Pierwszenstwo: 01. II. 1961 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 14. III. 1966 50739 KI. 12 p, 10 MKP C 07 d 93I3H UKD Wspóltwórcy wynalazku: James Mechsel Mc Manus, Carl John Buck Wlasciciel patentu: Chas. Pfizer & Co., Inc., Brooklyn (Stany Zjedno¬ czone Ameryki) Sposób wytwarzania 2-alkflowych pochodnych 1,1-dwutlenków 3-(2, 2,2-trójfluoroetylo-tiometylo)-6-podstawionych-7-sulfamylo-3,4-dwuhy- dro-l,2,4- benzotiadiazyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-alki- lowych pochodnych 1,1-dwutlenków 3^(2,2,2,-trój- fluoroetylotiometylo) - 6-podstawionych - 7-sulfa- xnylo-3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza chlor, brom, gru¬ pe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a R oznacza grupe me¬ tylowa, etylowa lub n — propylowa. Zwiazki te maja dzialanie diuretyczne, przy czym 1,1-dwutle- nek 2-metylo-3 - (2,2,2rtrójfluoroetylotiometylo)-6- -chloro - 7-sulfamylo-3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotia- diazyny, oznacza sie szczególnie wysoka aktyw¬ noscia, nie powodujac niepozadanych skutków ubocznych.Znane sposoby wytwarzania tego typu zwiazków polegaja zasadniczo na poddawaniu reakcji odpo¬ wiedniej 5-podstawionej 2,4-dwusulfoamyloaniliny z aldehydem 2,2,2-trójfluoroetylotiooctowym, przy czym wspomniana pochodna aniliny wytwarza sie przez poddanie reakcji chlorku 2,4-dwusulfonylu z odpowiednia amina. Sposób ten posiada jednak szereg wad takich jak stosunkowo niska wydaj¬ nosc i trudnosci zwiazane z oczyszczaniem otrzy¬ manego produktu. Wynalazek eliminuje powyzsze wady.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym A ma wy¬ zej podane znaczenie, z halogenkiem nizszego al- kilu o lancuchu prostym o wzorze RX, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa lub n — pro- 10 15 25 pylowa, a X oznacza brom lub jod, w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego, takiego jak wodorek, alkanolan lub amidek metalu alkalicz¬ nego albo zwiazek metaloorganiczny, taki jak me- tylosód etylopotas itp., przy czym korzystnie jest stosowac 10%-owy nadmiar molowy zasadowego czynnika kondensujacego. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym polarnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie z grupy rozpuszczalników zna¬ nych jako N,N-dwualkilopodstawione pochodne amidów kwasów karboksylowych nizszych ai- kanów.Procesy prowadzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku daja wysoka wydajnosc (80—95%) produktu o wysokim stopniu czystosci, potwierdzonej za po¬ moca chromatografii bibulowej. Ewentualne zanie¬ czyszczenie nieprzereagowanym produktem wyjs¬ ciowym jest nieznaczne, a obecnosci N,2N7-dwual- kilonpodstawionego produktu ubocznego zasadni¬ czo nie wykrywa sie lub wykrywa w, ilosciach sladowych.Wedlug wynalazku 1,1-dwutlenek 3-(2,2,2,-trój- -fluoroetylotiometylo) - 6-podstawionej - 7-sulfa- mylo - 3,4-dwuhydró-l,2,4-foenzotiadiazyny poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku podanego wyzej typu z zasadniczo stechiometryczna iloscia halo¬ genku nizszego alkilu, to znaczy z 0,8—1,25 mola w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego w temperaturze 5°—35°C w ciagu od 15 minut do okolo 2 godzin. — 5073950739 W praktyce prowadzi sie reakcje zwykle w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu okresu czasu na ogól krótszego od pól godziny. Stosowania wyz¬ szych od podanych wyzej, temperatur nalezy uni¬ kac ze wzgledu na to, ze sprzyjaja one niepoza- 5 danemu zanieczyszczeniu produktu koncowego wspomnianym N,2N7-dwualkilowym produktem ubocznym. W przypadku stosowania bardziej lot¬ nych halogenków, korzystne jest zwykle zastoso¬ wanie ukladu zamknietego, w którym nieco pod- 10 wyzszone cisnienie jest wystarczajace do utrzy¬ mania reagenta w roztworze.Jak wspomniano, najkorzystniejszymi rozpusz¬ czalnikami sa N;N-dwualkilowe pochodne amidów kwasów karboksylowych nizszych alkanów, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N^dwuetyloforma- mid, N,N-dwu (n-propylo)-formamid, N,N-dwu- metyloacetamid, N,N-dwuetyloacetamid, N,N-dwu- metylopropionamid i tym podobne.Jako czynnik alkilujacy stosuje sie halogenek nizszego alkilu o lancuchu prostym zawierajacym 1—3 atomów wegla, korzystnie bromek lub jodek, przy czym odpowiednim czynnikiem jest kazdy halogenek nizszego alkilu o liczbie atomowej chlo¬ rowca w granicach 17—53 wlacznie, o ile zastosuje sie równoczesnie czynnik przyspieszajacy dzialanie slabiej reagujacych reagentów, taki jak jodek potasowy lub bromek potasowy.» Przykladami takich halogenków jest jodek me¬ tylu, bromek etylu, jodek n-propylu i tym po¬ dobne, oraz odpowiednie chlorki, jezeli z tych ostatnich mozna uzyskiwac zadane halogenki in situ za pomoca, na przyklad jodku wapniowego w zamknietej rurze (Rornlburg, Recueil des tra- vaux chimiaues des Pays-Bas, (1883), vol, 1, str. 151) lub jodku potasowego (Finkelstein, Che- mische Berichte, (1910) vol. 43, str. 1528).Jako zasadowe czynniki kondensujace stosuje sie wspomniane wyzej zasady metali alkalicznych, odpowiednio mocne, aby mogly tworzyc sole ze slabymi kwasnymi pochodnymi 1,1-dwutlenków 3,4—1,2,4-benzotiadiazyny, lecz jednoczesnie dosc lagodne, aby nie mogly rozlozyc czasteczki zwiaz¬ ku organicznego w warunkach reakcji. Takimi za¬ sadowymi czynnikami kondensujacymi sa: wodo¬ rek sodowy, wodorek litowy, wodorek potasowy, nizsze alkoholany sodowe i potasowe, takie jak imetanolan sodowy i Ill-rzed.^butanolan potasowy, 50 amidek sodowy, amidek litowy, amidek potaso¬ wy itd.WedlugJ wynalazku mozna równiez stosowac jako produkt wyjsciowy odpowiednia sól metalu alkalicznego 1,1-dwutlenku 3-(2,2,2,-trójfluoroety- 55 lotiometylo)-6-podstawionej -7-sulfamylo-3,4-dwu- hydro-l^^-benzofiadiazyny, która nastepnie alki¬ luje sie halogenkiem nizszego alkilu w sposób wyzej opisany z ta róznica, ze w nieobecnosci za¬ sadowego czynnika kondensujacego. 60 Postepowanie takie ma charakter jedynie ope¬ racyjny, a nie chemiczny, poniewaz sól metalu alkalicznego powstaje in situ w trakcie omawia¬ nego wyzej procesu, jednak prowadzenie procesu w ten sposób czesto jest latwiejsze i dogodniejsze, 65 20 25 30 35 40 45 zwlaszcza jezeli potrzebne zwiazki wyjsciowe sa latwo dostepne.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku pro¬ dukty wyosabnia sie latwo z mieszaniny reakcyj¬ nej, znanymi metodami. Na przyklad, wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody, wskutek czego za¬ dany N2nmonoalkilowany produkt wykrystalizo- wuje lub wytraca sie z roztworu. Otrzymany pro¬ dukt oczyszcza sie dalej ewentualnie droga rekry¬ stalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak mieszanina acetonu z toluenem, mieszanina metyloetyloketonu z benzenem, mieszanina meta¬ nolu z woda, chlorek metylenu itd.Zwiazki wyjsciowe, biorace udzial w reakcji pro¬ wadzonej sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie w znany sposób. Na przyklad, wyjsciowy 1,1- -dwutlenek 3-(2,2,2-trójifluoroetylometylo)-6-podsta- wionej-7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotia- diazyny wytwarza sie przez poddanie reakcji 2,4^dwusulfamylo-5-podstawionej aniliny zasadni¬ czo ze stechiometryczna iloscia aldehydu 2,2i,2-trój- fluoroetylotiooctowego lub z jego acetalem, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak 1,2-dwumetoksyetan lub amid kwasu N,N-dwume- tylooctowego, w temperaturze 60°—120°C w ciagu 0,5—5 godzin, w obecnosci katalitycznej ilosci kwa¬ su organicznego.Wspomniana 2,4-dwusulfamylo-5-podstawiona aniline wytwarza sie natomiast z odpowiedniej meta podstawionej aniliny w sposób opisany w Mo- natsch Chem. Vol. 48, str. 87 (1927) przy wytwa¬ rzaniu chlorków dwusulfonylu. Przeprowadzenie tych ostatnich zwiazków w odpowiednie dwusul- fonamidy dokonuje sie latwo przez dzialanie ste¬ zonym wodorotlenkiem amonowym lub odpowied¬ nia amina.Wspomniany wyzej aldehyd wytwarza sie z dwumetyloacetalu aldehydu merkaptooctowego i jodku trójfluoroetylu (oba zwiazki daja sie lat¬ wo syntetyzowac) droga reakcji podwójnej wy¬ miany, prowadzonej korzystnie poprzez alkanolan metalu alkalicznego w srodowisku nizszego alka- nolu w temperaturze pokojowej.Jak zaznaczono wyzej, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa wysoce aktywny¬ mi czynnikami diuretycznymi nie powodujacymi niepozadanej równowagi w systemie wydalania elektrolitu, natomiast, zwiazki te wywoluja zwiek¬ szenie natriuresis i chlorusesis nie powodujac spadku ilosci potasu normalnie obecnego w orga¬ nizmie.Stwierdzono, ze 1,1-dwutlenek 2-metylo-3-(2,2(,2- -trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo- -3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazyny wywoluje na przyklad u psów 9-krotnie wieksza chloruresis i 6-krotnie wieksza natriuresis w porównaniu z benzotiazydem, przy czym nie obserwuje sie znaczniejszego spadku ilosci potasu w organizmie.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek nie ograniczajac jego zakresu, przy czym mozliwe jest wprowadzanie róznych modyfikacji bez wychodzenia poza zakres zastrzezen paten¬ towych.50739 Przyklad I. Do dobrze mieszanego roztworu 4,3 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3-(2,2,2-trójfluoro- etyloliometylo) - 6-chloro-7-sulfamylo - 3,4-dwuhy- dro-l,2,4-benzotiadiazyny w 35 ml suchego N,N- ^dwumetyloformamidu dodaje sie 0,46 g wodorku sodowego w postaci 53%-owej zawiesiny w oleju (0,01 mola), przy czym nastepuje natychmiastowe pienienie wskutek wydzielania wodoru, a tempe¬ ratura wzrasta do 40°C.Po dalszym 15-minutowym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej wodorek rozpuszcza sie calko¬ wicie. Do uzyskanego roztworu w ciagu 25 minut wkrapla sie, mieszajac, roztwór 1,42 g (0,01 mola) jodku metylu w 10 ml suchego N,N-dwumetylo- formamidu i po dalszym 1-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla sie szybko uzyskana mieszanine, energicznie mieszajac, do 400 ml wody.Po uplywie 1 godziny wyosabnia sie staly pro¬ dukt, przemywa dokladnie woda i suszy w prózni w ciagu okolo 16 godzin w temperaturze 80°C.Otrzymuje sie 3,5 g (80%) 1,1-dwutlenku 2rmety- lo-3-(2,2,2 - trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro-7- -sulfamylo - 3,4-dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny p temperaturze topnienia 199°—204°C, która wzra¬ sta do 207°—208°C po przekrystalizowaniu produk¬ tu z mieszaniny acetonu z toluenem. Po zmiesza¬ niu z próbka produktu otrzymanego w znany spo¬ sób nie wystepuje spadek temperatury topnienia.Analiza za pomoca chromatografii bibulowej wy¬ kazuje czystosc produktu wynoszaca okolo 90% i obecnosc zaledwie sladów zwiazku wyjsciowego.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie zwiazki wyjsciowe w ilosci odpowiada¬ jacej dziesiatej czesci mola i otrzymuje sie wytra¬ cony bezposrednio z roztworu wodnego 1,1-dwu¬ tlenek • 2-metylo-3-(J,2,2-trójfluoroetylotiometylo)- -6-chloro - 7-sulfamylo-3,4-dwuhydro - 1,2,4-benzo¬ tiadiazyny z wydajnoscia 91%. Analiza bibulowa produktu wykazuje czystosc 95% i zaledwie slady zwiazku wyjsciowego. i Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie 0,02 czeSci mola zwiazków wyjsciowych oraz 70 ml suchego N,N-dwumetyloacetamidu za¬ miast N,N-dwumetyloformamidu, otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-3-(2,2,2-trójfluoroetylotio- metylo)-6-chlbro - 7-sulfamylo-3,4-dwuhydro-l,2,4- -benzotiadiazyny o temperaturze topnienia 199°— —203°C z wydajnoscia 88%. Ilosciowa analiza bi¬ bulowa produktu wykazuje czystosc 97%.Przyklad IV. Postepujac jak w przykla¬ dzie III stosuje sie 10%-owy nadmiar równowaz-* nika molowego jodku metylu i wodorku sodowego i otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-3-(2,2,2- -trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo. -3,4-dwuhydro-l,2,4-benzoJiadiazyny o temperatu¬ rze topnienia 195°—201°C, uzyskujac wydajnosc 99%. Jakosciowa analiza za pomoca chromato¬ grafii bibulowej wykazuje pojedyncza plame.Przyklad V. Postepujac jak w przykla¬ dzie IV, stosuje sie zamiast wodorku sodowego sproszkowany metanolan sodowy. Otrzymuje ' sie identyczny jak w przykladzie IV, 1,1-dwutlenek 2-metylo - 3-(2,2,2-trójfluoroetylotiometylo)-6-chlo- 25 30 ro-7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazy- ny, uzyskujac wydajnosc 88%.Przyklad VI. Postepujac jak w przykla¬ dzie V stosuje sie 0,1 mola wyjsciowych produk- 5 tów i otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-3- ^(2,2,2-trójfluoroetylotiometylo) - 6_chloro-7-sulfa- mylo-3,4-dwuhydro-l,2,4-benzotiadiazyny, uzysku¬ jac wydajnosc 90%. . , Przyklad VII. Postepujac jak w przykla. *° dzie I, stosuje sie kolejno 1,1-dwutlenek 3-(2,2,2- ^trójfluoroetylotiometylo) - 6-bromo - 7-sulfamylo- _3,4-dwuhydro-l,2i,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trój- fluoroetylotiometylo) - 6-metylo-7 - sulfamylo - 3,4- ^dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trójfluo- 15 roetylotiometylo) - 6-(n-propylo) - 7-sulfamylo-3,4- -dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trójfluo- roetylotiomet^Io) - 6-etoksy - 7-sulfamylo-3,4-dwu- hydro-l,2,4-benzotiadiazyny, 3-(2,2,2-trójfluoroetylo- tiometylo) - 6-izopropoksy - 7-sulfamylo-3,4-dwu- 20 hydro-l,2,4-benzotiadiazyny i 3-(2,2,2-trójfluoroety- lotiometylo) - 6-trójfluorometylo - 7-sulfamylo-3,4- -dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, zamiast zwiaz¬ ku 6-chloro i otrzymuje sie odpowiednie zwiazki 2-metylowe, przy czym wydajnosc jest zblizona do wydajnosci produktu z przykladu I.Przyklad VIII. Do dobrze mieszanego roz¬ tworu 4,25 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3-(2,2,2- -trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo- -3,4 _ dwuhydro - 1,2,4-benzotiadiazyny i 0,65 g (0,012 mola) metanolanu sodowego w 10 ml N,N- -dwumetyioformamidu, wkrapla sie w ciagu 20 mi¬ nut roztwór 1,48 g (0,012 mola) bromku n-pro- pylu (1-bromopropanu) w 5 ml bezwodnego N,N- -dwumetyloformamidu i po 5,5-godzinnym mie-. szaniu calosci w temperaturze pokojowej, wkrapla sie mieszanine szybko do 400 ml lodowatej wody, mieszajac energicznie roztwór.Po odsaczeniu bialego stalego osadu, przemyciu* zimna woda i 16-godzinnyim suszeniu w prózni w temperaturze 25°C nad P205, otrzymuje sie 3.5 g (75%) 1,1-dwutlenku 2-(n-propylo)-3-(2,2,2- -trójfluoroetylotiomaetylo) - 6-chloro-7 - sulfamylo- -3,4-dwuhydro-lA4-benzotiadiazyny, który po prze¬ krystalizowaniu z chlorku metylenu topnieje w temperaturze 184°—185°C. Po zmieszaniu tego produktu z próbka wzorcowa temperatura topnie¬ nia nie obniza sie.Przyklad IX. Postepujac jak w przykla- 50 dzie VIII stosuje sie 1,71 g (0,011 mola) jodku etylu zamiast bromku n-propylu, oraz 0,61 g (0,011 mola) metanolanu sodowego. Otrzymuje sie 3.6 g (80%) 1,1-dwutlenku 2-etylo_3-(2,2,2-trójfluo- roetylotiometylo) - 6-chloro - 7-sulfamylo-3,4-dwu- 55 hydro - 1,2,4-benzotiadiazyny, który po przekry¬ stalizowaniu z chlorku metylenu topnieje w tem¬ peraturze 186°—188°C. Jak w przykladzie VIII, nie stwierdza sie spadku tej temperatury po zmieszaniu z próbka wzorcowa. 60 Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie I stosuje sie kolejno wodorek litowy, amidek sodo¬ wy lub Ill-rzed.-butanolan potasowy jako zasa¬ dowy czynnik kondensujacy zamiast wodorku so¬ dowego i otrzymuje sie w kazdym przypadku po- 65 dobne wyniki jak w przykladzie I. .40 4550739 Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie I roztwór jodku metylu w N,N-dwumetyloformami- dzie dodaje sie do dobrze mieszanego roztworu 4,52 g (0,01 mola) wytworzonej soli 2-sodowej 1,1- -dwutlenku 3-(2,2,2 - trójfluoroetylotiometylo) - 6- -chloro - 7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzo- tiadiazyny lub sól 2-potasowa 1,1-dwutlenku 4,3- i otrzymuje sie produkt z przykladu I z ta sama wydajnoscia.Przyklad XII. Postepujac jak wyzej, stó- siije sie zamiast soli 2-sodowej sól 2-litowa 1,1- -dwutlenku 3-(2,2,2 - trójfluoroetylotiometylo) - 6- -chloro - 7-sulfamylo - 3,4-dwuhydro-l,2,4-benzo- tiadiazyny lub sól 2Jpotasowa l,l^dwutlenku 4,3- -(2,2,2-trójfluoroetylotiometylo) - 6-chloro-7-sulfa- mylo-3,4 - dwuhydro.1,2,4 - benzotiadiazyny, otrzy¬ mujac podobne wyniki. PL PL