JPH06505017A

JPH06505017A - 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン

Info

Publication number: JPH06505017A
Application number: JP4504917A
Authority: JP
Inventors: ツィルヒ，ハラルド; ポル，トーマス; シェーファー，ヴォルフガング; ケニク，バーンハード; レーサー，ウルリケ
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲーエムベーハー
Priority date: 1991-02-28
Filing date: 1992-02-22
Publication date: 1994-06-09
Also published as: EP0682523A1; WO1992015310A1; CA2104963A1; AU1251192A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン本発明の主題は、三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノンにある。

本発明は、抗ウィルスまたは抗レトロウイルス作用を有する医薬調製のために、一般式Ｉの三環式イソインドール誘導体ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩の使用に関する。

上記式１で、Ｘは酸素またはイオウ原子、イミノ基＝ＮＨまたはＮ−Ｃ　＋−Ｃ　ｓ−アルキルイミノ基を表すことができ、Ｙは酸素またはイ才つ原子またはＮＨ，Ｃ，−Ｃ．−アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ．−アルキルカルボニルアミノ、スルフィニルまたはスルホニル基を表すことができ、Ｒは水素原子、直鎖または分鎖の飽和もしくは不飽和の炭素数１〜９の脂肪族基を表すことができ、この基はフェニルによって置換されてもよく、またはＣ　Ｉ−Ｃ　＊−アルコキシ−Ｃ１ −Ｃ，−アルキルまたはＣＩ−Ｃ−アルキルメルカプト−Ｃ．−Ｃ．−アルキル基を示すか、またはフェニル環を示し、この基はＣ　、−Ｃ．−アルキル、Ｃ　、−Ｃ　、−アルコキシ、Ｃ　、−Ｃ．−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ．−Ｃ．−アルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ１アルケニル、Ｃｔ−Ｃ−アルキニル、　Ｃｔ−Ｃｓ−アルケニルオキシ、Ｃ　、−Ｃ．−アルケニルメルカプト、Ｃｚ−Ｃｓ−アルキニルオキシ、Ｃｔ−Ｃ−−アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ　、−Ｃ・−アルキルアミノ、ジーＣ．−Ｃ．−アルキルアミノ、ＣＩ−Ｃｍ−アルキルカルボニルアミノ、ＣＩ−Ｃ寥−アＪレキＪレアミノカＪレボニル、アミノカルボニルＣＩ−ＣＩ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシルまたはフェニルにより一回以上置換されてもよ（、または炭素数が合計７〜１５の単環、二環または三環式のカルボ環状環もしくは複素環式の単環、二環または三環式環系を示し、ここで、それぞれの場合においてｌ環系あたり５または６個の環原子が存在し、複素環式の場合において、１〜４または１〜５のへテロ原子がそれぞれ存在し、該ヘテロ原子は窒素、イオウまたは酸素を示すことができ、Ｒ１は水素原子、直鎖または分鎖の飽和または不飽和の炭素数カ月〜６の脂肪族基またはＣＩ−Ｃ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ，−アルキルメルカプト、ＣＩ−ＣＩ−アルキルスルフィニル、ＣＩ−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、ｃ，− Ｃ．−アルキルアミノ、ジーＣ＋−Ｃｍ−アルキルアミノ、スルホンアミド、ＣＩ−ＣＩ−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを示し、Ｒ１はＲ１と同じ意味を有し、ここでＲ１基およびＲ１基はそれぞれ独立して同じまたは異なってもよく、Ｒ３は水素、Ｃ　Ｉ−Ｃ　＠ーアルキル、Ｃ，−Ｃ．−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ．−アルキルメルカプト、アミ八Ｃｒ−Ｃｍ−アルキルアミノ、ジーＣ＋−Ｃｓ−アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＣＩ−Ｃｓ−アルコシキカルボニルを示し、Ｒ４はＲ３と同じ意味を存し、ここでＲ３基およびＲ４基は互いに独立して同じまたは異なってもよい。

Ｙがイオウ原子を示し、Ｘが酸素原子を示す式Ｉの化合物は、ＢＥ−Ａ−６５９，５２８（ＵＳ　３，６４６．０２２も参照）から公知であり、抗炎症作用、抗痙彎作用および鎮痛作用を存する。

ＹがＮＨ基を示す式■のイソインドール誘導体は、抗炎症作用、鎮痛作用、血圧低下作用、鎮痙作用および抗咳作用を有すると特許明細書ＣＢ−１，０５９，ｏ１７５　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、　７２．１２１５３１　ｕ　）およびＤＢ−Ａ−１，４４５，４４３；　Ｎｅｔｈ、　Ａｐｐｌ、　６．６１３．２６４　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　６７゜８２２０４　ｑ　）またはＵＳ　３，５９０．０４３に記載され、ならびにそれらに相当する合成法が刊行物Ａｎ、　Ａｓｏｃ、　Ｑｕｉｍ、　Ａｒｇｅｎｔ、　７０．６５１　（１９８２）　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　９７．　１２７６９６　ｇを参照）、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　１７．２３　（１９８０）およびＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２０．６９　（１９７２）に記載されている。

Ｙが酸素原子を示す式■の化合物は、とりわけＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。

Ｃｈｅｍ、　２６．１４４１　（１９８９）　、Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　２１．２９３　（１９８４）、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、９６．　４９９　（１９７４）およびＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９６゜５０７　（１９７４）ｌ：記載されている。Ｕ、Ｓ、　３，３３６，３０６において、抗痙牽作用はこれら誘導体の特質とされている。

式Ｉの化合物と類似の構造と類似の作用範囲を存する化合物は、以前のドイツ特許出願Ｐ４０３５８０９．７から公知である。そこに記載の化合物は、イソインドリノン環の２，３位で縮合している環がチアゾール環（チアゾロ−［２，３− ａ］−イソインドリノン誘導体）である三環式イソインドリノン誘導体を示している。その対応する光学活性型のものは以前のドイツ出願Ｐ　４０３７６７４．５に記載されている。

本発明の化合物は貴重な薬理学的性質を示す。特に、それら化合物はＤＮＡウィルス、例えば単純庖疹ウィルス、シトメガロウィルス、パピロマウイルス、水庖癒帯状庖疹ウィルスまたはエプスタインバーウィルスによるか、ＲＮＡウィルス、例えばトーガウィルスによるか、または特にレトロウィルス、例えば腫瘍ウィルス）ＩＴＬＶ−［および［１、ならびにレンチウィルス・ビスナおよびヒト免疫不全ウィルスｕｒｖ−ｔおよび２により引き起こされる感染の治療または予防に適する。

式ｌの化合物は、レトロウィルス旧Ｖのヒトへの感染の臨床的症候、例えば持続性全身性リンホアデノバシ−（ＰＧＬ）　、エイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）の進展段階およびエイズの臨床的に完全な臨床像等の治療に特に適すると考えられる。

本発明による一般式Ｉの化合物は顕著な抗ウィルス作用を有し、ウィルスまたはレトロウィルス感染の治療に特に適している。哺乳類、特にヒトへのウィルス感染は広く見られる。懸命な努力にもかかわらず、ウィルスもしくはレトロウィルスにより引き起こされた病気の兆候に対して、認知できる実質的な成功をもってその原因または症状に干渉するような化学療法はこれまで利用可能ではなかった。現在、例えば、後天性免疫不全症候群（エイズ）、エイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）等、ある種のウィルス病およびそれらの前段階、ヘルペス、シトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザおよび他のウィルス感染を治療することは不可能であり、化学療法的にそれらの症状を快方に向かわせるような影響を与えることは不可能である。現在、例えば、エイズの治療のためにほとんど例外なく利用されているＺｉｄｏｖｕｄｉｎｅ　（登録商標）またはＲｅｔｒｏｖｉｒ　（登録商標）として知られている３−アジド−３′−デソキシチミジン（ＡＺＴ）がある。しかし、ＡＺＴは、その非常に狭い治療範囲という特徴または治療領域においてすでに見られている非常に激しい毒性という特徴がある（Ｈｉｒｓｃｈ、　Ｍ、Ｓ、　（１９８８）　Ｊ。

Ｉｎｆｅｃ、　Ｄｉｓ、　１５７．４２７−４３１）。一般式Ｉの化合物はこれらの欠点を持たない。これら化合物は、薬理学的に適切な投与量で細胞毒を有することなく、抗ウイルス的に作用する。

一般式Ｉの化合物は、ＤＮＡおよびＲＮＡウィルスの増殖をそれぞれウィルス特異的ＤＮＡおよびＲＮＡ転写のそれぞれの段階で阻害することが今回示すことができた。酵素逆転写酵素の阻害を通して、本物質はレトロウィルスの増殖に影響を与える（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、υＳＡ　８３．　１９１１．　１９８６およびＮａｔｕｒｅ　３２５．７７３．１９８７を参照）。

レトロウィルスにより引き起こされた病気またはそれらの症状を通常起こる自然な体機能に影響を与えることなく、できるだけ特異的に干渉を行なう化学療法に対しては非常に高い必要性があるために、レトロウィルス感染が病態生理学的、症状的または臨床的関連性のある病気の治療の予防もしくは治療のために該化合物を有効に用いることができた。

本発明の主題は特にＹがイオウ原子または−Ｓ〇−または−Ｓｏ、−の基を表す式Ｉの化合物である。これらの化合物は特に良い抗ウィルスまたは抗レトロウイルス活性を示すことが示されている。

式Ｉの化合物はこれまではラセミ化合物として知られているのみである。ラセミ化合物と比較して、光学活性型のもの、特にＲ−エナンチオマーは、さらに高い薬学的効果性を有し、本発明の主題を代表するものでもある。

ラセミ化合物のエナンチオマーへの分割は分析用、半調製用、調製用クロマトグラフィーにより、通常の溶出剤による光学活性相を用いて実施することができる。光学活性相として適するものは、例えば光学活性ポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミドがあり、部分的にはシリカゲル（例えばメルクのＣｈｉｒａＳｐｈｅｒ（登録商標）、ベーカーのＣｈｉｒａＩｐａｋ　（登録商６？り　ＯＴ’１０Ｐ）　、セルロースエステル／カルバメート（例えばベーカー／ダイセルのｃｈｉｒａｃｅｌ　（登録商標）ＯＢｌｏＹ）　、シクロデキストリンまたはクラウンエーテルに基づく相（例えばダイセルのＣｒｏｗｎｐａｋ　（登録商標））または微結晶セルローストリアセテート（メルク）も適する。

Ｒ，Ｒ’およびＲ１の定義において、脂肪族基は例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルまたはへブチル基などの炭素数が１〜９または２〜９、好適には２〜７の直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す。不飽和の基として、Ｃ２−Ｃｖ−アルケニルおよびアルキニル基、好適にはＣ２−ＣＭが挙げられ、例えばアリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルまたはプロピニル基がある。

Ｒの定義において、フェニルにより置換されてもよい芳香族基は、特に、フェニル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル基である。

Ｒがフェニル環を示す場合、この基は１箇所、２箇所または３箇所で置換されてもよい。互いに独立して、それら置換基はオルト位、メタ位またはパラ位に存在することができる。２箇所で置換されたフェニル環は、好適には２，４−および３，５−置換誘導体である。

７〜１５の炭素数のカルボ環状環は単環、二環、三環式であることができ、１環あたり、それぞれの場合で５個または６個の炭素原子を有することができる。この環は飽和、不飽和、部分的に飽和または芳香族であってもよい。例として以下の環系が挙げられる：　ナフチル、アントラセニル、フエナントレニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、アセナフチレニル、ノルカルボニル、アダマンチル環またはＣｍ−Ｃｔ−シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１−シクロアルケニル基。

複素環式単環、二環もしくは三環式環系は、１環系あたり、５個または６個の炭素原子を有し、ここで１〜４または１〜５個の炭素原子はそれぞれへテロ原子の酸素、イオウおよび／または窒素により置換されてもよい。これら環系は部分的または完全に水素化されている芳香族であってもよい。例として以下の環系が挙げられる：　ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ビロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタルアジン、キナゾリン、キノキシアリン、メチレンジオキベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジンまたはプリン系、ここで不飽和または芳香族カルボ環および複素環は部分的もしくは完全に水素化されてもよい。

Ｒは好適には未置換のフェニルであるか、Ｃ１−Ｃｓ−アルキル、ＣＩ−Ｃｓ− アルコキシ、ＣＩ−ＣＩ−アルキルメルカプト、ＣＩ−Ｃじアルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ，−アルケニル、Ｃｔ−Ｃ−アルキニル、ＣＩ−Ｃ−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ＠−７ＪＬ’キルアミノ、ＣＩ−ＣＩ−シフ／Ｉ、キルアミノ、Ｃｒ−Ｃｓ−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ、−Ｃ，−アルキルアミノカルボニル、Ｃ、−Ｃ，−アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンによりに１箇所か２箇所で置換されたフェニルを示す。前記定義の「アルキル」部分とは、好適には４炭素原子まで特に３炭素原子までを含む。

カルボ環式環は好適にはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、インダニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フエナントレニル、ノルボニル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃｓ−シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルケニル、特にフェニル、ナフチルおよびインダニルである。

ヘテロ環式環系は好適にはピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジンおよびフェノチアジン、特にチオフェンおよびピリジルである。

Ｒ１基およびＲ′基に好適なのは、水素、Ｃ１−Ｃｓ−アルキル、Ｃ７−Ｃ６− アルケニル、Ｃｔ−Ｃじアルキニル、Ｃ＋−Ｃｓ−アルコキシ、Ｃ１−０１アルキルメルカプト、ＣＩ−Ｃｍ−ｒルキルアミノ、ＣＩ−ＣＩ−アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびアジドであり、ここで前記定義中の「アルキル１部分とは、好適には４炭素原子まで特に３炭素原子までを含む。

Ｒ２およびＲ４に好適な置換基は、水素、Ｃ１−Ｃｓ−アルキル、Ｃ，−Ｃ，− アルコキシ、ＣＩ−ＣＩ−アルキルメルカプト、カルボキシ、ＣＩ−Ｃ−−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルてあり、ここで前記定義の［アルキル」部分とは、好適には４炭素原子まで特に３炭素原子までを含む。

ＸおよびＹは好適には酸素またはイオウである。

ハロゲンとは、通常、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であると理解すべきてあり、好適にはフッ素、塩素および臭素である。

Ｒに特に好適な基は、Ｃ、−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル、Ｃ２− Ｃ、−アルキニル、ベンジル、フェネチル、フェニルであり、またＣ　、−Ｃ償 −アルキル、Ｃ、−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ、−Ｃ，−アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃ、−Ｃ，−アルキルアミノ、ジーＣ＋−Ｃａ−アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンによりモノまたはジ置換のフェニルであるか、またはメチルかハロゲンでトリ置換されたフェニルであり、ナフチル、アントラセニル、インデニル、インダニル、アセナフチレニル、フエナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンジイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、カルバゾリルおよびフェノチアジニルである。

Ｒ１およびＲ窒のために好適であるものは互いに独立して、特に水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ニトロ、アジド、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンであり、ここで塩素と臭素がハロゲンとして特に好適である。

Ｒ３とＲ４のために特に好適なのはメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、アミノ、塩素、臭素およびシアノである。

一般式Ｉの化合物で特に好適なのは、式中ＲＳＲ’、Ｘは上記定義の意味を存し、Ｒ２、Ｒ″およびＲ４は水素、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシまたはニドキシであり、ここでＲ１−Ｒ４は特に好適には水素を示し、Ｒ１は水素またはハロゲンを示す。

ＸＳＹ、ＲおよびＲＩ、　Ｒ４の基はそれぞれ独立して、特に本発明の意義において以下の意味を有する：　Ｘは水素原子であり；Ｙはイ才つまたは酸素原子であり；　ＲはＣＩ−Ｃｓ−アルキル、ナフチル、インダニル、ピリジル、チェニルまたはフェニル基であり、ここで該フェニル基はＣＩ−Ｃじアルキル、ＣＩ− Ｃａ−アルコキシまたはハロゲンで１箇所もしくは２箇所で置換されてもよく；Ｒ１は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ”−Ｒ’は水素原子である。

ウィルス感染治療のための式■の少なくとも１つの化合物を含む医薬は、液体または固体の形態で腸溶性にして経口的投与するか、非経口的に投与することができる。投与の通常の形態は、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液または懸濁液が挙げられる。注射媒体としては、添加剤（通常の注射溶液の場合、安定化剤、可溶化剤および緩衝液等）を含む水が好適に用いられる。前記添加剤は、例えば酒石酸緩衝液およびクエン酸緩衝液、エタノール、エチレンジアミンテトラ酢酸などの錯体形成剤およびその非毒性の塩、粘度調整用に液体ポリエンチレンオキシドなどの高分子ポリマーがある。注射溶液用液体キャリヤー材料は滅菌されたものとし、好適にはアンプルに詰める。固体キャリヤー材料は、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度分散のケイ酸、ステアリン酸などの高分子脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物脂肪、ポリエチレングリコールなどの固体高分子ポリマー等が挙げられる。経口投与に適する組成物は、所望であれば、香味料または甘味料を含量することができる。用いようとするパッケージユニットを作るために、適当な医薬品形態、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠を適当な数に調合し、適当なユニットにして詰め、こうして作った包装ユニットに抗ウィルスまたは抗レトロウィルス剤として使用との情報を例えば前記記載の包装のインサートリーフレットの形にして添える。

生理学的に適合性のある塩の調製のために、塩基性基を有する式Ｉの化合物を無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸またはマレイン酸と反応させ、次に得られた酸付加塩を単離する。式■の化合物が酸性基を有する場合、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属もしくは他の塩基性基例えばアミンなどと反応させて生理学的に適合性のある塩を得る。

投与量は、投与形態、種、年令または個人の健康状態などの多様な因子に依存しうる。本発明の化合物は、１日あたりで体重１キロあたり０．１−１００　ｍｇ、好適には０．２〜８０　ｍｇの量で通常は投与する。好適には毎日の投与量を２〜５回投与に分割して、それぞれの投与で１〜２錠を０．５〜５００　ｍｇの活性物質含量にして投与する。この錠剤を除放性にして、１日あたりの投与回数を１〜３回に減らすこともできる。この除放剤の活性物質含量は合計２〜１０００　ｍｇとすることができる。活性物質は連続注射により、通常１日あたり５〜１０００　ｍｇの量で十分とすることができる。

本発明の一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で一般式■：（ここて、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２は前記定義の意味を有し、Ａは−ＣＯＯＨまたはＣミＮである）の置換されていてもよい安息香酸誘導体を一般式■：の置換または未置換のアミノアルキルメルカプタンまたは一般式：（ここて、Ｒ２およびＲ４は前記の意味を有する）のジアミンと適当な不活性溶媒中で室温から還流温度で、できれば触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に反応させ、またはＹ＝０である場合、アリールマグネシウムプロミドをＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミドと一１０″Ｃから還流温度にて不活性の溶媒中で反応させ（これは例えばＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　２６．１４４１（１９８９）に記載されている）、次にできれば式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換し、次にクロマトグラフィーか再結晶によって精製して調製する。ラセミ化合物を適当な光学活性相、例えばセルローストリアセテートによるクロマトグラフィーによりその対掌体へと分割することができる。

式Ｉの化合物の式Ｉの他色合物への前記変換は、Ｘ＝ＳまたはＮ−アルキルイミンである誘導体の調製に関するものである。Ｘ＝Ｓの化合物は、Ｘか酸素原子である式Ｉの化合物をイオウ基転移化合物、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬と反応させることにより調製する。Ｘ＝Ｎ−アルキルイミノの化合物は、それ自体公知の方法により、一般式１の相応するイミノ化合物をアルキルアミンと反応させることにより調製する。Ｙ＝Ｎ−アルキルイミノである式Ｉの化合物は、Ｙが窒素原子である式Ｉの化合物をアルキル化することにより調製する。

さらに、前記変換は、それ自体公知の方法により、例えば、Ｙ＝Ｓである一般式ｌの化合物をｙ＝ｓｏ、ＳＯＩの相応するスルフィニルおよびスルホニル誘導体に酸化することに関する。

一般式■の安息香酸誘導体は文献より公知であり、例えば、ルイス酸（例えば塩化アルミニウム）の存在下に、置換されていてもよいアレンによる、置換または未置換の無水フタル酸のフリーデル・クラフッアシル化反応を行なうか、または一般式ＶＲ−ＭｇＢｒ（Ｖ）（ここでＲは、水素の例外を除いては、上記と同じ意味を有する）のグリニヤール試薬を、置換されていてもよい無水フタル酸と適当な不活性溶媒中で低温度で反応させることにより調製する。

式■の化合物、例えば３−メルカプトプロピルアミン（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　４６．７５２．１９６３）および式ＩＶの化合物は公知化合物であり、文献から公知の方法に従って調製することができ、または市販のものを購入してもよい。

式Ｉの化合物の調製は、先行技術（米国特許３．３３４．１１３　、米国特許３．６４６．０２２　；　米国２．８６０．９８５．ベルギー特許出願５６４．５９２　、　Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３０．１５０６　（１９６５）、ならびにＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４．１６５（１９６９）を参照）から公知のチアゾロ−［２，３−ａｌ−イソインドリノンの調製に準じて行なう。

本発明の意味において、実施例に記載の化合物および特許請求の範囲に記載の置換基のすべての意味の組合による化合物から離れて、ラセミ混合物として、または光学活性型の中、または純粋なＲ−およびＳ−鏡像体として存在する式Ｉの化合物として以下のものを挙げることができる：１、　１０ｂ−メチル−３，４−ジヒド０−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０−ｂＨ）−オン２、　１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドｔ：ｌ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０−ｂＨ）−オン３、１０ｂ−（３ −）リフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０−ｂＨ）−オン４、１０ｂ− （４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａ　］−イソインドール−６（１０−ｂＨ）−オン５、１０ｂ−（４− メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０−ｂＨ）−オン６、ｆｏｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール− ６（２Ｈ）−オン７、　ｆｏｂ−ベンジル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン８、１０ｂ−（４−クロロフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２８）−オン９、１０ｂ−（４− メチルメルカプトフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オンｔｏ、　ｆｏｂ−（４−エトキシフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ −イソインドール−６（２Ｍ）−オン１１、１０ｂ−（４−フルオロフェニル） −１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン１２、１−メチル−１０ｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン１３．１−メチル−１０ｂ−（４−クロロフェニル）−１，３，４，１０ｂ− テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン１４、１−プロピル−ｆｏｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２８）−オン１５．１−エチル− １０ｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン１６．３−ヒドロキシ−１０ｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン１７．３−ヒドロキシ−ｔｏｂ−ベンジル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−６（２Ｈ）−オン１８．９ −二トローｔａｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド＝［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２８）−オン１９、　１０ｂ−（２−チェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン２０．３−メチル−１０ｂ−（４−クロロフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２８）−オン２１、１０ｂ−（４−クロロ−３−アミノフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン２２．２ −メチル−１０ｂ−（４−クロロフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン２３．１−メチル−１０ｂ−（３−ニトロフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン２４．１−エチル −１０ｂ−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド−［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オン２５、　１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドＣ１−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ −イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン２６、１０ｂ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ− イソインドール−６−（１０ｂＨ）−オン２７、　１０ｂ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン２８、１０ｂ−（４−メチルフェニル）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｅｌ、　３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（ｌｏｂＨ）−オン２９、１Ｏｂ−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３０、１０ｂ−フェニルエチニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３１、　ｔａｂ−フェニルエチニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− ［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）− オン３２、　ｌ０ｂ−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３３、　１０ｂ−（１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３４、　１Ｏｂ−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３５、１０ｂ−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］ −オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３６、１０ｂ−プロピニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ〜［１，３］−オキサジノ −［２，３−ａ　］−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３７、１０ｂ−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｆ（−［１，３１−オキサジノ− ［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３８、　１０ｂ−（１ −ピペリジノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ＝［２，３ −ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン３９、　１０ｂ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー　［２，３−ａ　］−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン４０、　１０ｂ−（１−ナフチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン４１．９−メチル−ｔａｂ−フェニル−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー　［２，３−ａ　］−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン４２．９−クロロ−１ｏｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂ）ｌ）−オン４３．９−クロロ−ｆｏｂ−（３−メチルフェニル）−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール− ６（１０ｂＨ）−オン４４、１０ｂ−（３，４−ジメチルフェニル）−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂ）ｌ）−オン４５、　１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−チオン４６、１０ｂ−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン４７．９−メチル−１０ｂ−（３，５−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２８ −［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）− オン４８．９−クロロ−１０ｂ−（１−ナフチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− ［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン４９、　１０ｂ−（２−ナフチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］− チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５０．１０ｂ−（アントラセン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５１、１０ｂ− （アントラセン−９−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５２．９−メチル− １０ｂ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドｔｌｆｆ−２Ｈ −［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）− オン５３．９−メトキシ−１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５４、１０ｂ−（３−エチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５５、１０ｂ −ベンジル−３，４−ジヒド０−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ −イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５６、３．３−ジメチル−１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５７、　１０ｂ−アリル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５８、　１Ｏｂ−（インデン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン５９、　１０ｂ−（インデン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン６０、Ｊｏｂ −（インデン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン６１、　１０ｂ−（フェナントレン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−チオン６２、　１０ｂ−（フェナントレン−９−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー（２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−チオン６３．９−クロロ −１０ｂ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−チオン６４、１０ｂ−（２−ナフチル）−３，４−ジヒドｔ：ｌ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａ］−イソインドール−６（ｌｏｂＨ）−チオン６５、　１０ｂ−（シクロヘキセン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン６６、　１０ｂ−（２−フリル）−３，４−ジヒド０−２８−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（ｌｏｂＨ）−オン６７、　１０ｂ−（３−フリル）− ３，４−ジヒドＯ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン６８、１０ｂ−（２−チェニル）−３，４−ジヒドＯ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン６９、　１０ｂ−（３−チェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７０、ｌ０ｂ−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，ａ−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７１、　１０ｂ −（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７２、　１０ｂ−（チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７３、　１０ｂ−（インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２８−Ｅｌ、３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７４、　１０ｂ−（インドール−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２１（−［１，３］−チアシノー［２，３ −ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７５、　１０ｂ−（キノリン− ５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ −イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７６、１０ｂ−（ベンズイミダゾール −４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７７、１０ｂ−（カルバゾール−４ −イル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ− イソインドール−６（ＩＯ１＋Ｈ）−オン７８、　１０ｂ−（フェノチアジン− ４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ −イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン７９、　１Ｏｂ−（４−ピリジル）− ３，４−ジヒド０−２８−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン８０、１０ｂ−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，ａ−ａｌ−イソインドール−６（ｌｏｂｌ（）−オン８１、　１０ｂ−（７工：−ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンｌオキシド８２、　１０ｂ−（フェニル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン１，１ −オキシド。

４．８　ｇ　（２１ｍｍｏｌ）の２−ベンゾイル安息香酸を８０　ｍｌの無水トルエンに溶解し、１．９２　ｇ　（２１ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピルアミンおよび触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の添加後、還流下に１時間ウォータセパレータ上で加熱した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出剤としてエーテル／イソヘキサン２／１を用いたシリカゲル６０によるカラムクロマトグラフィーで精製した。エタノールからの再結晶後、収量３．０２ｇ（理論値の５１％）、融点１６４〜１６７°Ｃ０Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　４６．７５２　（１９６３）を参照し、市販の３−ブロモプロピルアミンヒドロプロミドを二硫化炭素と反応させて、２− メルカプトヒドロチアジンを作り、臭化水素酸で切断し、その塩基を苛性ソーダで放出させて、使用する３−メルカプトプロピルアミン（式■）を２１％の収率で調製した。

実施例２１０ｂ−（１−ナフチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンを収率５６％にて実施例１と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点２１８〜２２０℃（分解）。

実施例３１０ｂ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンを４１％の収率で実施例１と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１４９〜１５３℃。

−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンを収率６３％にて実施例１と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１６１〜１６３°Ｃ０実施例５９−クロロ−１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２゜３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンを収率３７％にて実施例１と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１７３〜１７５℃。

実施例６１０ｂ−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂ）Ｉ）−オンを収率４９％にて実施例１と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１６５°Ｃ０実施例７１０ｂ−（３，５−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３１ −チアシノー［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンを収率４１％にて実施例１と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点２００°Ｃ０実施例８１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン４．８　ｇ　（２１ｍｍｏｌ）の２−ベンゾイル安息香酸を８０　ｍｌの無水トルエンに溶解し、３．７６　ｇ　（５）　ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−ブロノくノールおよび触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の添加後、還流下に３時間ウォータセパレータ上で加熱した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出剤としてエーテル／イソヘキサン３／２を用いたシリカゲル６０によるカラムクロマトグラフィーで精製した。エタノールからの再結晶後の収量３．４ｇ（理論値の６１％）、融点１２９〜１３０°Ｃ０実施例９１０ｂ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−オキサジノ−［２，３ −ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オンを収率２６％にて実施例８と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点８６〜８９℃。

実施例１０１０ｂ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（２８）オンを収率３２％にて実施例８と同じように調製した。エタノールからの再結晶化後の融点１１０〜１１４℃。

実施例１１１０ｂ−（１−ナフチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−オキサジノ −［２，３−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）オンを収率５３％にて実施例８と同じように調製した。エタノールからの再結晶化後の融点１５５〜１５８℃。

実施例１２１０ｂ−（２−チェニル）−３，４−ジヒドロ−２）１−［１，３１−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オンを収率３９％にて実施例８と同じように調製した。エタノールからの再結晶化後の融点１１０’Ｃ。

１０ｂ−（４−インダニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オンを収率３０％にて実施例８と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点６７〜７０°Ｃ０実施例１４９−クロロ−ｔａｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オンを収率４５％にて実施例８と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１３１−１３４℃。

実施例１５１０ｂ−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ −［２，３−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オンを収率２７％にて実施例８と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１６９°Ｃ０実施例１６１０ｂ−フェニル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロ−ピリミド−［２，１− ａｌ−イソインドール−６（２８）−オン４．８　ｇ　（２１ｍｍｏｌ）の２−ベンゾイル安息香酸を８０　ｍｌの無水トルエンに溶解し、３．７　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）の１．３−ジアミノプロパンおよび触媒量のＰ−トルエンスルホン酸の添加後、還流下に３時間ウォータセパレータ上で加熱した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出剤としてエーテル／イソヘキサン２／１を用いたシリカゲル６０によるカラムクロマトグラフィーで精製した。エタノールからの再結晶後の収量３．１ｇ（理論値の５６％）、融点１８３〜１８７℃。

実施例１７１０ｂ−（３−メチルフェニル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリミド −［２，１−ａｌ−イソインドール−６（２Ｈ）−オンを収率４３％にて実施例１６と同じように調製した。エーテルで撹拌後の融点１２８°Ｃ０実施例１８１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドｔｆｆ−２Ｈ−［１，３１−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６−（１０ｂＨ）−チオン２００　ｍｌのジオキサン中の２ｇの１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１−オキサジノ−［２，３−ａｌ−イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン（実施例９を参照）を３．３５ｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬と混合し、７時間６０°Ｃで撹拌した（　ＴＬＣコントロール）。冷却後、反応溶液から濾過により沈殿物を除去し、その濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を溶出剤としてヘプタン／メチルエチルケトン６／１を用いたシリカゲル６０によるカラムクロマトグラフィーで精製した。エタノールからの再結晶後の収量１．７２ｇ（理論値の８１％）、融点１４８〜１５２℃。

実施例１９逆転写酵素（ＲＴ）の阻害スクリーニング試験系は、遺伝子技術を用いて大腸菌中で発現されたＨ［Ｖ−１からの精製されたＲＴならびにプライマーとして開始複合体の成分、例えば部位相補１８マー・オリゴヌクレオチドを含む。［り旧−チミジン−５−トリフオスフェートの取込みはβ−カウンターによるカウントを行なって測定した。以下の表において、試験成分のＩＣ，。値を示す。この値は逆転写酵素を５０％阻害する試験物質の濃度に対応している。比較物質として、ＡＺＴの値を対応するように決定した。

国際調査報告国際調査報告＋ｍｍ−ｍ１ｅ　＾ｇＨｋａｋ　ＰＣＴ／ＥＰ　９２１００３７８−一哩一一哨 −Ａ−−１−−＾１１ａＰｒＴＩＵ９Ｑ７／ｎｎ’ｎＡ国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９８１０４５１３１０４　３７５　８４１５−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＵＳ（７２）発明者　シェーファー、ヴオルフガングドイツ連邦共和国　Ｄ−６８００マンハイム１　フェルドバークシュトラーセ　６０Ｉ（７２）発明者　ケニク、バーンハードドイツ連邦共和国　Ｄ−８１３７ベルク　デュールバークシュトラーセ　２８（７２）発明者　レーサー、ウルリケドイツ連邦共和国　Ｄ−８０００ミュンヘン７０　スティフツボーゲン　６４

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式Ｉ中、Ｘは酸素またはイオウ原子、イミノ基＝ＮＨまたはＮ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルイミノ基を表すことができ、Ｙは酸素またはイオウ原子またはＮＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５−アルキルカルボニルアミノ、スルフィニルまたはスルホニル基を表すことができ、Ｒは水素原子、直鎖または分鎖の飽和もしくは不飽和の炭素数１〜９の脂肪族基を表し、この基はフェニルによって置換されてもよく、またはＣ１−Ｃ６ −アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルメルカプト− Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を示すか、またはフェニル基を示し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ −アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシルまたはフェニルにより一回以上置換されてもよく、または単環、二環または三環式の炭素数が７〜１５のカルボ環式環を示すか、または複素環式の単環、二環または三環式環系を示し、それぞれの場合において５個または６個の環原子を有し、１環系あたり１〜４個または１〜５個のヘテロ原子をそれぞれ含むことができ、該ヘテロ原子は窒素、イオウまたは酸素であり、Ｒ１は水素原子、直鎖または分鎖の飽和または不飽和の炭素数が１〜６の脂肪族基またはＣ１−Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを示し、Ｒ２はＲ１と同じ意味を有し、ここでＲ１基およびＲ２基はそれぞれ独立して同じまたは異なってもよく、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコツキカルボニルを示し、Ｒ４はＲ３と同じ意味を有し、ここでＲ３基およびＲ４基は互いに独立して同じまたは異なってもよい）の三環式イソインドール誘導体ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩の抗ウイルスまたは抗レトロウイルス作用を有する医薬調製のための使用。
２．Ｙがイオウ原子または−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を示すことを特徴とする、請求項１記載の使用。
３．Ｒがナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボニル、アダマンチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニル基からなる群から選ばれる１〜１５炭素原子を有するカルボ環式環を示し、ここで不飽和または芳香族カルボ環が部分的または完全に水素化されていることを特徴とする、請求項１項に記載の使用。
４．Ｒがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタルアジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジンおよびプリンからなる群から選ばれる複素環式環を示し、ここで不飽和または芳香族複素環が部分的もしくは完全に水素化されてもよいことを特徴とする、請求項１項に記載の使用。
５．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式Ｉ中、Ｘは酸素またはイオウ原子、イミノ基＝ＮＨまたはＮ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルイミノ基を表すことができ、Ｙは酸素またはイオウ原子もしくはＮＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１− Ｃ５−アルキルカルボニルアミノ、スルフィニルまたはスルホニル基を表すことができ、Ｒは水素原子、直鎖または分鎖の飽和もしくは不飽和の炭素数１〜９の脂肪族基を示し、この基はフェニルによって置換されてもよく、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルメルカプト −Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を示すか、またはフェニル基を示し、この基はＣ１− Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２− Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、アミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１− Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６− アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシルまたはフェニルにより一回以上置換されてもよく、または単環、二環または三環式の炭素数が７〜１５のカルボ環式環を示すか、複素環式の単環、二環または三環式環系を示し、それぞれの場合において５個または６個の環原子を有し、１環系あたり１〜４個または１〜５個のヘテロ原子をそれぞれ含むことができ、ここで該ヘテロ原子は窒素、イオウまたは酸素であり、Ｒ１は水素原子、直鎖または分鎖の飽和または不飽和の炭素数が１〜６の脂肪族基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを示し、Ｒ２はＲ１と同じ意味を有し、ここでＲ１基およびＲ２基はそれぞれ独立して同じまたは異なってもよく、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコツキカルボニルを示し、Ｒ４はＲ３と同じ意味を有し、ここでＲ３基およびＲ４基は互いに独立して同じまたは異なってもよい）の光学活性三環式イソインドール誘導体ならびにその互変異性体および生理学的に許容される塩。
６．請求項５記載の式Ｉの少なくとも一つの化合物ならびに薬理学的に有用なキャリヤーまたは補助材料を含有する医薬。
７．請求項５記載の式Ｉの化合物の抗ウイルスまたは抗レトロウイルス活性を有する医薬調製のための利用。
８．式Ｉのラセミ化合物をクロマトグラフィーにより適当な光学活性上で光学活性化合物に分離することを特徴とする、請求項５記載の式Ｉの化合物の製造方法。
９．請求項１乃至５いずれか１項記載の式Ｉの化合物を通常の薬学的補助剤とともに混合し医薬品形とすることを特徴とする、抗ウイルスまたは抗レトロウイルス活性を有する医薬の製造方法。