Opublikowano: 5.X.1966 51904 Ki 12 o, 25/00 MKP C 07/Ot l\\00 UKD biblioteka! .Urzedu i-tlf-.owe^ f^W^ Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Edward Zukowski, prof. dr Zygmunt Eckstein, mgr Wieslaw Drzewinski Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania estrów erytromycyny Jak wiadomo, sama erytromycyna nie moze byc stosowana w srodowisku kwasnym (soki zoladko¬ we), poniewaz juz przy wartosci pH ponizej 5 roz¬ klada sie. Antylbiotyk ten stosuje sie w postaci estrów, które ostatnio znalazly szerokie zastoso¬ wanie w -farmacji. Preparaty zawierajace te zwiazki sa z reguly trudno rozpuszczalne w wo¬ dzie i rozcienczonych kwasach, w zwiazku z czym sa bardziej stabilne w srodowisku soków zoladko¬ wych. Jest to cenna zaileta pozwalajaca na stoso¬ wanie ich w formie leków doustnych bez koniecz¬ nosci przygotowywania specjalnej formy jelitowej. iZnane sa dwa zasadnicze sposoby wytwarzania estrów erytromycyny, polegajace na reakcji odpo¬ wiednich bezwodników kwasów karboksylowych z erytromycyna w obecnosci kwasnych weglanów sodowego lub potasowego w srodowisku bezwod¬ nego acetonu oraz na reakcji erytromycyny z chlorowcobezwodnikami odpowiednich kwasów karboksylowych w obecnosci kwasnych weglanów sodowego lub potasowego w srodowisku bezwod¬ nego acetonu.W odróznieniu od znanych sposobów wynalazek umozliwia wytwarzanie estrów erytromycyny o wysokiej czystosci i aktywnosci biologicznej z wysoka wydajnoscia przekraczajaca 90%.Sposób ten polega na dzialaniu na erytromycyne stechiometrycznymi ilosciami ketenu o ogólnym wzorze Ar—(CH2)n-C • (R = C = 0, w kttórym Ar oznacza grupe alkilowa, pierscien benzenowy, cy- kloalkanowy, heterocykliczny ilub wodór, R ozna¬ cza wodór, grupe alkilowa lub jest identyczne z Ar, a n oznacza liczbe 0—5, w srodowisku bez¬ wodnego rozpuszczalnika. 5 W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac keteny w (postaci gotowej lub tez wytwarzac je w srodowisku rozpuszczalnika, w którym nastep¬ nie prowadzi sie reakcje. Reakcja przebiega bar¬ dzo latwo w srodowisku bezwodnego rozpuszczal- io nifca organicznego nie reagujacego z ketenem, ko¬ rzystnie acetonu w temperaturze od —20°C do +25°C w czasie ciaglego mieszania przez okolo 2 godziny. Nastepnie roztwór reakcyjny zageszcza sie od 1/s do 2/5 objetosci pierwotnej, rozciencza 15 równa objetoscia wody i po schlodzeniu do okolo —®°C pozostawia do krystalizacji. Wykrystalizo¬ wany osad estru po odsaczeniu przemywa sie wo¬ da i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Podane przyklady ilustruja blizej sposób wedlug 20 wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 8,4 g metyloketenu (0,15, mola) w 100 ml bezwodnego acetonu schlo¬ dzonego do temperatury —18X! dodano podczas 25 stalego intensywnego mieszania 110,1 g erytromy¬ cyny zasady, rozpuszczonej w 1,2 litra zimnego bezwodnego acetonu i mieszano 2 godziny. Nastep¬ nie roztwór zaitezono do 2/5 pierwotnej objetosci i rozcienczono równa objetoscia wody. Po schlo- 30 dzeniu do —5°C wykrystalizowany osad estru od- 519043 saczono, przemyto kilkakrotnie mala iloscia zim¬ nej wody i suszono w temperaturze 50—60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 91,2%.Otrzymany produkt posiadal temperature topnie¬ nia 122—128TC (zgodnie z danymi literaturowymi). 5 Aktywnosc mikrobiologiczna 780 j/mg, zawartosc wilgoci 6,0%.[Przyklad II. Do roztworu 17 g (0,1 mola) chlorku kwasu fenoksyoetowego rozpuszczonego w 10 80 ml bezwodnego acetonu, schlodzonego do —18QC wkroplono 10,4 g (0,1 mola) swiezo destylowanej trójetyloaminy w takim tempie, aby temperatura nie przekroczyla —10°. Mieszano 10 minut, na¬ stepnie odfiltrowano wydzielony osad chlorowo- 15 dorku trójetyloaminy. Do filtratu dodano schlo¬ dzony do —5°C roztwór 73 g erytromycyny zasady rozpuszczonej w 750 ml bezwodnego acetonu i mieszano 2 godziny. Nastepnie calosc zageszczono do 2/5 pierwotnej objetosci, rozcienczono 1 obj. wo- 2o dy i krystalizowano ester erytromycyny w tem¬ peraturze 0°. Wydajnosc 93,7%. Otrzymany prepa¬ rat posiadal temperature topnienia 170 — 175°C, aktywnosc mikrobiologiczna 860 j/mg, zawartosc wody1,4%. 25 4 PL PL