PL52721B1 - - Google Patents

Description

Wyniki uzyskane z tych badan zamieszczono w tablicy. Jako wzorca uzyto amfetaminy (l-fenylo-2-aminopropanu); wartosci uzyskane z amfetamina podano na dole tablicy w celu porównania. Z przytoczonej tablicy wynika, ze nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku dzialaja jako srodki zmniejszajace laknie¬ nie nawet w bardzo malych dawkach; ponadto sa one wzglednie nietoksyczne. Wspólczynnik tera¬ peutyczny tj. iloraz dawki smiertelnej w 50% przy¬ padków (LD50) do dawki skutecznej w 50% przy¬ padków jest szczególnie wysoki i znacznie wyzszy niz odpowiedni iloraz dla amfetaminy, która jest dzisiaj powszechnie stosowanym srodkiem zmniej¬ szajacym laknienie. Oprócz swego dzialania zmniej¬ szajacego laknienie, amfetamina wykazuje wade równoczesnego pobudzania centralnego systemu nerwowego. Ten ostatni efekt zasadniczo nie wy¬ stepuje w przypadku stosowania zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku..Tablica Przyklad Nr 6 8 12 13 17 22 23 24 26 Amfetamina LDm (myszy) g/kg 0,180 1,000 0,080 0,450 0,500 0,700 0,500 0,250 0,150 0,025 Zmniejszenie laknienia (swinki morskie) g/kg 0,0003 0,0005 0,0005 0,015 0,005 0,010 0,010 0,005 0,005 0,003 Wspólczynnik terapeu¬ tyczny 600 2000 160 30 100 70 50 50 30 9 Nowe zwiazki moga byc podawane jako takie lub w postaci eliksirów, tabletek, tabletek o prze¬ dluzonym dzialaniu, pigulek, kapsulek, perelek lub drazetek. Aczkolwiek podawanie doustne stanowi korzystny sposób stosowania, to jednak nowe zwiazki moga byc równiez podawane doodbytniczo52721 lub podskórnie. Dorosli moga przyjmowac 10—100 miligramów nowych zwiazków dziennie w daw¬ kach po okolo 3—30 mg, korzystnie na 30—60 mi¬ nut przed posilkiem.Ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac preparaty farmaceu¬ tyczne obnizajace laknienie, dla uzytku pacjentów cierpiacych na nadwage, w celu odchudzenia.Preparaty zmniejszajace laknienie zawieraja co najmniej jeden czynny zwiazek otrzymany sposo¬ bem wedlug wynalazku. Preparaty te mozna wy¬ twarzac znanymi metodami. Aktywne zwiazki lub ich sole mozna np. domieszac w sposób ogólnie przyjety do organicznych lub nieorganicznych far¬ maceutycznych nosników, stosowanych do uzycia dojelitowego lub pozajelitowego. Substancjami, które moga byc uzyte jako nosniki sa korzystnie te substancje, które nie reaguja z nowymi zwiaz¬ kami tzn. takie jak woda, zelatyna, laktoza, skro¬ bia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, al¬ kohol benzylowy, guma, glikol propylenowy, gliko¬ le polialkilenowe, wazelina oraz inne.Te farmaceutyczne preparaty moga byc stoso¬ wane w formie tabletek, tabletek o przedluzonym dzialaniu, proszków, drazetek, perelek, kapsulek, korzystnie w formie dawki jednostkowej lub w postaci cieklej tzn. w formie roztworów, zawiesin lub emulsji. W razie potrzeby preparaty te moga byc sterylizowane i/lub zawierac takie dodatki jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, jak równiez sole lub bufory dla nada¬ nia preparatom cieklym izotonicznosci. Moga one zawierac równiez inne, terapeutycznie czynne sub¬ stancje takie jak witaminy i pierwiastki sladowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez* dodawane do pozywienia ludz¬ kiego lub do karmy zwierzat. Wynalazek ilustruja bardziej szczególowo ponizsze przyklady, w któ¬ rych stosunek czesci wagowych do czesci objeto¬ sciowych wyrazono w gramach na mililitr.Przyklad I. Sód w ilosci 1,5 czesci wagowej rozpuszcza sie w 40 czesciach objetosciowych 2- -dwuetyloaminoetanolu z ogrzewaniem i bez doste¬ pu wilgoci. Roztwór schladza sie do temperatury okolo 10—20° C i dodaje sie 12,85 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny. La¬ godnie egzotermiczna reakcje doprowadza sie do konca przez ogrzewanie mieszaniny w ciagu okolo 1 godziny do temperatury 130° C. Po schlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 10—20° C nastawia sie pH do wartosci 2—3 przez dodanie 4n kwasu solnego. Temperature utrzymuje sie ponizej 20° C przez dodawanie lodu. Z otrzymanego wod¬ nego roztworu usuwa sie drobne zanieczyszczenia przez ekstrakcje eterem, po czym nastawia sie pH na wartosc 7—8 przy uzyciu roztworu wodorotlen¬ ku potasu. Dodaje sie 10 czesci wagowych weglanu potasu i mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlo¬ roformem dla uzyskania chloroformowego roztwo¬ ru otrzymanej pochodnej 1,3,5-triazyny.Roztwór ten odbarwia sie weglem aktywnym i odpedza rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc destyluje sie w warunkach wysokiej prózni, otrzy¬ mujac przy tym 15,1 czesci wagowych 2,4-bis-dwu- etyloamino-6-(2,-dwuetyloaminoetoksy)-l,3,5-triazy- 20 30 ny w formie bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 140° C pod cisnieniem 0,01 mm Hg, wspól¬ czynnik zalamania nJJ = 1,5061. Otrzymany nowy zwiazek jest latwo rozpuszczalny w benzenie, eter s rze, chlorku metylenu i metanolu. Nie rozpuszcza sie w wodzie i ma wlasnosci zasadowe. Laczy sie z kwasem solnym i tworzy chlorowodorek. Dla otrzymania chlorowodorku nalezy zmieszac 1 czesc wagowa powyzszej zasady z 10 czesciami wagowy- io mi wody zawierajacej 1,4—1,5 mola chlorowodoru na 1 mol zasady triazynowej.Przyklad II. 0,92 czesci wagowej sodu roz¬ puszcza sie w 50 czesciach objetosciowych 2-dwu- etyloaminoetanolu bez dostepu wilgoci. Otrzymany 15 roztwór schladza sie do temperatury 20°C i dodaje sie 8,1 czesci wagowych 2,4-bis-dwumetyloamino- -6-chloro-l,3,5-triazyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu okolo 2 godzin na lazni pa¬ rowej, a nastepnie schladza sie do temperatury pokojowej (okolo 20—30° C) i przy ustawicznym chlodzeniu zewnetrznym nastawia sie pH na 2 przy pomocy In kwasu solnego. Otrzymany roz¬ twór nasyca sie siarczanem amonowym i ekstrahu¬ je trzykrotnie 100 czesciami objetosciowymi chlo- 25 roformu. Po odparowaniu chloroformu pod próz¬ nia otrzymuje sie 9 czesci wagowych oleistej po¬ zostalosci, która krystalizuje w czasie stania. Re¬ krystalizacja z benzenu zawierajacego niewielkie ilosci gazoliny i z octanu etylu daje bezbarwny chlorowodorek 2,4-bis-dwumetyloamino-6-(2'-dwu- etyloaminoetoksy)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 145° C. Wolna zasade w postaci bezbarw¬ nego oleju mozna otrzymac przez dodanie wodoro¬ tlenku sodu do wodnego roztworu chlorowodorku. 35 Przyklad III. Do roztworu metylanu sodu (otrzymanego z 1,15 czesci wagowych sodu i 40 czesci objetosciowych metanolu), dodaje sie 40 czesci objetosciowych oczyszczonej etanoloaminy.Metanol usuwa sie calkowicie przez odparowanie pod próznia, a nastepnie dodaje sie benzen i pow¬ tarza odparowanie pod próznia. Po schlodzeniu roztworu do temperatury 20° C dodaje sie 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-chloro- -1,3,5-triazyny i mieszanine ogrzewa sie. W tem- 45 peraturze okolo 80° C wytraca sie chlorek sodu.Mieszanine ogrzewa sie dalej az do okolo 140° C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu okolo 2 godzin. Otrzymuje sie 12,5 czesci wagowych 2,4- -bis-dwuetyloamino-6-(2,-aminoetoksy)-l,3,5-tria- 50 zyny w postaci bardzo lepkiego bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 1539.C pod cisnieniem 0,01 mm Hg, który krystalizuje w czasie stania. Sub¬ stancja krystaliczna topi sie w temperaturze 71— 73° C. 55 Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych 2-dwumetyloaminoetano- lu i 13,60 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino- -6-chloro-l,3,5-triazyny i uzyskuje sie 13,5 czesci wagowych bezbarwnego oleju, który zawiera 2,4- bis-dwuetyloamino-6-(2,-dwumetyloaminoetoksy)l,3, 5-triazyne o temperaturze wrzenia 133° C pod cis¬ nieniem 0,01 mm Hg i wspólczynniku zalamania 40 65 20 1,5091.52721 Przyklad V. Do roztworu 1,15 czesci sago¬ wych sodu w 40 czesciach Objetosciowych 1-dwu- etyloaminopropanolu-2 dodaje sie w temperaturze pokojowej 15 czesci wagowych 2-heksyloamino-4- -dwuetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny. Mieszani¬ ne ogrzewa sie w temperaturze 150° C na lazni olejowej bez dostepu wilgoci. Produkt wyodrebnia sie metoda analogiczna do opisanej w przykladzie I. Otrzymuje sie 17 czesci wagowych jasno-zóltego oleju, który po destylacji w wysokiej prózni daje czysta 2-heksyloamino-4-dwuetyloamino-6-(r-me- tylo - 2* - dwuetyloaminoetoksy) - 1,3,5 - triazyne o temperaturze wrzenia 174° C pod cisnieniem 0,01 mm Hg i n^J = 1,5025. Uzyta w powyzszym przy¬ kladzie jako material wyjsciowy 2-heksyloamino-4- -dwuetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyne otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 11 czesci wagowych 2- -dwuetyloamino-4,6-dwuchloro-l,3,5-triazyny i 20 czesci objetosciowych acetonu dodaje sie powoli z ustawicznym mieszaniem do roztworu 10,1 czesci wagowych heksyloaminy w 20 czesciach objeto¬ sciowych acetonu. Temperature wewnetrznego na¬ czynia podnosi sie do 45° C, po czym wkrótce po¬ wstaje klarowny roztwór. Roztwór ten utrzymuje sie w temperaturze 40° C przez dalszych 30 minut, po czym w zasadzie caly aceton oddestylowuje sie pod próznia. Dodaje sie 100 czesci objetosciowych wody i otrzymany szlam saczy sie. Osad na fil¬ trze przemywa sie woda i suszy pod próznia w temperaturze 70° C. Otrzymuje sie 14,1 czesci wa¬ gowych prawie czystej 2-heksyloamino-4-dwuety- loamino-6-chloro-l,3,5-triazyny. Po rekrystalizacji z etanolu produkt topi sie w temperaturze 108° C.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych N-hydroksyetylopi- rolidyny i 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloa- mino-6-chloro-l,3,5-triazyny i otrzymuje sie 14,1 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(2'-piro- lidylo-l"-etoksy)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarw¬ nego oleju o temperaturze wrzenia 173° C pod cis¬ nieniem 0,01 mm Hg i rg = 1,5210.Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych N-hydroksyetylopiperydy- ny i 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwu-etyloaminp- -6-chloro-l,3,5-triazyny i uzyskuje sie 13,5 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(2,-piperydyno- -l"-etoksy)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 170° C pod cisnie¬ niem 0,01 mm Hg i ng = 1,5212.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych N-hydroksyetylo- morfoliny i 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetylo- amino-6-chloro-l,3,5-triazyny i uzyskuje sie 14,4 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(2'-mor- folinylo-4"-etoksy)-l,3,5-triazyny w postaci bez¬ barwnego oleju o temperaturze wrzenia 179° C pod cisnieniem 0,01 mm Hg i n5? = 1,5222. Zasade te mozna przeprowadzic w chlorowodorek nastepuja¬ co: 1 mol 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(2,-morfoUnylo- 4"-etoksy)-l,3,5-triazyny rozpuszcza sie w In kwa¬ sie solnym (1 mol HC1) z lagodnym ogrzewaniem.Otrzymany w ten sposób roztwór wykazuje pH — = 4,03 w temperaturze Z0°C. Itoztwór odparowu¬ je sie w temperaturze S^C pod próznia do su¬ chosci. Pozostalosc proszkuje sie i suszy pod próz¬ nia nad pieciotlenkiem fosforu i otrzymuje sie 5 chlorowodorek w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 138—140° C.Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych 3-dwumetyloaminopropa- 10 nolu i 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino- -6-chloro-l,3,5-triazyny i otrzymuje sie 12,8 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(3'-dwumetylo- aminopropoksy)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarw¬ nego oleju o temperaturze wrzenia 142° C pod 15 cisnieniem 0,01 mm Hg i n*J = 1,5082.Przyklad X. Analogicznie jak przykladzie I, podddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych 3-dwuetyloaminopropano- lu i 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino- 20 -6-chloro-l,3,5-triazyny i otrzymuje sie 13,7 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(3'-dwuetylo- aminopropoksy)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarw¬ nego oleju o temperaturze wrzenia 170° C pod cis- 25 35 40 nieniem <0,01 mm Hg i n™ = 1,5042.Przyklad XI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych l-metylo-4-hydro- ksypiperydyny i 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwu- etyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny i uzyskuje sie 30 13,8 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(l'- metylopiperydylo-4'-oksy)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 171° C pod cisnieniem 0,01 mm Hg, n|J = 1,5245.Przyklad XII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, poddaje sie reakcji 1,15 czesci wagowych sodu, 40 czesci objetosciowych 2-dwuetyloaminoe- tanolu i 12,7 czesci wagowych 2,4-bis-butyloami- no-6-chloro^l,3,5-triazyny i otrzymuje sie 12,7 czes¬ ci wagowych 2,4-bis-butyloamino-6-(2'-dwuetylo- aminoetoksy)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwne¬ go oleju wrzacego w temperaturze 175° C pod cis¬ nieniem 0,01 mm Hg, n* — 1,5150.Przyklad XIII. Do 10,1 czesci wagowych 2,4- 45 -bis-dwumetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny doda¬ je sie 30 czesci wagowych etylenodwuaminy.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu okolo 14 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie schladza sie do temperatury 20° C. Mie- 50 szanine rozdziela sie na drodze ekstrakcji pomie¬ dzy benzen i wodny roztwór weglanu potasu (oko¬ lo 36 czesci wagowych weglanu potasu na 100 czes¬ ci wagowych wody). Po wysuszeniu warstwy ben¬ zenowej nad siarczanem sodu i odparowaniu otrzy- 55 muje si$ 10,8 czesci wagowych surowej 2,4-bis-dwu- metyloamino-6-(2,-aminoetyloamino)-l,3,5-triazyny w postaci bialych krysztalów. Produkt ten oczy¬ szcza sie przez traktowanie zimnym etanolem, od¬ saczenie i odparowanie przesaczu. Otrzymana 2,4- 60 -bis-dwumetyloamino-6-(2'-aminoetyloamino)-l,3,5- -triazyne, która sublimuje w warunkach wysokiej prózni, mozna przekrystalizowac z benzenu i otrzy¬ mac w ten sposób bezbarwne krysztaly o tempe¬ raturze topnienia 90° C. Pierwszorzedowa grupe 65 aminowa mozna przeprowadzic w grupe dwume-52721 10 tyloaminowa przez metylowanie formaldehydem i kwasem mrówkowym wedlug metody Eschwei- lera-Clarke'a (por. Ber. 38, 880/1905); Journ. of Am.Chem. Soc. 55, 4571 (1933) i otrzymac 2,4-bis-dwu- metyloamino-6-(2'-dwumetyloaminoetyloamino)-l,3, 5-triazyne.Przyklad XIV. 10,1 czesci wagowych 2,4-bis- -dwumetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny, 12,8 cze¬ sci wagowych 2-dwuetyloaminoetyloaminy i 40 czesci objetosciowych bezwodnego ksylenu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 22 godzin bez dostepu wilgoci. Nastepnie mieszanine schladza sie do temperatury okolo 20° C i ekstrahuje wodnym roztworem weglanu potasu (okolo 36 czesci wagowych weglanu potasu na 100 czesci wagowych wody). Po wysuszeniu mieszaniny nad bezwodnym siarczanem sodu od- destylowuje sie ksylen, a pozostalosc destyluje sie pod wysoka próznia i otrzymuje 9,1 czesci wago¬ wych 2,4-bis-dwumetyloamino-6-(2,-dwuetyloami- noetyloamino)-l,3,5-triazyny o temperaturze wrze¬ nia 140°~C pod cisnieniem 0,02 mm Hg. Produkt ma postac bezbarwnego oleju, który krystalizuje podczas stania. Temperatura topnienia stalego produktu wynosi 50° C.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie XIV, poddaje sie reakcji 10,1 czesci wagowych 2,4- -bis-dwumetylo-amino-6-chloro-l,3,5-triazyny i 14,3 czesci wagowych 3-dwuetyloaminopropyloaminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu i otrzymuje sie 10,2 czesci wagowych 2,4-bis-dwu- metyloamino-6-(3'-dwuetyloaminopropyloamino)-l, 3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju wrzace¬ go w temperaturze 140° C przy 0,01 mm Hg, n^ = = 1,5322.Przyklad XVI. 6,1 czesci wagowych 2,4-bis- dwumetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny, 7,5 czesci wagowych N-metylopiperazyny i 30 czesci objeto¬ sciowych toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 14 godzin bez dostepu wilgoci. Po schlodzeniu mieszaniny do temperatury okolo 20° C nastawia sie pH na 2—3 przez dodanie 2n kwasu solnego. Nastepnie dodaje sie 30 czesci objetosciowych toluenu; mieszanine wstrzasa sie po czym odstawia sie ja dla rozwarst¬ wienia sie na dwie fazy. Faze wodna traktuje sie weglem aktywnym i alkalizuje 2n wodorotlenkiem sodu, przy czym wytracaja sie biale krysztaly 2,4- -bis-dwumetyloamino-6-(^-metylopiperazynylo-4,)- -1,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 80° C w ilosci 6,8 czesci wagowych. Przez sublimacje W wysokiej prózni mozna podwyzszyc punkt topnie¬ nia produktu do temperatury 81° C.Przyklad XVII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XIV, poddaje sie reakcji 12,9 czesci wago¬ wych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazy¬ ny i 9,7 czesci wagowych 2-dwumetyloaminoetylo- aminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu i otrzymuje sie 11,6 czesci wagowych, 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(2,-dwumetyloaminoetylo- amino)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 145° C przy cisnieniu 0,01 mm Hg, ng = 1,5239.Przyklad XVIII. W sposób analogiczny jak 30 w przykladzie XIV, poddaje sie reakcji 12,9 czesci wagowych 2,4-bisdwuetyloamino-6-chloro-l,3,5-tria zyny i 12,8 czesci wagowych 2-dwuetyloaminoety¬ loaminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodne- 5 go ksylenu i uzyskuje sie 13,6 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-(2'-dwuetyloaminoetyloa- mino)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 151° C przy 0,01 mm Hfc ng = 1,5200. 10 Przyklad XIX. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIV, poddaje sie reakcji 10,3 czesci wagowych 2,4-bis-dwuetyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny i 11,5 czesci wagowych 3-dwuetyloaminopropyloaminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu 15 i otrzymuje sie 10,9 czesci wagowych 2,4-bis-dwu- -etyloamino-e-O^dwuetyloaminopropyloamino)-!^, 5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 150° C przy 0,01 mm Hg, n|J = = 1,5277. 20 Przyklad XX. W reakcji 12,9 czesci wago¬ wych 2,4-bis-butylo-amino-6-chloro-l ,3,5-triazyny z 12,8 czesciami wagowymi 2-dwuetyloaminoetylo¬ aminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu, prowadzonej w sposób opisany w przy- 25 kladzie XIV, otrzymuje sie 13,8 czesci wagowych 2,4-bis-butyloamino-6-(2'-dwuetyloaminoetyloami- no)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 188° C przy 0,01 mm Hg, n g = 1,5292.Przyklad XXI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIV, poddaje sie reakcji 10,3 czesci wagowych 2,4-bis-butyloamino-6-chloro-l,3,5-triazyny i 11,5 czesci wagowych 3-dwuetyloaminopropyloaminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu i otrzymuje sie 9,8 czesci wagowych 2,4-bis-butylo- amino-6-(3,-dwuetyloaminopropyloamino)-l,3,5-tria- zyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 196° C przy 0,01 mm Hg, nJJ = = 1,5274.Przyklad XXII. Analogicznie jak w przykla- dize XIV, poddaje sie reakcji 8,4 czesci wagowych 2,4-bis-piperydyno-6-chloro-l,3,5-triazyny i 8,6 czesci wagowych 3-dwuetyloaminopropyloaminy w 40 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu i otrzymuje sie 9,6 czesci wagowych 2,4-bis-piperydy- no-6-(3'-dwuetyloaminopropyloamino)-l,3,5-triazy- ny w postaci bezbarwnego lepkiego oleju wrzace¬ go w temperaturze 205° C przy 0,01 mm Hg, n** = = 1,5532.Przyklad XXIII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XIV, poddaje sie reakcji 8,6 czesci wago¬ wych 2,4-bis-morfolino-6-chloro-l,3,5-triazyny i 8,6 czesci wagowych 3-dwuetyloaminopropyloaminy w 30 czesciach objetosciowych bezwodnego ksylenu i otrzymuje sie 9,2 czesci wagowych, 2,4-bis-mor- folino-6-(3'-dwuetyloaminopropyloamino)-l,3,5-trla- zyny w postaci bezbarwnego oleju wrzacego w temperaturze 195° C przy 0,01 mm Hg. d^ = „ = 1,5531. 60 Przyklad XXIV. Do 1,38 czesci wagowycn sodu rozpuszczonego w 30 czesciach objetosciowych absolutnego butanolu dodaje sie 6,0 czesci wago¬ wych chlorowodorku 2,4 dwuchloro-6-(2'-dwuetylo- 6S aminoetyloamino)-!,3,5-triazyny o temperaturze 40 45 50 5552721 11 topnienia 200° C). Mieszanine ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, przy czym tworzy sie bialy osad. Produkt odzyskuje sie i oczyszcza jak podano w przykladzie I. Otrzymuje sie 5,6 czesci wagowych bezbarwnego oleju, 2,4- -bis-butoksy-6-<2,-dwuetyloaminoetyloamino)-l,3,5- -triazyny o temperaturze wrzenia 160° C przy 0,01 mm Hg, ag = 1,4975.Przyklad XXV. Do mieszaniny 9 czesci wa¬ gowych 2,4 dwuchloro*6-(2,-dwuetyloaminoetylo- amino)-l,3,5-triazyny w postaci chlorowodorku i 50 czesci objetosciowych acetonu dodaje sie z usta¬ wicznym mieszaniem w ciagu 10 minut mieszanine 4,4 czesci wagowych dwuetyloaminy i 20 czesci objetosciowych acetonu, przy czym temperatura podnosi sie do 27° C. Bezbarwny roztwór miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 30° C,. a na¬ stepnie oddestylówuje sie rozpuszczalnik. Biala krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w In kwa¬ sie solnym. Drobne zanieczyszczenia usuwa sie przez ekstrakcje eterem. Nastepnie w czasie chlo¬ dzenia dodaje sie wodorotlenek potasu w celu na¬ stawienia pH na okolo 7. Po dodaniu wodnego roz¬ tworu weglanu potasu wytracaja sie biale kryszta¬ ly stanowiace czysta 2-chloro-4-dwuetyloamino-6- -(2'-dwuetyloaminoetyloamino)-l,3,5-triazyne. Pro¬ dukt ten topi sie w temperaturze 105° C. Po rekry¬ stalizacji z alkoholu temperatura topnienia pod¬ nosi sie do 106° C.Przyklad XXVI. Do 0,23 czesci wagowych sodu rozpuszczonego w 20 czesciach objetosciowych absolutnego butanolu dodaje sie 3,0 czesci wago¬ we 2-chloro-4-dwuetyloamino-6-(2,-dwuetyloami- noetyloamino)-l,3,5-triazyny. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin bez dostepu wilgoci. Wytraca sie przy tym bialy osad* Po schlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 20° C dodaje sie 4n kwas solny dla nastawienia pH na wartosc 2—3. Niewielkie za¬ nieczyszczenia usuwa sie z otrzymanej mieszaniny przez ekstrakcje eterem. Nastepnie wprowadza sie roztwór wodorotlenku potasu dla podwyzszenia pH do okolo 7—8. Dodaje sie 50 czesci objetosciowych In weglanu potasu i wydzielona zasade triazyno¬ wa ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chloro¬ formowy odbarwia sie weglem aktywnym, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Otrzymuje sie 3,1 czesci wagowych 2-buto- ksy-4-dwuetyloamino-6-(2,-dwuetyloaminoetylo- amino)-l,3,5-triazyny w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizuje przy odstawieniu na okolo 1 godzine w temperaturze 20° C. Krysztaly topia sie w 77—78° C. Po rekrystalizacji z metanolu tempe¬ ratura topnienia wynosi 78° C.Przyklad XXVII. 5,0 czesci wagowych 2-izo- propyloamino-4-dwuetyloamino-6-chloro-1,3,5-tria- zyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 5,8 czesciami wagowymi N,N-dwumetylo-N'- etyloetylenodwuaminy w 20 czesciach objetoscio¬ wych ksylenu w ciagu 17 godzin bez dostepu wil¬ goci. Mieszanine schladza sie do temperatury po¬ kojowej i rozdziela sie przez ekstrakcje pomiedzy toluen i nasycony roztwór weglanu sodu. Warstwe toluenowa suszy sie nad bezwodnym siarczanem 12 sodu i odbarwia weglem aktywnym. Po odparowa¬ niu roztworu w prózni otrzymuje sie 7,1 czesci wa¬ gowych jasno-zóltego oleju wrzacego w tempera¬ turze 130° C przy 0,02 mm Hg, ngr = 1,5222. Pro- 5 dukt ten stanowi czysta 2-izopropyloamino-4-dwu- etyloamino-6-[etylo-(2,-dwumetyloaminoetylo)-ami- no]-l,3,5-triazyne.Przyklad XXVIII. Do 1,15 czesci wagowych sodu rozpuszczonego w 20 czesciach objetosciowych 10 metanolu dodaje sie bez dostepu wilgoci 15 czesci wagowych 2-chloro-4-dwuetyloamino-6-(2'-dwuety- loaminoetyloamino)-l,3,5-triazyny i 50 czesci obje¬ tosciowych IH-rzed. alkoholu amylowego. Miesza? nine ogrzewa sie na lazni olejowej w temperatu- 15 rze 120° C w ciagu 2 godzin i odparowuje sie nad¬ miar metanolu. Mieszanine przerabia sie jak opi¬ sano w przykladzie I i otrzymuje sie 14,5 czesci wagowych 2-metoksy-4-dwuetyloamino-6-(2,-dwu- etyloaminoetyloamino)-l,3,5-triazyny w postaci 20 bezbarwnych krysztalów, które po przekrystalizo- waniu z mieszaniny metanol-woda w stosunku 2 :1 topia sie w temperaturze 67° C.Przyklad XXIX. 11,25 czesci wagowych 2,4- -bis-dwumetyloamino-6-(2'-aminoetyloamino)-l,3, 5-triazyny (por. przyklad XIII) 4 czesci wagowe acetonu, 0,2 czesci wagowe tlenku platyny i 50 czesci objetosciowych etanolu miesza sie w auto¬ klawie ze stali chromoniklowej w atmosferze wo¬ doru pod cisnieniem 50 atmosfer. Nastepnie mie¬ szanine ogrzewa sie powoli do temperatury okolo 50—60°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 4 godzin. Po schlodzeniu usuwa sie czesci nieroz- puszczone przez odsaczenie z ziemia okrzemkowa, 5g a nastepnie przesacz odparowuje sie i otrzymuje sie 11,5 czesci wagowych pozostalosci, która zawie¬ ra surowa 2,4-bis-dwumetyloamino-6-(2'-izopropy- loaminoetyloamino)-l,3,5-triazyne. Zwiazek ten mozna przedestylowac pod wysoka próznia i uzys- ^ kac substancje wrzaca w temperaturze 140° C przy 0,02 mm Hg, ng" = 1,5405; jest to bezbarwny olej, który podczas stania krystalizuje samorzutnie; temperatura topnienia 51° C.Przyklad XXX. Receptura na sporzadzenie 45 10 000 drazetek (250 miligramów), z których kazda zawiera 10 mg chlorowodorku 2,4-bis-dwuetyloami- no-6-(2,-morfolinylo-4,,-etoksy)-l,3,5,-triazyny (opi¬ sanej w przykladzie VIII) jest nastepujaca: 50 Pochodna 1,3,5-triazyny 100 g 630 g Cukier mlekowy Skrobia (wypelniacz i srodek roz- kruszajacy) 580 g Talk 70 g Stearynian wapnia 15 g 55 Roztwór zelatyny (1,5 funta/galon) 0,18 g/cm3 Substancje granuluje sie i prasuje, tworzac 10 000 pigulek, z których kazda zawiera 10 mg pochodnej 1,3,5,-triazyny. Pigulki oblewa sie syropem sporza¬ dzonym z cukru, weglanu wapnia i niewielkiej 50 ilosci gumy arabskiej i zelatyny. Po wysuszeniu kazda drazetka wazy 240 mg.Przyklad XXXI. Jedna czesc wagowa 2,4- -bis-dwuetyloamino-6-(2,pirolidylo-l,,-etoksy)-l,3,5- 65 -triazyny (opisanej w przykladzie VI) rozpuszcza52721 13 14 sie w 8—14 czesciach objetosciowych glikolu poli¬ etylenowego 400 i jednej czesci objetosciowej gli¬ kolu propylenowego. Roztworem tym napelnia sie perelki zelatynowe w ten sposób, ze po zatopie¬ niu kazda perelka zawiera 5 mg pochodnej 1,3,5- -triazyny.Przyklad XXXII. Nastepujaca recepture mozna zastosowac do sporzadzania kapsulek, z któ¬ rych kazda zawiera 75 mg 2-butoksy-4-dwuetylo- amino-6-(2,-dwuetyloaminoetyloamino)-l,3,5-triazy- ny (opisanej w przykladzie XXVI): 2-Butoksy-4-dwuetyloamino-6-(2,-dwu- etyloaminoetyloamino)-l,3,5-triazyna 100 g Kaolin 50 g Sacharoza 150 g Masa napelnienia 225 mg.Kapsulki moga byc zatopione i zmyte po zew¬ netrznej stronie czterochlorkiem wegla dla usunie¬ cia wszelkich sladów substancji aktywnej.' PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych 1,3,5-triazyn o wzo¬ rze 1, w którym R± oznacza atom chloru, rodnik alkoksylowy, alkiloaminowy, dwualkiloaminowy, pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, Rf rodnik alkolsylowy, alkiloaminowy, dwualkiloami¬ nowy, pirolidynowy, piperydynowy lub morfolino¬ wy, przy czym suma atomów wegla w grupach Rt i R2 wynosi 3—11, X oznacza atom tlenu, gru¬ pe NH, lub atom azotu z podstawionym przy nim nizszym rodnikiem alkilowym, z tym, ze w przy- 10 padku gdy X oznacza atom tlenu, Rx i R2 nie moga oznaczac rodnika alkoksylowego, Alk oznacza niz¬ szy, prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy, zawierajacy co najmniej dwa atomy wegla od¬ dzielajace grupe X od atomu azotu w lancuchu bocznym, a R8 i R4 oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R8 moze two¬ rzyc pierscien z R4 i Alk lub takze z X w przy¬ padku, gdy X oznacza grupe NH, znamienny tym, ze zwij|zekj3 wzorze 2, w którym Rj oznacza atom cMbru, grupe alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, Rs grupe alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, pirolidy¬ nowa, piperydynowa lub morfolinowa kondensuje 15 sie z sola metalu alkalicznego alkoholu o wzorze 3, w którym Alk, R8 i R4 posiadaja znaczenie wyzej podane, lub ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Alk, R8 i R4 maja znaczenie wyzeT"pódane, a X oznacza grupe NH lub atom azotu z podstawionym przy nim nizszym rodnikiem alkilowym, albo tez triazyne o wzorze 5, w którym Alk, R8 i R4 posia¬ daja znaczenie wyzej podane, X oznacza grupe NH lub atom azotu z podstawionym przy nim nizszym rodnikiem alkilowym, kondensuje sie z sola me¬ talu alkalicznego odpowiedniego alkanolu lub z al- kiloamina, dwualkiloamina, pirolidyna, piperydyna lub morfolina, a w przypadku gdy R8 i/lub R4 oznaczaja atom wodoru alkiluje sie atom azotu z podstawionymi przy nim grupami R8 i R4 i otrzy¬ mane w ten sposób produkty przeprowadza sie ewentualnie w fizjologicznie tolerowane sole addy¬ cyjne z kwasami. 20 30KI. 12 p,10/05 52721 MKP C 07 d \^/*< J l Hzór i Bur ALk "***/* t i i Hzórl \ '4 Hrór3 Nzór4 i i I A NzórS Hzór6 I 0 WDA-l. Zam. 79/66. Naklad 260. PL