Pierwszenstwo: Opublikowano: 12. VI. 1967 53089 KI. 12 o, 10 MKP C UKD .cyf^|<» Twórca wynalazku: mgr inz. Bogdan Morawski Wlascfciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania oksymów 2-amino-5-chlorobenzofenonu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania oksy¬ mów 2-amino-5-chloro-benzofenonu, majacych za¬ stosowanie jako pólprodukty w syntezie organi¬ cznej.Niesymetryczne ketony aromatyczne przeprowa¬ dzone w oksymy daja w wyniku reakcji produkt bedacy mieszanina dwóch odmian stereoizometrycz- nych o temperaturze topnienia 129—132°C i 164— I67°C (J. Amer. Soc. 82, 475 (1960)). W szczególnych przypadkach, gdy do dalszej syntezy potrzebna jest czysta jedna z odmian, konieczne jest rozdzielenie tych odmian, przy czym niekiedy mozna na drodze chemicznej przeprowadzic konwersje jednej odmia¬ ny w druga.Znane i opisane sposoby wytwarzania oksymów 5-podstawionych o-aminó-benzofenonów polegaja na reakcji pochodnych benzofenonów z chlorowo¬ dorkiem hydroksyloaminy w roztworze akoholowo- pirydynowym lub alkoholowym. Reakcje prowadzi sie przy nadmiarze chlorowodorku hydroksyloami¬ ny, stosujac od 1,7 do 4 moli chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy na mol ketonu. Czas prowadzenia reak¬ cji w zaleznosci od modyfikacji metody wynosi 15—24 godzin.Wyodrebnienie produktów reakcji polega na cal¬ kowitym, prózniowym oddestylowaniu rozpuszczal¬ ników i ekstrakcji substratów eterem etylowym lub benzenem. Czesc produktu wytraca sie z ekstratów eterem naftowym. Dalsze ilosci produktu wyodre- 10 bnia sie z lugów eterowych przez oddestylowanie rozpuszczalników, oczyszczenie pozostalosci i roz¬ puszczenie jej w eterze etylowym, a nastepnie wy¬ tracenie eterem naftowym w temperaturze ponizej 0°C. Otrzymane poszczególne frakcje bedace mie¬ szanina odmian steroizomerycznych oczyszcza sie nastepnie i czesciowo rozdziela na drodze frakcjo¬ nowanego wytracania eterem naftowym z roztworu eteru etylowego.Powyzsze sposoby sa bardzo uciazliwe, wyodre¬ bnienie produktu wymaga kilkakrotnego powtarza¬ nia operacji destylacji i wytracania, wytracanie daje szereg rzutów produktu, stosowanie rozpusz¬ czalników niskowrzacych jest wyjatkowo niebez- i» pieczne, przy czym nie uzyskuje sie calkowitego efektu rozdzielenia izomerów.Stwierdzono, ze mozna wytwarzac oksymy 2- amino-5-chlorobenzofenonu w zaleznosci od po¬ trzeb z duza przewaga jednej lub drugiej odmia- *• ny stereoizomerycznej, z wysoka wydajnoscia i w sposób nadajacy sie szczególnie do stosowania w skali technicznej, o ile wedlug wynalazku 2r amino-5-chlorobenzofenon podda sie reakcji z siarczanem hydroksyloaminy z zachowaniem sto- 25 sunku molowego, jak 1 :1,6, w roztworze wod¬ no-alkoholowym, w temperaturze 80°C i albo stosuje sie srodowisko alkaliczne, korzystnie o wartosci pH okolo 12, przy czym otrzymuje sie produkt z przewaga izomeru o temperaturze w topnienia 164—187°C, który wyodrebnia sie przez 530893 V • '' zobojetnienie roztworu, albo srodowisko kwasne korzystnie o Wartosci pH okolo 1,5 w celu otrzy¬ mania produktu z przewaga izomeru o tempera¬ turze topnienia 129—132°C, wyodrebnianego rów¬ niez przez zobojetnienie roztworu.Pfodufcty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku poddaje sie nastepnie krystalizacji z roz¬ puszczalników organicznych takich jak metanol, chlorobenzen, chlorek etylenu itd.,^Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej i#oe przyklady wytwarzania oksymów 2-ami- *nd-5-chlorobenzofenonu, w których czesci ozna¬ czaja czesci wagowe.Przyklad I. Do zawiesiny 46,3 czesci 2-ami- no-5-chlorobenzofenonu i 26,3 czesci sierczanu hydroksyloaminy w 320 czesciach4 etanolu o tem^ peraturze 35°C dodaje sie przy ciaglym mieszaniu roztwór wodorotlenku sodu przygotowany z 36 czesci wodorotlenku sodu i 60 czesci wody.Podczas dodawania roztworu wodorotlenku sodu mieszanine chlodzi sie tak, aby temperatura w czasie reakcji nie przekroczyla 42°C. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi i dodaje 2,5— 3% roztwór kwasu solnego do uzyskania war¬ tosci pH 7—7,5. Wytworzony osad po oziebieniu odsacza sie lub odwirowuje, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 48—49 czesci surowego oksymu 2-aminoJ5-chlorobenzofenonu o tempera¬ turze topnienia 155—-165°C. Surowy produkt krys¬ talizuje sie z metanolu lub chlorobenzenu z do¬ datkiem wegla aktywnego. W wyniku krystali¬ zacji otrzymuje sie oksym 2-amino-5-chloroben- zofenonu o .temperaturze topnienia 166—170°C W ilosci 37-—3i8 czesci, co stanowi 75—77% wy¬ dajnosci teoretycznej oraz okolo 4 czesci odmiany stereoizomerycznej oksymu 2-amino-5-chloroben^ zpfenonu o temperaturze topnienia 127—131°C, co stanowi okolo 8% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 46,3 czesci 2-amino-5-chloroben- zofenonu i 26,3 czesci siarczanu hydroksyloaminy ogrzewa sie w mieszaninie 268 czesci etanolu i 67 czesciach wody w temperaturze 80°C. Ogrzewanie prowadzi sie az do pojawienia sie we wrzacym roztworze krystalicznego siarczanu oksymu 2-ami- no-5-chlorobenzofenonu. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej krystaliczny produkt odsacza sie lub od- s wirowuje i przemywa zimnym alkoholem, a na¬ stepnie woda. Wytworzony siarczan zawiesza sie 80 czesciach metanolu i mieszajac dodaje porcjami roztwór wodny weglanu sodu do Stalej wartosci pH = 7. Z etanolowego roztworu poreakcyjnego po io oddestylowaniu czesci etanolu i ochlodzeniu otrzy¬ muje sie dodatkowa ilosc siarczanu oksymu, z któ¬ rego wedlug podanego wyzej sposobu otrzymuje sie okolo 3 czesci surowego oksymu.Lacznie otrzymuje sie okolo 45 czesci surowego w produktu o temperaturze topnienia 127—133°C. Po krystalizacji surowego produktu z metanolu lub chlorku etylenu z dodatkiem wegla aktywnego otrzymuje sie 34,5—35,5 czesci oksymu 2-amino-5- chlorobenzofenonu o temperaturze topnienia 128— 20 131°C, co stanowi 70—72% wydajnosci teoretycznej oraz okolo 4 czesci mieszaniny oksymów obydwu odmian stereoizomerycznych o temperaturze top¬ nienia 126—156°C. 25 PL PL