Pierwszenstwo: 01. II. 1961 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 14. III. 1966 50739 KI. 12 p, 10 MKP C 07 d 93I3H UKD Wspóltwórcy wynalazku: James Mechsel Mc Manus, Carl John Buck Wlasciciel patentu: Chas. Pfizer & Co., Inc., Brooklyn (Stany Zjedno¬ czone Ameryki) Sposób wytwarzania 2-alkflowych pochodnych 1,1-dwutlenków 3-(2, 2,2-trójfluoroetylo-tiometylo)-6-podstawionych-7-sulfamylo-3,4-dwuhy- dro-l,2,4- benzotiadiazyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-alki- lowych pochodnych 1,1-dwutlenków 3^(2,2,2,-trój- fluoroetylotiometylo) - 6-podstawionych - 7-sulfa- xnylo-3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza chlor, brom, gru¬ pe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a R oznacza grupe me¬ tylowa, etylowa lub n — propylowa. Zwiazki te maja dzialanie diuretyczne, przy czym 1,1-dwutle- nek 2-metylo-3 - (2,2,2rtrójfluoroetylotiometylo)-6- -chloro - 7-sulfamylo-3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotia- diazyny, oznacza sie szczególnie wysoka aktyw¬ noscia, nie powodujac niepozadanych skutków ubocznych.Znane sposoby wytwarzania tego typu zwiazków polegaja zasadniczo na poddawaniu reakcji odpo¬ wiedniej 5-podstawionej 2,4-dwusulfoamyloaniliny z aldehydem 2,2,2-trójfluoroetylotiooctowym, przy czym wspomniana pochodna aniliny wytwarza sie przez poddanie reakcji chlorku 2,4-dwusulfonylu z odpowiednia amina. Sposób ten posiada jednak szereg wad takich jak stosunkowo niska wydaj¬ nosc i trudnosci zwiazane z oczyszczaniem otrzy¬ manego produktu. Wynalazek eliminuje powyzsze wady.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym A ma wy¬ zej podane znaczenie, z halogenkiem nizszego al- kilu o lancuchu prostym o wzorze RX, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa lub n — pro- 10 15 25 pylowa, a X oznacza brom lub jod, w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego, takiego jak wodorek, alkanolan lub amidek metalu alkalicz¬ nego albo zwiazek metaloorganiczny, taki jak me- tylosód etylopotas itp., przy czym korzystnie jest stosowac 10%-owy nadmiar molowy zasadowego czynnika kondensujacego. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym polarnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie z grupy rozpuszczalników zna¬ nych jako N,N-dwualkilopodstawione pochodne amidów kwasów karboksylowych nizszych ai- kanów.Procesy prowadzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku daja wysoka wydajnosc (80—95%) produktu o wysokim stopniu czystosci, potwierdzonej za po¬ moca chromatografii bibulowej. Ewentualne zanie¬ czyszczenie nieprzereagowanym produktem wyjs¬ ciowym jest nieznaczne, a obecnosci N,2N7-dwual- kilonpodstawionego produktu ubocznego zasadni¬ czo nie wykrywa sie lub wykrywa w, ilosciach sladowych.Wedlug wynalazku 1,1-dwutlenek 3-(2,2,2,-trój- -fluoroetylotiometylo) - 6-podstawionej - 7-sulfa- mylo - 3,4-dwuhydró-l,2,4-foenzotiadiazyny poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku podanego wyzej typu z zasadniczo stechiometryczna iloscia halo¬ genku nizszego alkilu, to znaczy z 0,8—1,25 mola w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego w temperaturze 5°—35°C w ciagu od 15 minut do okolo 2 godzin. — 5073950739 W praktyce prowadzi sie reakcje zwykle w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu okresu czasu na ogól krótszego od pól godziny. Stosowania wyz¬ szych od podanych wyzej, temperatur nalezy uni¬ kac ze wzgledu na to, ze sprzyjaja one niepoza- 5 danemu zanieczyszczeniu produktu koncowego wspomnianym N,2N7-dwualkilowym produktem ubocznym. W przypadku stosowania bardziej lot¬ nych halogenków, korzystne jest zwykle zastoso¬ wanie ukladu zamknietego, w którym nieco pod- 10 wyzszone cisnienie jest wystarczajace do utrzy¬ mania reagenta w roztworze.Jak wspomniano, najkorzystniejszymi rozpusz¬ czalnikami sa N;N-dwualkilowe pochodne amidów kwasów karboksylowych nizszych alkanów, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N^dwuetyloforma- mid, N,N-dwu (n-propylo)-formamid, N,N-dwu- metyloacetamid, N,N-dwuetyloacetamid, N,N-dwu- metylopropionamid i tym podobne.Jako czynnik alkilujacy stosuje sie halogenek nizszego alkilu o lancuchu prostym zawierajacym 1—3 atomów wegla, korzystnie bromek lub jodek, przy czym odpowiednim czynnikiem jest kazdy halogenek nizszego alkilu o liczbie atomowej chlo¬ rowca w granicach 17—53 wlacznie, o ile zastosuje sie równoczesnie czynnik przyspieszajacy dzialanie slabiej reagujacych reagentów, taki jak jodek potasowy lub bromek potasowy.» Przykladami takich halogenków jest jodek me¬ tylu, bromek etylu, jodek n-propylu i tym po¬ dobne, oraz odpowiednie chlorki, jezeli z tych ostatnich mozna uzyskiwac zadane halogenki in situ za pomoca, na przyklad jodku wapniowego w zamknietej rurze (Rornlburg, Recueil des tra- vaux chimiaues des Pays-Bas, (1883), vol, 1, str. 151) lub jodku potasowego (Finkelstein, Che- mische Berichte, (1910) vol. 43, str. 1528).Jako zasadowe czynniki kondensujace stosuje sie wspomniane wyzej zasady metali alkalicznych, odpowiednio mocne, aby mogly tworzyc sole ze slabymi kwasnymi pochodnymi 1,1-dwutlenków 3,4—1,2,4-benzotiadiazyny, lecz jednoczesnie dosc lagodne, aby nie mogly rozlozyc czasteczki zwiaz¬ ku organicznego w warunkach reakcji. Takimi za¬ sadowymi czynnikami kondensujacymi sa: wodo¬ rek sodowy, wodorek litowy, wodorek potasowy, nizsze alkoholany sodowe i potasowe, takie jak imetanolan sodowy i Ill-rzed.^butanolan potasowy, 50 amidek sodowy, amidek litowy, amidek potaso¬ wy itd.WedlugJ wynalazku mozna równiez stosowac jako produkt wyjsciowy odpowiednia sól metalu alkalicznego 1,1-dwutlenku 3-(2,2,2,-trójfluoroety- 55 lotiometylo)-6-podstawionej -7-sulfamylo-3,4-dwu- hydro-l^^-benzofiadiazyny, która nastepnie alki¬ luje sie halogenkiem nizszego alkilu w sposób wyzej opisany z ta róznica, ze w nieobecnosci za¬ sadowego czynnika kondensujacego. 60 Postepowanie takie ma charakter jedynie ope¬ racyjny, a nie chemiczny, poniewaz sól metalu alkalicznego powstaje in situ w trakcie omawia¬ nego wyzej procesu, jednak prowadzenie procesu w ten sposób czesto jest latwiejsze i dogodniejsze, 65 20 25 30 35 40 45 zwlaszcza jezeli potrzebne zwiazki wyjsciowe sa latwo dostepne.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku pro¬ dukty wyosabnia sie latwo z mieszaniny reakcyj¬ nej, znanymi metodami. Na przyklad, wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody, wskutek czego za¬ dany N2nmonoalkilowany produkt wykrystalizo- wuje lub wytraca sie z roztworu. Otrzymany pro¬ dukt oczyszcza sie dalej ewentualnie droga rekry¬ stalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak mieszanina acetonu z toluenem, mieszanina metyloetyloketonu z benzenem, mieszanina meta¬ nolu z woda, chlorek metylenu itd.Zwiazki wyjsciowe, biorace udzial w reakcji pro¬ wadzonej sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie w znany sposób. Na przyklad, wyjsciowy 1,1- -dwutlenek 3-(2,2,2-trójifluoroetylometylo)-6-podsta- wionej-7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotia- diazyny wytwarza sie przez poddanie reakcji 2,4^dwusulfamylo-5-podstawionej aniliny zasadni¬ czo ze stechiometryczna iloscia aldehydu 2,2i,2-trój- fluoroetylotiooctowego lub z jego acetalem, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak 1,2-dwumetoksyetan lub amid kwasu N,N-dwume- tylooctowego, w temperaturze 60°—120°C w ciagu 0,5—5 godzin, w obecnosci katalitycznej ilosci kwa¬ su organicznego.Wspomniana 2,4-dwusulfamylo-5-podstawiona aniline wytwarza sie natomiast z odpowiedniej meta podstawionej aniliny w sposób opisany w Mo- natsch Chem. Vol. 48, str. 87 (1927) przy wytwa¬ rzaniu chlorków dwusulfonylu. Przeprowadzenie tych ostatnich zwiazków w odpowiednie dwusul- fonamidy dokonuje sie latwo przez dzialanie ste¬ zonym wodorotlenkiem amonowym lub odpowied¬ nia amina.Wspomniany wyzej aldehyd wytwarza sie z dwumetyloacetalu aldehydu merkaptooctowego i jodku trójfluoroetylu (oba zwiazki daja sie lat¬ wo syntetyzowac) droga reakcji podwójnej wy¬ miany, prowadzonej korzystnie poprzez alkanolan metalu alkalicznego w srodowisku nizszego alka- nolu w temperaturze pokojowej.Jak zaznaczono wyzej, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa wysoce aktywny¬ mi czynnikami diuretycznymi nie powodujacymi niepozadanej równowagi w systemie wydalania elektrolitu, natomiast, zwiazki te wywoluja zwiek¬ szenie natriuresis i chlorusesis nie powodujac spadku ilosci potasu normalnie obecnego w orga¬ nizmie.Stwierdzono, ze 1,1-dwutlenek 2-metylo-3-(2,2(,2- -trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo- -3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazyny wywoluje na przyklad u psów 9-krotnie wieksza chloruresis i 6-krotnie wieksza natriuresis w porównaniu z benzotiazydem, przy czym nie obserwuje sie znaczniejszego spadku ilosci potasu w organizmie.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek nie ograniczajac jego zakresu, przy czym mozliwe jest wprowadzanie róznych modyfikacji bez wychodzenia poza zakres zastrzezen paten¬ towych.50739 Przyklad I. Do dobrze mieszanego roztworu 4,3 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3-(2,2,2-trójfluoro- etyloliometylo) - 6-chloro-7-sulfamylo - 3,4-dwuhy- dro-l,2,4-benzotiadiazyny w 35 ml suchego N,N- ^dwumetyloformamidu dodaje sie 0,46 g wodorku sodowego w postaci 53%-owej zawiesiny w oleju (0,01 mola), przy czym nastepuje natychmiastowe pienienie wskutek wydzielania wodoru, a tempe¬ ratura wzrasta do 40°C.Po dalszym 15-minutowym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej wodorek rozpuszcza sie calko¬ wicie. Do uzyskanego roztworu w ciagu 25 minut wkrapla sie, mieszajac, roztwór 1,42 g (0,01 mola) jodku metylu w 10 ml suchego N,N-dwumetylo- formamidu i po dalszym 1-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla sie szybko uzyskana mieszanine, energicznie mieszajac, do 400 ml wody.Po uplywie 1 godziny wyosabnia sie staly pro¬ dukt, przemywa dokladnie woda i suszy w prózni w ciagu okolo 16 godzin w temperaturze 80°C.Otrzymuje sie 3,5 g (80%) 1,1-dwutlenku 2rmety- lo-3-(2,2,2 - trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro-7- -sulfamylo - 3,4-dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny p temperaturze topnienia 199°—204°C, która wzra¬ sta do 207°—208°C po przekrystalizowaniu produk¬ tu z mieszaniny acetonu z toluenem. Po zmiesza¬ niu z próbka produktu otrzymanego w znany spo¬ sób nie wystepuje spadek temperatury topnienia.Analiza za pomoca chromatografii bibulowej wy¬ kazuje czystosc produktu wynoszaca okolo 90% i obecnosc zaledwie sladów zwiazku wyjsciowego.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie zwiazki wyjsciowe w ilosci odpowiada¬ jacej dziesiatej czesci mola i otrzymuje sie wytra¬ cony bezposrednio z roztworu wodnego 1,1-dwu¬ tlenek • 2-metylo-3-(J,2,2-trójfluoroetylotiometylo)- -6-chloro - 7-sulfamylo-3,4-dwuhydro - 1,2,4-benzo¬ tiadiazyny z wydajnoscia 91%. Analiza bibulowa produktu wykazuje czystosc 95% i zaledwie slady zwiazku wyjsciowego. i Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie 0,02 czeSci mola zwiazków wyjsciowych oraz 70 ml suchego N,N-dwumetyloacetamidu za¬ miast N,N-dwumetyloformamidu, otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-3-(2,2,2-trójfluoroetylotio- metylo)-6-chlbro - 7-sulfamylo-3,4-dwuhydro-l,2,4- -benzotiadiazyny o temperaturze topnienia 199°— —203°C z wydajnoscia 88%. Ilosciowa analiza bi¬ bulowa produktu wykazuje czystosc 97%.Przyklad IV. Postepujac jak w przykla¬ dzie III stosuje sie 10%-owy nadmiar równowaz-* nika molowego jodku metylu i wodorku sodowego i otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-3-(2,2,2- -trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo. -3,4-dwuhydro-l,2,4-benzoJiadiazyny o temperatu¬ rze topnienia 195°—201°C, uzyskujac wydajnosc 99%. Jakosciowa analiza za pomoca chromato¬ grafii bibulowej wykazuje pojedyncza plame.Przyklad V. Postepujac jak w przykla¬ dzie IV, stosuje sie zamiast wodorku sodowego sproszkowany metanolan sodowy. Otrzymuje ' sie identyczny jak w przykladzie IV, 1,1-dwutlenek 2-metylo - 3-(2,2,2-trójfluoroetylotiometylo)-6-chlo- 25 30 ro-7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazy- ny, uzyskujac wydajnosc 88%.Przyklad VI. Postepujac jak w przykla¬ dzie V stosuje sie 0,1 mola wyjsciowych produk- 5 tów i otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-3- ^(2,2,2-trójfluoroetylotiometylo) - 6_chloro-7-sulfa- mylo-3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazyny, uzysku¬ jac wydajnosc 90%. . , Przyklad VII. Postepujac jak w przykla. *° dzie I, stosuje sie kolejno 1,1-dwutlenek 3-(2,2,2- ^trójfluoroetylotiometylo) - 6-bromo - 7-sulfamylo- _3,4-dwuhydro-l,2i,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trój- fluoroetylotiometylo) - 6-metylo-7 - sulfamylo - 3,4- ^dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trójfluo- 15 roetylotiometylo) - 6-(n-propylo) - 7-sulfamylo-3,4- -dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trójfluo- roetylotiomet^Io) - 6-etoksy - 7-sulfamylo-3,4-dwu- hydro-l,2,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trójfluoroetylo- tiometylo) - 6-izopropoksy - 7-sulfamylo-3,4-dwu- 20 hydro-l,2,4-benzotiadiazyny i 3-(2,2,2-trójfluoroety- lotiometylo) - 6-trójfluorometylo - 7-sulfamylo-3,4- -dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, zamiast zwiaz¬ ku 6-chloro i otrzymuje sie odpowiednie zwiazki 2-metylowe, przy czym wydajnosc jest zblizona do wydajnosci produktu z przykladu I.Przyklad VIII. Do dobrze mieszanego roz¬ tworu 4,25 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3-(2,2,2- -trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo- -3,4 _ dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny i 0,65 g (0,012 mola) metanolanu sodowego w 10 ml N,N- -dwumetyioformamidu, wkrapla sie w ciagu 20 mi¬ nut roztwór 1,48 g (0,012 mola) bromku n-pro- pylu (1-bromopropanu) w 5 ml bezwodnego N,N- -dwumetyloformamidu i po 5,5-godzinnym mie-. szaniu calosci w temperaturze pokojowej, wkrapla sie mieszanine szybko do 400 ml lodowatej wody, mieszajac energicznie roztwór.Po odsaczeniu bialego stalego osadu, przemyciu* zimna woda i 16-godzinnyim suszeniu w prózni w temperaturze 25°C nad P205, otrzymuje sie 3.5 g (75%) 1,1-dwutlenku 2-(n-propylo)-3-(2,2,2- -trójfluoroetylotiomaetylo) - 6-chloro-7 - sulfamylo- -3,4-dwuhydro-lA4-benzotiadiazyny, który po prze¬ krystalizowaniu z chlorku metylenu topnieje w temperaturze 184°—185°C. Po zmieszaniu tego produktu z próbka wzorcowa temperatura topnie¬ nia nie obniza sie.Przyklad IX. Postepujac jak w przykla- 50 dzie VIII stosuje sie 1,71 g (0,011 mola) jodku etylu zamiast bromku n-propylu, oraz 0,61 g (0,011 mola) metanolanu sodowego. Otrzymuje sie 3.6 g (80%) 1,1-dwutlenku 2-etylo_3-(2,2,2-trójfluo- roetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo-3,4-dwu- 55 hydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, który po przekry¬ stalizowaniu z chlorku metylenu topnieje w tem¬ peraturze 186°—188°C. Jak w przykladzie VIII, nie stwierdza sie spadku tej temperatury po zmieszaniu z próbka wzorcowa. 60 Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie kolejno wodorek litowy, amidek sodo¬ wy lub Ill-rzed.-butanolan potasowy jako zasa¬ dowy czynnik kondensujacy zamiast wodorku so¬ dowego i otrzymuje sie w kazdym przypadku po- 65 dobne wyniki jak w przykladzie I. .40 4550739 Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie I roztwór jodku metylu w N,N-dwumetyloformami- dzie dodaje sie do dobrze mieszanego roztworu 4,52 g (0,01 mola) wytworzonej soli 2-sodowej 1,1- -dwutlenku 3-(2,2,2 - trójfluoroetylotiometylo) - 6- -chloro - 7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzo- tiadiazyny lub sól 2-potasowa 1,1-dwutlenku 4,3- i otrzymuje sie produkt z przykladu I z ta sama wydajnoscia.Przyklad XII. Postepujac jak wyzej, stó- siije sie zamiast soli 2-sodowej sól 2-litowa 1,1- -dwutlenku 3-(2,2,2 - trójfluoroetylotiometylo) - 6- -chloro - 7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzo- tiadiazyny lub sól 2Jpotasowa l,l^dwutlenku 4,3- -(2,2,2-trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro-7-sulfa- mylo-3,4 - dwuhydro.1,2,4 - benzotiadiazyny, otrzy¬ mujac podobne wyniki. PL PLPriority: February 1, 1961 United States of America Published: March 14, 1966 50739 KI. 12 p, 10 MKP C 07 d 93I3H UKD Co-inventors: James Mechsel Mc Manus, Carl John Buck Patent holder: Chas. Pfizer & Co., Inc., Brooklyn (United States of America) Process for the preparation of 2-alkyl derivatives of 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-substituted-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides. The invention relates to a process for the preparation of 2-alkyl derivatives of 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-substituted-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides of the general formula I, wherein A represents chlorine, bromine, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and R represents a methyl group. ethyl, ethyl or n-propyl. These compounds have a diuretic effect, and 2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide is characterized by particularly high activity without causing undesirable side effects. Known methods for the preparation of compounds of this type consist essentially in reacting the appropriate 5-substituted 2,4-disulfoamylaniline with 2,2,2-trifluoroethylthioacetaldehyde, the said aniline derivative being prepared by reacting 2,4-disulfonyl chloride with the appropriate amine. This method, however, has a number of disadvantages, such as relatively low yield and difficulties in purifying the obtained product. The invention eliminates the above disadvantages. The method according to the invention comprises reacting a compound of formula II, wherein A has the meaning given above, with a straight-chain lower alkyl halide of formula RX, wherein R is methyl, ethyl or n-propyl and X is bromine or iodine, in the presence of a basic condensing agent, such as an alkali metal hydride, alkanoate or amide, or an organometallic compound, such as methyl sodium, ethyl potassium, etc., preferably using a 10% molar excess of the basic condensing agent. These reactions are carried out in an inert polar organic solvent, preferably from the group of solvents known as N,N-dialkyl-substituted derivatives of lower alkane carboxylic acid amides. The processes carried out according to the invention give high yields (80-95%) of the product with a high degree of purity, confirmed by paper chromatography. Any contamination by unreacted starting product is insignificant and the presence of the N,2,N7-dialkyl substituted by-product is essentially not detected or is detected only in trace amounts. According to the invention, 3-(2,2,2,-trifluoroethylthiomethyl)-6-substituted-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is reacted in a solvent of the type indicated above with an essentially stoichiometric amount of a lower alkyl halide, i.e. 0.8-1.25 moles, in the presence of a basic condensing agent at a temperature of 5°-35°C for a period of from 15 minutes to about 2 hours. — 5073950739 In practice, the reactions are usually carried out at room temperature for a period of time generally less than half an hour. The use of temperatures higher than those given above should be avoided because they favor the undesirable contamination of the final product with the above-mentioned N,2N7-dialkyl by-product. When using the more volatile halides, it is generally advantageous to employ a closed system in which a slightly elevated pressure is sufficient to maintain the reactant in solution. As mentioned, the most preferred solvents are N,N-dialkyl derivatives of lower alkane carboxylic acid amides, such as N,N-dimethylformamide, N,N-diethylformamide, N,N-di(n-propyl)formamide, N,N-dimethylacetamide, N,N-diethylacetamide, N,N-dimethylpropionamide, and the like. The alkylating agent used is a straight-chain lower alkyl halide containing 1-3 carbon atoms, preferably bromide or iodide, and any halide is suitable. lower alkyl having an atomic number of halogen in the range 17-53 inclusive, provided that an agent accelerating the action of less reactive reagents, such as potassium iodide or potassium bromide, is used at the same time. Examples of such halides are methyl iodide, ethyl bromide, n-propyl iodide and the like, and the corresponding chlorides, if the latter can be converted in situ to the desired halides by means of, for example, calcium iodide in a closed tube (Rornlburg, Records of the Travaux Chimiaues des Pays-Bas, (1883), vol. 1, p. 151) or potassium iodide (Finkelstein, Chemical Berichte, (1910) vol. 43, p. 1528). The above-mentioned alkali metal bases are used as basic condensing agents, which are strong enough to form salts with the weak acid derivatives of 3,4-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides, but at the same time mild enough to could not decompose the organic compound molecule under the reaction conditions. Such basic condensing agents are: sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, lower sodium and potassium alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert. butoxide, sodium amide, lithium amide, potassium amide, etc. According to the invention, it is also possible to use as a starting product a corresponding alkali metal salt of 3-(2,2,2,-trifluoroethylthiomethyl)-6-substituted-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,-benzophenone-1,1-dioxide, which is then alkylated with a lower alkyl halide in the manner described above, except in the absence of a basic condensing agent. 60 This procedure is merely operational, not chemical, because the alkali metal salt is formed in situ during the process discussed above. However, carrying out the process in this way is often easier and more convenient, especially if the required starting materials are readily available. The products prepared by the method according to the invention are easily isolated from the reaction mixture by known methods. For example, the reaction mixture is poured into water, as a result of which the desired N2n monoalkylated product crystallizes or precipitates from solution. The product obtained is further purified, if necessary, by recrystallization from a suitable solvent, such as a mixture of acetone and toluene, a mixture of methyl ethyl ketone and benzene, a mixture of methanol and water, methylene chloride, etc. The starting compounds taking part in the reaction according to the invention are prepared in a manner known per se. For example, the starting material 3-(2,2,2-trifluoroethylmethyl)-6-substituted-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide is prepared by reacting 2,4-disulfamyl-5-substituted aniline with substantially a stoichiometric amount of 2,2,2-trifluoroethylthioacetaldehyde or an acetal thereof in an inert organic solvent such as 1,2-dimethoxyethane or N,N-dimethylacetic acid amide at a temperature of 60° to 120° C for 0.5 to 5 hours in the presence of a catalytic amount of an organic acid. 2,4-Disulfamyl-5-substituted aniline is prepared from the corresponding meta-substituted aniline in the manner described in Monatsch Chem. Vol. 48, p. 87 (1927) for the preparation of disulfonyl chlorides. The conversion of these latter compounds into the corresponding disulfonamides is easily achieved by treatment with concentrated ammonium hydroxide or a suitable amine. The above-mentioned aldehyde is prepared from mercaptoacetaldehyde dimethylacetal and trifluoroethyl iodide (both compounds can be easily synthesized) by a double exchange reaction, preferably carried out via an alkali metal alkanoate in a lower alkanol environment at room temperature. As indicated above, the products prepared by the method according to the invention are highly active diuretics that do not cause undesirable imbalance in the electrolyte excretion system, while these compounds cause an increase in natriuresis and chlorusesis without causing a decrease in the amount of potassium normally present in the body. It has been found that 1,1-dioxide 2-methyl-3-(2,2(,2- -trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine causes, for example, 9 times greater chloruresis and 6 times greater natriuresis in dogs compared to benzothiazide, without any significant decrease in the amount of potassium in the body. The examples given below explain the invention in more detail without limiting its scope, and various modifications are possible without departing from the scope of the patent claims. Example I. To a well-stirred solution of 4.3 g (0.01 mole) of 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,1-dioxide dro-1,2,4-benzothiadiazine in 35 ml of dry N,N-dimethylformamide, 0.46 g of sodium hydride as a 53% suspension in oil (0.01 mole) was added. Immediate foaming occurred due to the evolution of hydrogen, and the temperature rose to 40°C. After a further 15 minutes of stirring at room temperature, the hydride dissolved completely. To the resulting solution was added dropwise, with stirring, over 25 minutes, a solution of 1.42 g (0.01 mole) of methyl iodide in 10 ml of dry N,N-dimethylformamide. After a further 1 hour of stirring at room temperature, the resulting mixture was quickly added dropwise, with vigorous stirring, to 400 ml of water. After 1 hour, the solid product was isolated. The mixture was washed thoroughly with water and dried in a vacuum for about 16 hours at 80°C. 3.5 g (80%) of 1,1-dioxide 2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine were obtained, melting at 199°-204°C, which increased to 207°-208°C after recrystallization from acetone and toluene. After mixing with a sample of the product obtained in a known manner, there was no decrease in the melting point. Analysis by paper chromatography showed the purity of the product to be about 90% and the presence of only traces of the compound. Example II. Proceeding as in Example I, using starting compounds in an amount corresponding to a tenth of a mole, 2-methyl-3-(1,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide is obtained, precipitated directly from an aqueous solution, in a yield of 91%. Paper analysis of the product shows a purity of 95% and only traces of the starting compound. Example III. Proceeding as in Example I, using 0.02 moles of starting compounds and 70 ml of dry N,N-dimethylacetamide instead of N,N-dimethylformamide, 1,1-dioxide is obtained. 2-Methyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, melting point 199°-203°C, yield 88%. Quantitative paper analysis of the product shows a purity of 97%. Example 4. Following the procedure of Example 3, a 10% excess of the molar equivalent of methyl iodide and sodium hydride is used to obtain 2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, melting point 195°-201°C, yielding 99% yield. Qualitative analysis by paper chromatography shows a single spot. Example V. Proceeding as in Example IV, but using powdered sodium methoxide instead of sodium hydride, 2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, identical to that in Example IV, is obtained in 88% yield. Example VI. Proceeding as in Example V, but using 0.1 mol of starting products, 2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-1,1-dioxide is obtained. 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, in a yield of 90%. Example VII. Proceeding as in Example I, 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-bromo-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-(n-propyl)-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-(n-propyl)-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, and 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-(n-propyl)-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine were used in turn. -dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-ethoxy-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-isopropoxy-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine and 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine, instead of the 6-chloro compound and the corresponding 2-methyl compounds are obtained, the yield being similar to that of the product of Example 1. Example VIII. To a well-stirred solution of 4.25 g (0.01 mole) of 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and 0.65 g (0.012 mole) of sodium methoxide in 10 ml of N,N-dimethylformamide, a solution of 1.48 g (0.012 mole) of n-propyl bromide (1-bromopropane) in 5 ml of anhydrous N,N-dimethylformamide is added dropwise over 20 minutes, and after stirring for 5.5 hours at room temperature, the mixture is added rapidly dropwise to 400 ml of ice-cold water, stirring the solution vigorously. After After filtering off the white solid precipitate, washing with cold water and drying in vacuum at 25°C over P205 for 16 hours, 3.5 g (75%) of 2-(n-propyl)-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomaethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are obtained, which, after recrystallization from methylene chloride, melts at 184°-185°C. After mixing this product with a standard sample, the melting point does not decrease. Example IX. Following the procedure of Example VIII, 1.71 g (0.011 mol) of ethyl iodide are used instead of n-propyl bromide, and 0.61 g (0.011 mol) of sodium methoxide. 3.6 g (80%) of 2-ethyl-3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are obtained, which, after recrystallization from methylene chloride, melts at 186°-188°C. As in Example 8, no drop in this temperature is observed after mixing with the standard sample. Example 1. Proceeding as in Example 1, lithium hydride, sodium amide or potassium tert.-butoxide is used successively as the basic condensing agent instead of sodium hydride, and in each case the following is obtained: Similar results as in Example 1. .40 4550739 Example XI. Proceeding as in Example 1, a solution of methyl iodide in N,N-dimethylformamide is added to a well-stirred solution of the prepared 2-sodium salt of 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide or the 2-potassium salt of 4,3-1,1-dioxide, and the product of Example 1 is obtained in the same yield. Example XII. Proceeding as above, the 2-lithium salt of 3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is used instead of the 2-sodium salt. trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine or the potassium salt of 4,3-(2,2,2-trifluoroethylthiomethyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, giving similar results.