Opublikowano: 8.III.1968 54628 KI. 12 o, 10 MKP C 07 c f Ia Weg UKD Twórca wynalazku: dr Stefan Marcinkiewicz Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 2-metylo-l,4 - naftochinonu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-metylo-l,4-naftochinonu, znanego srodka le¬ czniczego zwiekszajacego krzepliwosc krwi.Znane sposoby otrzymywania. 2-metylo-l,4-na- ftochinonu polegaja na skomplikowanej i trudnej 5 do przeprowadzenia kondensacji Diels-Aldera od¬ powiednich dienów z chinonami, albo tez na utle¬ nianiu 2-metylonaftalenu za pomoca kwasu chro¬ mowego lub nadtlenku wodoru.Utlenianie kwasem chromowym przeprowadza 10 sie w srodowisku kwasu octowego lodowatego.Wedlug Fiesera, J. Biol. Chem. 133, 391 po prze- krystalizowaniu otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze topnienia 105—106° z wydajnoscia 38°/o, jednakze sposób ten daje zadowalajace wyniki 15 tylko przy utlenianiu malych ilosci 2-metylonaf¬ talenu (do 100 g). Przy utlenianiu na wieksza skale uzywa sie specjalnej aparatury, w wyniku czego uzyskuje sie 2-metylo-l,4-naftochinon z 45°/o wydajnoscia, lecz tak otrzymany surowy produkt 20 wykazuje temperature topnienia 103—105° i za¬ wiera trudne do usuniecia zanieczyszczenia (Vel- destra, Yiardi, Rec. trav. chim. 6(2, 75).Sposób utleniania 2-metylonaftalenu za pomoca kwasu chromowego jest kosztowny, poniewaz 25 kwas octowy lodowaty ulega przy wyodrebnieniu produktu znacznemu rozcienczeniu, w zwiazku z czym regeneracja jego staje sie nieoplacalna.Poza tym odzyskiwanie chromu z mieszaniny po¬ reakcyjnej jest równiez trudne, choc konieczne, 30 gdyz z uwagi na toksycznosc zwiazków chromu nie moga byc one przesylane do scieków.Sposób utleniania 2Hmetylonaftalenu za pomoca nadtlenku wodoru w srodowisku kwasu octowego lodowatego daje takze bardzo zanieczyszczony produkt, z którego trudno jest wydzielic czysty 2-metylo-l,4-naftochinon. Niezaleznie od tego w reakcji powstaja zwiazki o charakterze wybu¬ chowym, w zwiazku z czym sposób ten nie nadaje sie dla celów przemyslowych.Stwierdzono, ze 2-metylo-l,4-naftochinon mozna otrzymac w znacznie prostszy sposób i o wyzszej jakosci, jesli 2-metylonaftalen przeprowadzi sie najpierw w pochodne nitrowe, które nastepnie zredukuje sie do pochodnych aminowych, te zas dopiero utleni sie za pomoca dwutlenku manganu i produkt oddestyluje z para wodna.Wedlug wynalazku 2-metylonaftalen nitruje sie, zwlaszcza mieszanina kwasu azotowego i kwasu siarkowego, produkt nitracji redukuje sie w zna¬ ny sposób, np. za pomoca cynku w obecnosci kwa¬ su lub wodoru przy uzyciu katalizatora, a pro¬ dukt redukcji utlenia sie za pomoca dwutlenku manganu do 2-metylo-l,4-naftochinonu, który od- destylowuje sie z mieszaniny poreakcyjnej z pa¬ ra wodna.Przy nitrowaniu powstaje glównie 2-metylo-l-ni- tronaftalen z domieszka 2-metylo-4mitronaftalenu oraz nieznanymi ilosciami innych niezidentyfiko¬ wanych zwiazków nitrowych. W wyniku redukcji 5462854628 ' tej mieszaniny otrzymuje sie glównie 2-metylo- naftyloamine, a oprócz niej 2-metylo-4-amino-l- -naftol, 3-metylonaftyloamine i inne niezidenty¬ fikowane aminy aromatyczne. Zwiazki te podczas utleniania dwutlenkiem manganu przechodza 5- w 2-metylo-l,4^naftochinon.Sposób wedlug wynalazku mozna przeprowadzic bez wyodrebnienia zwiazków nitrowych i zwiaz¬ ków aminowych, albo z wyodrebnieniem 2-mety- lo-1-nitronaftalenu. Zwiazek ten krystalizuje 10 z mieszaniny ponitracyjnej i moze byc latwo wy¬ dzielony przez odsaczenie. Wyodrebniony zwiazek -po redukcji i utlenieniu mieszaniny produktów re¬ dukcji dwutlenkiem manganu daje 2-metylo-l,4- -naftochinon z wysoka wydajnoscia i w stanie tak 15 ^czystym, ze nie wymaga on dalszego oczyszcza¬ nia.Produkt uzyskany przez oddestylowanie z para °3*rodna z mieszaniny poreakcyjnej wymaga usu- £%iecia wilgoci. Okazalo sie bowiem, ze suszenie 20 wilgotnego woduktu, zwlaszcza w wyzszej tern- peraturze, powoduje straty zwiazane z jego lot¬ noscia z para wodna. Wobec tego wedlug wyna¬ lazku produkt wilgotny rozpuszcza sie. na goraco w dowolnym rozpuszczalniku hydrofobowym, np. 25 w benzynie ekstrakcyjnej, uzyskany roztwór osu¬ sza sie srodkiem chlonacym wilgoc, np. bezwod¬ nym siarczanem sodowym i pozostawia do ochlo¬ dzenia i krystalizacji, a osad odsacza sie, prze¬ mywa isuszy. 30 W razie potrzeby otrzymany w ten sposób 2-me- tylo-l,4-naftoehinon mozna oczyscic przez kry¬ stalizacje z eteru naftowego, etanolu lub innych rozpuszczalników.Przyklad I. 142 g 2-metylonaftalenu wpro- 35 wadzono do 500 g 65 procentowego kwasu siarko¬ wego podczas chlodzenia do zera stopni i ener¬ gicznego mieszania, po czym dodano malymi por¬ cjami 290 g mieszaniny zawierajacej 25 czesci wa¬ gowych stezonego kwasu azotowego i 55 czesci 40 wagowych stezonego kwasu siarkowego i 20 czesci wody. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 0°, mieszanine poreakcyjna przesaczono, wydzie¬ lajac krysztaly 2-metylo-l^nitronaftalenu, które, jak wykazala analiza, zawieraly jako zanieczysz- 45 czenie jedynie 2-metylo-4-nitronaftalen. Ten pro¬ dukt nitracji wprowadzono do naczynia zawiera¬ jacego 1500 ml 40 procentowego kwasu siarkowego, podgrzano do 100° i podczas energicznego miesza¬ nia dodawano malymi porcjami 90 g pylu cynko- 50 wego. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 100° mieszanine przesaczono do kolby destylacyj¬ nej i przepuszczano przez nia strumien pary wod¬ nej dodajac 250 g dwutlenku manganu. Wraz z para wodna oddestylowal 2-metylo-l,4-nafto- 55 chinon. Destylat po ochlodzeniu przesaczono otrzy¬ mujac wilgotny zestalony produkt, który w celu osuszenia rozpuszczono w 50 ml goracej benzyny ekstrakcyjnej. Roztwór przesaczono przez warstwe bezwodnego siarczanu sodowego i pozostawiono 60 w temperaturze pokojowej do krystalizacji. Kry¬ sztaly odsaczono i pozostawiono do ulotnienia sie benzyny. Temperatura topnienia, tych krysztalów wyniosla 106°. Po odparowaniu lugu pokrystalicz- nego pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano reszte produktu wykazujacego równiez te sama temperature topnienia. Lacznie otrzymano okolo 71 g czystego 2-metylo-l,4-naftochinonu, którego wydajnosc z 2-metylonaftalenu wyniosla okolo 40°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 142 g 2-metylonaftalenu pod¬ dano nitracji jak w przykladzie I. Mieszanine po- nitracyjna wprowadzono do naczynia zawieraja¬ cego 150 ml 40 procentowego kwasu siarkowego, podgrzano do IW i podczas energicznego miesza¬ nia dodawano malymi porcjami 120 g pylu cyn¬ kowego. Po 3 godzinach mieszanina w tempera¬ turze l'0O° mieszanine przesaczono do kolby desty¬ lacyjnej, przeprowadzono przez nia strumien pa¬ ry wodnej dodajac 250; g dwutlenku mangdnu.Wraz z para wodna oddestylowal 2-metylo-l,4- -naftochinon. Destylat po ochlodzeniu przesaczo¬ no i wilgotny zestalony produktyrozpuszczono w celu osuszenia w 50 ml goracej benzyny eks¬ trakcyjnej. Roztwór przesaczono przez warstwe bezwodnego siarczanu sodowego i oddestylowano benzyne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc stanowiaca zestalony produkt przekrystalizo- wano z metanolu. Otrzymano produkt czysty o temperaturze topnienia 106°, w ilosci 70 g. Wy¬ dajnosc czystego 2-metylo-l,4-naftochinonu z 2- -metylonaftalenu wyniosla 40°/o wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad III. 20 g 2-metylo-ljnitronafta¬ lenu otrzymanego jak w przykladzie I rozpusz¬ czono w 1 litrze etanolu w temperaturze 40°.Roztwór podano dzialaniu wodoru pod cisnieniem 3 atm., w obecnosci niklu Raney'a, az do ustania pochlaniania wodoru. Nastepnie roztwór przesa¬ czono i odparowano do sucha. Sucha pozostalosc rozpuszczono w 250 ml 40 procentowego kwasu siarkowego, ogrzano do 100° i przepuszczano przez nia strumien pary wodnej dodajac 40 g dwutlen¬ ku manganu. Wraz z para wodna oddestylowal produkt utleniania, który po ochlodzeniu destyla¬ tu 'odsaczono od wody i rozpuszczono w 10 ml benzyny ekstrakcyjnej na goraco. Roztwór osu¬ szono siarczanem sodowym, po czym odpedzono benzyne pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 2-metylo-l,4-naftochinon z wydajnoscia wynoszaca okolo 50°/o wydajnosci teoretycznej. PL PL