Opublikowano: 15.11.1968 54476 KI. 12 p, 1/01 MKP C07d UKD Ul*1! Twórca wynalazku: mgr inz. Leon Krupinski Wlasciciel patentu: Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Gro¬ dzisk Mazowiecki (Polska) Sposób odbarwiania chlorku cetylopirydyniowego Glówna iwada surowego 'Chlorku icetylojpiirydpnio¬ wego, bedacego glównym produktem sprzegania chlorku cetylu z pirydyna, jest jego intensywne brazowe zabarwienie. Duze nagromadzenie sub¬ stancji barwnych wlasciwych dla grupy zwiazków soli czwartorzedowych zasad amoniowych wyklu¬ cza mozliwosc jakichkolwiek praktycznych za¬ stosowan surowego produktu. Odbarwienie pre¬ paratu umozliwia stosowanie go do celów techno¬ logicznych i dezynfekcyjnych w przemyslach: fer¬ mentacyjnym, farmaceutycznym, spozywczym i ga¬ stronomicznym. Zagadnienie to stanowilo wiec od¬ rebny i wazny a zarazem trudny problem w cyklu produkcyjnym.Substancje barwne, obecne w surowym chlor¬ ku cetyHopdrydyniowym, pochodza w czesci z tech¬ nicznego chlorku cetylu, glównie jednak powstaja w procesie sprzegania. Znany sposób oczyszczania technicznego chlorku cetylu przez destylacje próz¬ niowa jest tu technicznie nieprzydatny z powodu zbyt wysokiej 'temperatury jego wrzenia i rozkla¬ du znacznej czesci produktu. W toku badawczych prac laboratoryjnych stwierdzono, ze stopien za¬ barwienia chlorku cetylopirydyniowego, otrzymy¬ wanego z prawie bezbarwnego chlorku cetylu wy¬ kazal niewielka róznice w zalbarwieniu w stosunku do produktu uzysikanego z zastosowaniem technicz¬ nego chlorku cetylu o barwie brazowej.Znane dotychczas, miedzy innymi z oipisu pa¬ tentowego nr 49386 sposoby otrzymywania bez- 10 20 25 30 barwnego chlorku cetylopirydyniowego polegaja na jego oczyszCizainiu weglelm afctywmyim, przekry- stalizowaniu z samej wody lub z rozpuszczalni¬ ków organicznych. Sposoby te wprawdzie pozwa¬ laja otrzymac produkt bezbarwny, odpowiadaja¬ cy wymaganiom najwyzszej czystosci, tak zwanej „farmalkopeallnej,,, lecz nie sa dostatecznie ekono¬ micznymi dla skali produkcyjnej.W przypadku uzycia samej wody jako rozpusz¬ czalnika powstaja duze straty produktu, pozosta¬ jacego w znacznych ilosciach w lugu macierzy¬ stym po odsaczeniu krysztalów, a to wskutek du¬ zej jego rozpuszczalnosci w wodzie, nawet w tem¬ peraturze 0-^21C. Dalsze wymraizanie jest bezcelo¬ we, gdyz caly roztwór ulega Bkrzelpnieciu na jed¬ nolita mase, bez wydzielenia wlasciwego pro¬ duktu. Saczenie drobnokryistalicznej, zlepiajacej sie masy krysztalów, otrzymywanych przy tempe¬ raturze 0—2°C jest ponadto Ibardzo powolne i wy¬ maga duzej ilosci drogich urzadzen.Przy zastosowaniu wylacznie rozpuszczalników organicznych nieuniknione sa znaczne straty sto¬ sunkowo drogich czynników obiegowych, gdyz krystalizacja musi byc powtarzana zwykle dwa, czesto i cztery razy. Znamienna cecha stosowa¬ nia wylacznie organicznych rozpuszczalników jest to, ze chlorek cetylopirydyniowy wprawdzie juz po pierwszej krystalizacji uzyskufje czystosc zbli¬ zona do farmakopealnej, jednak zachoiwuje zól- to-brazowe zabarwienie. 5447654476 3 Z powodu brazowej (barwy nie spelnia wyma¬ gan, stawianych w tym wzgledzie nawet produk¬ towi technicznie czystemu. Ze wzgledu na sto¬ sunkowo wysoki koszt i techniczne niedogodnos¬ ci przy stosowaniu znanych sposobów odbarwia- 5 nie suirowego chlorku piirydyndowego polaczone by¬ lo z duzymi trudhosiGiaimi. Bezbarwnosc jest pod¬ stawowym wymaganiem technicznym, istotnym przy praktycznym zastosowaniu tego produktu.'Niedogodnosci te eliminuje wynalazek. W tym *° celu do roztworu wodnego chlorku cetylopirydy- niowego dodaje sie sole potasowców lub wap- niowców albo amonu, z wyjatkiem weglanów, np. chlorek sodu, octan sodu, siarczan potasu, chlo¬ rek wapnia, octan wapnia, siarczan magnezu, chlo- 15 rek amonu i ogrzewa. Chlorek cetylopirydyniowy pozostaje wówczas w roztworze, natomiast to¬ warzyszace produktowi glównemu substancje barwne wytracaja sie. Osad wraz z ewentualnie dodamym weglem w celu lepszego saczenia od- 20 sacza sie od roztworu. Oczyszczone roztwory chlor¬ ku cetylopirydyniowego ochladza sie do zakresu temperatur +il'0 do —li2°C w celu wydzielenia pro¬ duktu.[Zawartosc w roztworze wyzej wymienionych so- 25 li wyklucza mozliwosc 'równoczesnego krzepnie¬ cia lugu macierzystego wraz z produktem. Ste¬ zenie soli stosuje sie od okolo 3°/o az do stanu nasycenia. Ponadto stwierdzono, ze zwiazki orga¬ niczne typu pirydyny, takie jak pirydyna, piko- 30 lina, lutydyna, kolidyna lub typu chinoliny, na przyklad' (chinolina, chinaldyna wplywaja na wzrost rozpuszczalnosci chlorku cetylopirydynio¬ wego oraz szybsza filtracje roztworów, przy czym obecnosc ich nie zmniejsza czystosci ostatecznie 35 otrzymywanego produktu. Zawartosc wyzej wy¬ mienionych zasad organicznych w roztworze po¬ winna wynosic od 1% az do stanu nasycenia ni¬ mi otrzymanych roztworów, ito jest do okolo 12%.Wedlug wynalazku Biurowy produkt sprzegania 40 chlorku oetylu z pirydyna, po odsaczeniu od piry¬ dynowego lugu macierzystego odmywa sie 3—20% roztworem wodnym soli potasowców lub wapniow- ców albo amonu z wyjatkiem weglanów w tem¬ peraturze nie wyzszej niz 8°C dotad, az w prób- 45 ce przesaczu zadanej sola do nasycenia, przesta¬ je oddzielac sie warstwa pirydynowa. Odmyty osad ewentualnie zawiera jeszcze pirydyne, czesto w ilosci wymaganej dla przeprowadzenia krystali¬ zacji. 50 Produkt rozpuszcza sie w okolo 8-krotnej wa¬ gowo ilosci roztworu wodnego jednej z wyzej wy¬ mienionych soli, w stosunku do suchej masy za¬ wartej w osadzie, najkorzystniej o stezeniu soli w granicach 3—20%, przez ogrzewanie do tern- 55 peratury okolo SÓ^C. Zawartosc pirydyny w roz¬ tworze sprawdza sie i w razie potrzeby uzupelnia jej ilosc przez dodanie zasady typu pirydyny, lub chinoliny, lub samej pirydyny, do ogólnej zawar¬ tosci wynoszacej korzystnie 2—8%. Nastepnie 60 ogrzewa sie roztwór do temperatury 60—1O0°C w ciagu 30 minut i saczy na goraco.Przesacz chlodzi sie do temperatury niewyzszej niz 6X!, oczyszczony produkt krystalizuje w po¬ staci duzych, trwalych nie zlepiajacych sie kry- 65 sztalów, które odsacza sie latwo i odmywa roz¬ tworem wodnym soli lub sama woda, w tempe¬ raturze nie wyzszej niz 8%J, do zaniku barwy w przesaczu, po czym suszy w temperaturze 40—60°C.Zasady pirydynowe lub chinolinowe regeneruje sie z przesaczu w znany sposób przez destylacje.Uzyskany sposobem wedlug wynalacdku cetylopirydyniowy jest bezbarwny i nadaje sie do wiekszosci celów swego przeznaczenia, miedzy innymi do produkcji antybiotyków, dezynfekcji pomieszczen, urzadzen produkcyjnych itp.Stosowanie w sposobie wedlug wynalazku la¬ two dostepnych surowców, jakimi sa woda i wy¬ zej wymienione sole metali przy jednoczesnej prawie calkowitej regeneracji zasadowych zwiaz¬ ków organicznych oraz latwosc wykonywania ope¬ racji technologicznych w wielkiej skali produkcyj¬ nej, zapewniaja technicznie najdogodniejszy cykl produkcyjny, przy najkorzystniejszej równoczesnie ekonomii wykonywanych operacji.Przyklad I. Z mieszaniny poreakcyjnej otrzy¬ manej w znany sposób przez sprzezenie 26 czes¬ ci wagowych chlorku cetylu i 60 czesci wago¬ wych pirydyny odsacza sie surowy chlorek cety¬ lopirydyniowy od pirydynowego lugu macierzy¬ stego w temperaturze nie wyzszej niz 8°C, od¬ mywa okolo 120 czesciami wagowymi 15%-wego roztworu wodnego chlorku sodu w temperaturze ponizej 8°C dotad, az w pobranej próbce przesa¬ czu, po zadaniu jej dodatkowa iloscia stalego chlor¬ ku sodu do nasycenia, nie oddziela sie pirydy¬ na. Odinyty osad w ilosci okolo 42 czesci wago¬ wych (mokry), zawderaljacy okolo 60% suchej sub¬ stancji, rozpuszcza sie w 200 czesciach wagowych 8%-wego wodnego roztworu chlorku sodu w temlperaturze 80XJ, oznacza procent pirydyny, uzu¬ pelnia jej zawartosc do 3% wagowych w stosunku do roztworu, ogrzewa mieszajac w temperaturze 95—ilOO^C w ciagu 30 minut i saczy na goraco.Przesacz ochladza sie do temperatury nie wyz¬ szej niz 5°C, odsacza wydzielone krysztaly i od¬ mywa je wodnym roztworem zawierajacym 4% chlorku sodu i 3% pirydyny lub sama woda w temperaturze nie wyzszej niz 8°IC. Odmywanie konczy sie, gdy przesacz jest bezbarwny. Po od¬ ciagnieciu cieczy osad suszy sie w temperaturze 40—WC, najdogodniej w suszarni prózniowej.Otrzymuje sie bezbarwny prodiukt o wydajnosci okolo 90% w stosunku do teoretycznej. Celem uzyskania preparatu o farmakopealnej czystosci, przy wydajnosci okolo 85% w stosunku do teorii, do mieszaniny poreakcyjnej zawierajacej chlo¬ rek cetylopirydyniowy dodaje sie okolo 240 czes¬ ci wagowych wody, oddestylowuje azeotrop piry¬ dyny z woda uzupelniajac ubytek wody w mie¬ szaninie, az do obnizenia zawartosci pirydyny do okolo 4%, ochladza otrzymany roztwór surowego chlorku cetylopirydyniowego do temperatury 18^20^ i saczy.Do przesaczu przy temperaturze 60—65°C do¬ daje 50 czesci wagowych chlorku sodu, miesza oko¬ lo 60 minut i saczy. Ochladza sie bezbarwny roz¬ twór do temperatury 0^2^ celem wykrystali¬ zowania chlorku oetylopirydyniowego, który odsa-5 cza sie, odmywa woda od jonów chlorkowych i suszy.Przyklad H. Postepuje sie identycznie jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast roztwo¬ rów wodnych chlonku sodu stosuje sie analogicz- 6 nie roztwory chlorku aimonu i po uwolnieniu su¬ rowego chlorku cetylopirydyniowego od pirydyny przez odmywanie lub destylacje azeotropowa z woda stosuje sie mieszanine odpadowych chinolin (tak zwana frakcje chiiiolinowa) w miejsce piry- 10 dyny, przy zachowaniu tych samych stezen, które podano w przykladzie I, z tym, ze przed przesa¬ czeniem goracego roztworu chlorku cetylopirydy- niowego dodaje sie do roztworu 1,5 czesci wago¬ wych wegla aktywnego. 15 Przyklad III. Postepuje sie identycznie jak w przykladzie I—II z ta 'róznica, ze zamiast roz¬ tworów wodnych chlorku sodu i pirydyny stosu¬ je sie analogiczne roztwory chlorku wapnia i frak¬ cje lutydyn o nastepujacych stezeniach: 25°/o roz- M twór wodny krystalicznego chlorku wapnia do odmycia surowego chlorku cetylopirydyniowego, 20% wodny roztwór krystalicznego chlorku wap¬ nia i 4% frakcji lutydyn do rozpuszczenia chlor¬ ku cetylopirydyniowego na goraco oraz do odlmy- 25 cia gotowego produktu w temperaturze ponizej 8°C. Krystalizacje i nastepnie odmywanie oczysz¬ czonego produktu prowadzi sie w temperaturze —12°C. 6 PLPublished: November 15, 1968 54476 IC. 12 p, 1/01 MKP C07d UKD Ul * 1! Inventor: Leon Krupinski, MSc. Patent owner: Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa", Grodzisk Mazowiecki (Poland) Method of decolorizing cetylpyridinium chloride The main disadvantage of raw icetyljpyridinium chloride, being the main product of pyridine chloride bonding brown color. The large accumulation of colored substances, characteristic of the group of salt compounds of quaternary ammonium bases, excludes the possibility of any practical application of the raw product. Discoloration of the preparation makes it possible to use it for technological and disinfecting purposes in the fermentation, Therefore, this problem was a separate and important and difficult problem in the production cycle. The color substances present in crude cetHopdridinium chloride originate in part from technical cetyl chloride, but mainly arise in the process of fusing As a result of its boiling point being too high and the decomposition of a large part of the product, it is technically unsuitable for use of chemical cetyl chloride by vacuum distillation. In the course of laboratory research it was found that the degree of coloration of cetylpyridinium chloride, obtained from almost colorless cetyl chloride, showed a slight difference in coloration compared to the product obtained with the use of the technical brown-colored cetyl chloride. Other methods of obtaining colored cetylpyridinium chloride consist in purifying it with carbon monoxide, crystallization from water alone or from organic solvents. Although these methods make it possible to obtain a colorless product that meets the requirements of the highest purity, the so-called "pharmaceuticals", but they are not economical enough for the production scale. When using only water as a solvent, large product losses occur, the remainder Jacuzzi in large amounts in the mother liquor after filtering off the crystals, and this is due to its high solubility in water, even at temperatures between 0 and 21 ° C. Further freezing is pointless as the entire solution boils to a uniform mass without the separation of the proper product. The drying of the fine-crystalline, sticky mass of crystals obtained at a temperature of 0-2 ° C is also very slow and requires a large amount of expensive equipment. When using only organic solvents, considerable losses of relatively expensive circulating agents are inevitable, because crystallization must be repeated usually two, often and four times. A significant feature of using only organic solvents is that although cetylpyridinium chloride obtains a purity similar to the pharmacopoeial one after the first crystallization, it retains a yellow-brown color. Due to the brown color (the color does not meet the requirements, even for a technically pure product in this respect. Due to the relatively high cost and technical inconvenience of using the known methods of decolorizing the suirium pyridindium chloride), Colorlessness is a basic technical requirement, essential for the practical application of this product. 'These inconveniences are eliminated by the invention. For this purpose, potassium or calcium salts or ammonium salts are added to an aqueous solution of cetylpyridinium chloride, with the exception of carbonates, for example sodium chloride, sodium acetate, potassium sulfate, calcium chloride, calcium acetate, magnesium sulfate, ammonium chloride and heats. Cetylpyridinium chloride then remains in the solution, while the color substances associated with the main product lose The precipitate, together with any carbon added for better filtration, is drained from the solution. Tylopyridinium is cooled to the temperature range + l'0 to -12 ° C in order to isolate the product. [The content of the above-mentioned salts in the solution excludes the possibility of simultaneous solidification of the mother liquor with the product. The salt concentration is used from about 3% until saturation. Moreover, it has been found that organic compounds of the pyridine type, such as pyridine, picoline, lutidine, collidine or of the quinoline type, for example (quinoline, quinaldine increase the solubility of cetylpyridinium chloride and faster filtration of the solutions, while the presence of they do not reduce the purity of the final product obtained. The content of the above-mentioned organic bases in the solution should be from 1% up to the saturation with the solutions obtained, i.e. up to about 12%. According to the invention, the office product of coupling 40 oethyl chloride with pyridine, after draining the pyridine mother liquor, it is washed with a 3-20% aqueous solution of potassium salts or limestone or ammonium, except for carbonates, at a temperature not higher than 8 ° C until now, until the set feed rate salt until saturation, the pyridine layer no longer separates. The washed precipitate optionally contains pyridines, often in the amount required to effect crystallization. The product is dissolved in about 8 times the weight of an aqueous solution of one of the above-mentioned salts, based on the dry mass contained in the sediment, most preferably with a salt concentration in the range of 3-20%, by heating to the Perature around SOS ^ C. The pyridine content of the solution is checked and, if necessary, supplemented by adding a base of the type of pyridine or quinoline, or of pyridine alone, to a total content of preferably 2-8%. The solution is then heated to 60-1O0 ° C for 30 minutes and sipped hot. The slurry is cooled to a temperature not higher than 6X !, the purified product crystallizes in the form of large, stable, non-sticky crystals, which it is easily drained and washed off with an aqueous solution of salt or water alone, at a temperature of no more than 8% J, until the color disappears in the slurry, and then dried at 40-60 ° C. Pyridine or quinoline bases are regenerated from the slurry cetylpyridinium obtained by the method according to the invention is colorless and suitable for most purposes of its intended use, including the production of antibiotics, disinfection of rooms, production equipment, etc. Use in the method according to the invention of the available raw materials, such as water and the above-mentioned metal salts with the simultaneous almost complete regeneration of basic organic compounds and the ease of carrying out technological operations on a large scale and production, ensure the technically most convenient production cycle with the most advantageous simultaneous economy of the operations carried out. Example I. From the reaction mixture obtained in a known manner by combining 26 parts by weight of cetyl chloride and 60 parts by weight of pyridine, the crude chloride is filtered off. cetylpyridinium from the pyridine mother liquor at a temperature of not more than 8 ° C, washes with about 120 parts by weight of a 15% sodium chloride aqueous solution at a temperature below 8 ° C until now, until the filtrate in the sample taken is If additional solid sodium chloride is applied to it until it is saturated, the pyridine does not separate. Approximately 42 parts by weight (wet) of uneaten sediment, containing approximately 60% of dry matter, dissolves in 200 parts by weight of 8% aqueous sodium chloride solution at 80 × J, represents the percentage of pyridine, replenishes its content up to 3% by weight in relation to the solution, heated with stirring at 95-10 ° C for 30 minutes and filtered while hot. The cloth is cooled to a temperature not higher than 5 ° C, the separated crystals are filtered off and washed with water. solution containing 4% sodium chloride and 3% pyridine, or water alone, at a temperature of not more than 8 ° IC. The washing is complete when the effluent is colorless. After the liquid has been drawn off, the precipitate is dried at 40 ° C, most conveniently in a vacuum dryer. A colorless product is obtained with a yield of about 90% of the theoretical. In order to obtain a preparation of pharmacopoeial purity, with an efficiency of about 85% in relation to the theory, about 240 parts by weight of water are added to the post-reaction mixture containing cetylpyridinium chloride, the pyridine azeotrope is distilled with water to make up the loss of water in the mixture, until the pyridine content is reduced to about 4%, cool the obtained cetylpyridinium chloride solution to 18-20 ° C and filter. Add 50 parts by weight of sodium chloride to the filtrate at 60-65 ° C, mix for about 60 minutes and sucks. The colorless solution is cooled to 0 ° C in order to crystallize the oethylpyridinium chloride, which is sludged off, washed away from the chloride ions and dried. Example H. The procedure is the same as in example 1 with the difference that instead of Aqueous solutions of sodium chloride are analogously used solutions of amon chloride, and after the crude cetylpyridinium chloride has been freed from pyridine by washing or azeotropic distillation with water, a mixture of waste quinolines (so-called chiioline fractions) are used in place of pyridine, the same concentrations as in Example 1, except that 1.5 parts by weight of activated carbon are added to the solution before filtering the hot cetylpyridinium chloride solution. 15 Example III. The procedure is the same as in Examples I-II, except that, instead of sodium chloride and pyridine aqueous solutions, analogous calcium chloride solutions and lutidine fractions with the following concentrations are used: 25% per water solution crystalline calcium chloride to remove crude cetylpyridinium chloride, 20% aqueous solution of crystalline calcium chloride and 4% lutidine fraction to dissolve hot cetylpyridinium chloride and to wash the finished product at a temperature below 8 ° C. The crystallization and subsequent washing of the purified product are carried out at -12 ° C. 6 PL