエニルカルボニ
    ル；−ＣＯ−Ａｒ基；−ＣＯ−ＣＨ２−Ａｒ基；（Ｃ１
    −Ｃ７）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニ
    ル；フェノキシチオカルボニル；ベンジルオキシカルボ
    ニル；−ＣＯ−ＣＲ10Ｒ23−ＮＲ11Ｒ27基（Ｒ10，
    Ｒ23，Ｒ11およびＲ27は後述の通り）；−ＣＲ10Ｒ23Ｃ
    ＯＲ12基（Ｒ12は後述の通り）；−（ＣＨ２）ｔＣＯＲ
    12基；−ＣＯ（ＣＨ２）ｕＣＯＲ12基；−ＣＯＮＲ14Ｒ
    24基（Ｒ14およびＲ24は後述の通り）；−ＣＳＮＲ14Ｒ
    24基；または、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
    ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
    ニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ環基であっ
    てもよく、 ・或いは、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、ヒダントイン、Ｎ−メチルヒダ
    ントイン、またはモルホリン−４−イル、ピロール−１
    −イル、Δ３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−
    イル、イソインドリン−２−イルから選択されるヘテロ
    環基を形成し（ここで、ベンゼン環は非置換であるか、
    或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオ
    ロメチル若しくはメトキシで置換される）、 ・Ｒ10およびＲ23は夫々独立に、水素；（Ｃ１−Ｃ７）
    アルキル；またはベンジルであり、 ・或いは、Ｒ10およびＲ23は、これらが結合している炭
    素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを
    形成し、・Ｒ11およびＲ27は夫々独立に、水素；または
    （Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、 ・Ｒ12は、ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ；
    または、遊離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキルで置換されているアミノであり、 ・Ｒ14およびＲ24は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキルであり、 Ｒ24は又、Ｒ15で置換された（Ｃ１−Ｃ７）アルキル
    （Ｒ15は後述の通り）；Ａｒ基；（Ｃ３−Ｃ７）シクロ
    アルキル；またはアダマンチルであってもよく、 ・或いは、Ｒ14およびＲ24は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、
    ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、お
    よびパーヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環（該ヘ
    テロ環は非置換であるか、或いは１以上のメチル基、フ
    ェニル、または遊離もしくは保護基を有するアミノ基で
    置換されている）を形成し、 ・Ｒ15は、Ａｒ基；ピリジル；ヒドロキシル；（Ｃ１−
    Ｃ７）アルコキシ；−ＮＲ11Ｒ27基；カルボキシル；ま
    たは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルであり、 ・Ｒ16およびＲ17は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキルであり、 ・或いは、Ｒ16およびＲ17は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、
    アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、４位がＲ18で置
    換されたピペラジン（Ｒ18は後述の通り）、およびパー
    ヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環を形成し、 ・Ｒ18は、水素；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；フェニル；
    ベンジル；（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル；ホルミ
    ル；ベンゾイル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニ
    ル；フェノキシカルボニル；または、遊離であるか或い
    は１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置換されて
    いるカルバモイルであり、 ・Ｒ19およびＲ20は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
    Ｃ８）アルキルであり、 Ｒ20は又、非置換であるか或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；Ａｒ
    基；ピリジル；メチルピリジル；１位がＲ18で置換され
    た４−ピペリジル；１−ピペリジル；ピロリジン−１−
    イル；モルホリン−４−イル；チアゾール−２−イル；
    インダニル；アダマンチル；１以上のハロゲン若しくは
    Ｒ26で置換された（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであってもよ
    く（Ｒ26は後述の通り）、 ・或いは、Ｒ19およびＲ20は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、ヘテロ環基Ｒ25を形成し（Ｒ25
    は後述の通り）、 ・Ｒ21およびＲ22は夫々独立に、水素；または（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキルであり、 ・或いは、Ｒ21およびＲ22は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、ヘテロ環基Ｒ25を形成し、 ・Ｒ25（Ｒ25は次記の通り）は、モルホリン−４−イ
    ル；チオモルホリン−４−イル；非置換であるか、或い
    は３位が−ＮＲ11Ｒ27基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フ
    ェニル、ベンジル若しくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカル
    ボニルで置換されているアゼチジン−１−イル；パーヒ
    ドロアゼピン−１−イル；非置換であるか、或いは４位
    が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ
    １−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコ
    キシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルで置
    換されているピペラジン−１−イル；非置換であるか、
    或いは４位が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ベン
    ジル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル若しくは−Ｎ
    Ｒ11Ｒ27基で置換されている１−ピペリジル；または、
    非置換であるか、或いは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェ
    ニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、
    ヒドロキシメチル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アル
    コキシカルボニル若しくはカルバモイル［非置換である
    か、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アルキルで置
    換されたもの］で置換されているピロリジン−１−イル
    であり、 ・Ｒ26は、ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ；
    シアノ；カルボキシル；（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカル
    ボニル；ベンジルオキシカルボニル；−ＮＲ11Ｒ27基；
    遊離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）ア
    ルキルで置換されたカルバモイル；ピロリジン−１−イ
    ルカルボニル；ピペリジン−１−イルカルボニル(piper
    id-1-ylcarbonyl)；パーヒドロアゼピン−１−イルカル
    ボニル；Ａｒ基；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；アダ
    マンチル；または、ピリジル、メチルピリジル、フラニ
    ル、テトラヒドロフラニル、チエニル、メチルチエニ
    ル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよ
    びパーヒドロアゼピン−１−イルから選択されるヘテロ
    環基であり、 ・Ａｒは、非置換であるか或いはハロゲン原子、（Ｃ１
    −Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
    ル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１
    −Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
    ルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１
    −Ｃ７）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
    ルアミノから選択される置換基で一置換もしくはポリ置
    換（置換基は同一もしくは異なる）されているフェニル
    であり、 ・ｔは、２〜５の範囲で変化し得る整数であり、・ｕ
    は、０〜５の範囲で変化し得る整数であり、 ・ｍは１であるか、或いは、Ｒ６がハロゲン、（Ｃ１−
    Ｃ７）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであ
    るときには、ｍは２，３若しくは４であってもよく、ま
    た（Ｒ６）ｍがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよ
    び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシから選択されるｍ個の異な
    った置換基であってもよい。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、下記
    化２の式（Ｉａ）で表される化合物およびその塩。 【化２】 ただし、上記式（Ｉａ）において、 ・ＲＩは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは塩素若しく
    はフッ素原子であり、 ・ＲＶは、水素またはメトキシであり、 ・ＲVIは、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボキシアミド、
    −ＮＨＣＯ−Ａｒ基、−ＣＯＮＲ19Ｒ20基、−ＮＲ８Ｃ
    ＯＮＲ14Ｒ24基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、または遊
    離であるか、或いは１若しくは２の（Ｃ１−Ｃ７）アル
    キルで置換されているアミノであり、 ・置換基Ｒ３、Ａｒ、Ｒ８、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ14およびＲ
    24は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通
    りである。
  3. 【請求項３】 下記化３の式（Ｉｂ）で表される化合物
    およびその塩。 【化３】 ただし、上記式（Ｉｂ）において、 ・Ｒ´Ｉは、エトキシまたは塩素であり、 ・ＲIII は、シクロヘキシルまたはＡｒ基であり、 ・ＲＶは、水素またはメトキシであり、 ・Ｒ´VIは、−ＣＯＮＲ19Ｒ20基または−ＮＲ８ＣＯ−
    ＮＲ14Ｒ24基であり、 ・置換基Ａｒ、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ８、Ｒ14およびＲ24は、
    請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りであ
    る。
  4. 【請求項４】 請求項１，２または３の何れか１項に記
    載の化合物またはそれらの塩を製造する方法であって、 （１）下記化４の式（III ）で表されるハロゲン化ベン
    ゼンスルホニルを、◎ 【化４】 （ただし、Ｒ´５およびＲ´６は夫々請求項１の式
    （Ｉ）で定義したＲ５およびＲ６であるか、或いはＲ５
    およびＲ６の前駆基であり、 ｍは請求項１の式（Ｉ）で定義した通りである。）下記
    化５の式（II）で表される化合物と反応させる工程と、
    ◎ 【化５】 （ただし、Ｒ´１、Ｒ´２およびＲ´３は夫々請求項１
    の式（Ｉ）で定義したＲ１、Ｒ２およびＲ３であるか、
    或いはＲ１、Ｒ２およびＲ３の前駆基である。） （２）Ｒ´１＝Ｒ１、Ｒ´２＝Ｒ２、Ｒ´３＝Ｒ３、Ｒ
    ´５＝Ｒ５およびＲ´６＝Ｒ６であるときは、得られた
    式（Ｉ）の化合物を単離し、 （３）或いは、Ｒ´１、Ｒ´２、Ｒ´３、Ｒ´５および
    ／またはＲ´６が夫々Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／
    またはＲ６の前駆基であるときは、工程１で得られた化
    合物に対し、Ｒ´１、Ｒ´２、Ｒ´３、Ｒ´５および／
    またはＲ´６を夫々Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／ま
    たはＲ６に変換することにより式（Ｉ）の化合物を調製
    するための処理を施す工程と、 （４）必要に応じ、工程２または工程３で得られた化合
    物をその塩の一つに変換する工程とを具備した方法。
  5. 【請求項５】 活性成分として、請求項１〜３の何れか
    １項に記載の化合物またはその薬剤的に許容され得る塩
    を含有する薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 他の活性成分と共に、請求項１〜３の何
    れか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容され得
    る塩を含有する薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜３の何れか１項に記載の二つ
    の化合物を含有し、その一方は特異的Ｖ１受容体拮抗剤
    であり、他方は特異的Ｖ２受容体拮抗剤である薬剤組成
    物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜３の何れか１項に記載の二つ
    の化合物を含有し、その一方は特異的Ｖ１受容体拮抗剤
    であり、他方は特異的オキシトシン受容体拮抗剤である
    薬剤組成物。
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