Pierwszenstwo: 21.IV.1966 Wegry Opublikowano: 10.XII.1969 58673 KI. 12 o, 5/09 MKP C07c UKD MSjt Wspóltwórcy wynalazku: dr Laszlo Pallos, mgr inz. Pal Benkó, dr Fe¬ renc Ordógh, dr Julianna Rosdy Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer-ss Tapszergyar, Budapeszt (We¬ gry) Sposób wytwarzania nowych eterów N-naftylo-, wzglednie N-czterowodoronaftyloformiminowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych eterów N-naftylo- wzglednie N-czterowodoronafty- loformiminowych i ich soli oraz czwartorzedowych pochodnych amoniowych o wlasciwosciach lecz¬ niczych.Ze zwiazków typu eterów naftyloformiminowych w literaturze jest opisany tylko eter N-a-naftylo/- -formiminometylowy (Am. Chem. J. 13, 515 (1891), wytworzony przez reakcje soli srebrowej ct-nafta- lidu kwasu mrówkowego z jodkiem metylu. Meto¬ da ta nie moze jednak stanowic podstawy syntezy tego rodzaju zwiazków na skale przemyslowa. Opi¬ sano równiez reakcje estrów kwasu ortomrówko- wego z aminami, lecz stosowana do wytwarzania innego typu iminoeterów [J. Am. Chem. Soc. 3801 (1955), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 2909553].Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze A—N .= CH—OR, w którym A oznacza grupe naftylowa lub czterowodoronaftylo- wa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma jednakowymi lub róznymi atomami chlorowca albo jedna lub dwiema grupami wodorotlenowymi lub resztami kwasu sulfonowego, a R oznacza na¬ sycony lub nienasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—16 atomach wegla, wzglednie gdy A oznacza niepodstawiona grupe a-naftylo- wa, wówczas wspomniany rodnik alkilowy zawiera 2—16 atomów wegla, ponadto R oznacza grupe cy- 10 15 25 30 kloalkilowa, grupe dwualkiloaminoalkilowa o niz¬ szych resztach alkilowych lub grupe aralkilowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze amine o ogólnym wzorze A—NH2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortomrówkowego o ogólnym wzorze CH = (OR)8, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obec¬ nosci kwasnego katalizatora. Otrzymany iminoeter o wyzej podanym wzorze, w którym R oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy lub ety¬ lowy ewentualnie przeeteryfikowuje sie wyzszym, wzglednie zasadowo podstawionym alkoholem o ogólnym wzorze R1 — OH, w którym R1 oznacza rodnik alifatyczny podany przy okreslaniu symbo¬ lu R, ale zawierajacy co najmniej 3 atomy wegte, lub inna grupe podana w odniesieniu do symbolu R, po czym otrzymany iminoeter ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w dopuszczalna w lecznictwie sól lub czwartorzedowa pochodna amo- niowa.Reakcje aminy z estrem kwasu ortomrówkowego prowadzi sie ewentualnie w obecnosci niepolarne- go rozpuszczalnika w temperaturze. 50—200°C, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. Jako katalizatory stosuje sie na przyklad kwas siarkowy, kwas solny, kwas fosforowy lub kwasy organiczne, jak kwas p-toluenosulfonowy. W celu uzyskania wyzszej wydajnosci wskazane jest 5867358673 stosowac 1—6-krotny nadmiar estru kwasu orto- mrówkowego w stosunku do aminy.Niekiedy, zwlaszcza gdy wytwarzanie stosowa¬ nego jako produkt wyjsciowy estru kwasu orto- mrówkowego nastrecza trudnosci, formiminoeter zawierajacy zadany rodnik R otrzymuje sie znacz¬ nie latwiej i z dobra wydajnoscia, jezeli wytwarza sie latwo dostepny eter N-naftylo — wzglednie N - czterowodoronaftyloformiminometylowy lub -etylowy i poddaje go przeeteryfikowaniu w opi¬ sany wyzej sposób za pomoca alkoholu zawieraja¬ cego zadany rodnik R. Te eteryfikacje prowadzi sie przy uzyciu równoczasteczkowych ilosci rea¬ gentów lub przy uzyciu nadmiaru alkoholu, w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jako ka¬ talizatory przy eteryfikowaniu stosuje sie korzyst¬ nie metale alkaliczne lub alkoholany metali alka¬ licznych, zwlaszcza metaliczny sód.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, ich sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwa¬ sami oraz czwartorzedowe zwiazki amoniowe sto¬ suje sie jako leki, na przyklad do zwalczania ro¬ baków. Po przeprowadzeniu badan porównawczych na doroslych osobnikach robaków pierscieniowych (Tubifex revularium i Enchytraeus albidus) stwier¬ dzono, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie skuteczniejsze niz znane dotychczas srodki przeciw robakom.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w ni¬ zej podanych przykladach.Przyklad I. 143 g (1 mol) a-naftyloaminy rozpuszcza sie w 500 g (3,37 mola) estru etylowego kwasu ortomrówkowego z dodatkiem 6 kropel 20% roztworu kwasu solnego w etanolu. Roztwór utrzyj muje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem nadmiar estru kwasu ortomrówkowego i po¬ wstaly alkohol. Po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymany eter N-/a-naftylo/-formiminoetylowy to¬ pi sie w temperaturze 41—43°C. Zwiazek ten za¬ wiera: 78,71% C, 6,82% H i 7,04% N, podczas gdy wzorowi C13H18NO (199,26) odpowiada: 78,3°/o C, 6,57% H i 7,2% N.Przyklad II. 20 g (0,135 mola) czterowodo- ro-a-naftyloaminy poddaje sie reakcji z 106,1 g (1 mol) estru metylowego kwasu ortomrówkowego w obecnosci 0,2 g kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze 90°C, przy czym wytwarzajacy sie podczas reakcji metanol oddestylowuje sie bieza¬ co. Reakcje konczy sie po oddestylowaniu obliczo¬ nej ilosci 10,9 ml metanolu. Po oddestylowaniu nadmiaru estru kwasu ortomrówkowego otrzymany eter N/-a-czterowodoronaftylo/-formiminometylowy poddaje sie destylacji frakcjonowanej w tempera¬ turze 96—97°C pod cisnieniem 0,1 T. Produkt ten zawiera 76,25% C, 8,08% H i 7,41% N, podczas gdy wzorowi C12Hl5NO (203,28) odpowiada zawar¬ tosc: 76,2% C, '7,98% H i 7,41% N.Przyklad III. 25 g (0,175 mola) a-naftylo¬ aminy rozpuszcza sie w roztworze 40,6 g (0,175 mo¬ la) estru n-butylowego kwasu ortomrówkowego w 200 ml bezwodnego ksylenu i po dodaniu 0,3 g kwasu octowego utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika i utworzonego pro¬ duktu ubocznego pozostalosc poddaje sie destyla- 5 cji frakcjonowanej. W temperaturze 122—124°C pod cisnieniem 0,3 T zbiera sie eter N-/a-naftylo/-for- mimino-n-butylowy. Produkt ten zawiera 79,97% C, 6,25% H i 6,53% N, podczas gdy wzorowi Cl5H15NO (225,28) odpowiada sklad 79,9% C, 6,72% H i 10 6,22% N.Przyklad IV. 286 g (2 mole) P-naftyloaminy rozpuszcza sie w 592,8 g (4 mole) estru etylowego kwasu ortomrówkowego i po dodaniu 0,2 g kwasu fosforowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod 15 chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, oddestylo- wujac w tym czasie powstajacy etanol. Otrzymany produkt oczyszcza sie przez destylacje frakcjono¬ wana. Eter N-/(3-naftylo/-formimimetylowy zbiera sie w temperaturze 110—115°C pod cisnieniem 20 0,1 T. Produkt ten zawiera 77,79% C, 6,99% H i 7,17% N, podczas gdy wzorowi C13H18NO (199,26). odpowiada zawartosc: 78,3% C, 6,57% H i 7,22% N.Przyklad V. 286 g (2 mole) p-naftyloaminy 25 poddaje sie reakcji z 530,5 g (5 moli) estru me¬ tylowego kwasu ortomrówkowego i 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w sposób opisany w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie eter N-/(3-naftylo/-formi- minometylowy o temperaturze wrzenia 97—98°C 30 pod cisnieniem 0,2 T. Produkt ten zawiera 75,4% C, 6,02% H i 7,42% N, podczas gdy wzorowi C12HnNp (185,23) odpowiada sklad: 77,7% C, 5,98% H i 7,56% N. 7,5 g (0,0406 mola) tego zwiazku poddaje sie reak- 35 cji z 14,19 g (0,1 mola) jodku metylu w 60 ml bez¬ wodnego acetonu w temperaturze 25°C. Wytraca sie metylojodek eteru N-/p-naftylo/-formiminome- tylowego, który topi sie w temperaturze 246—248°C z objawami rozkladu. 40 Przyklad VI. 40 g (0,26 mola) czterowodo- ró-a-naftyloaminy poddaje sie reakcji z 148,2 g (1 mol) estru etylowego kwasu ortomrówkowego z dodatkiem 0,2 g stezonego kwasu siarkowego, w 45 sposób opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie eter N-/a-czterowodoronaftylo/-formiminoetylowy o temperaturze wrzenia 87—88°C pod cisnieniem 0,075 T. Produkt ten zawiera 77,74Vo C, 8,93% H i 6,8% N, podczas gdy wzorowi C18Hl7NO (203,28) 50 odpowiada 76,8% C, 8,43% H i 6,88% N.Przyklad VII. 24,02 g (0,1 mola) kwasu 1-ami- no-2-hydroksynaftaleno-4-sulfonowego poddaje sie reakcji z 148,2 g (1 mol) estru etylowego kwasu or¬ tomrówkowego, mieszajac w ciagu 5 godzin w tem- 55 peraturze wrzenia. Nastepnie chlodzi sie mieszani¬ ne i odsacza wydzielony eter 2-hydroksy-4-sulfo- -1-naftyloformiminoetylowy. Produkt ten topi sie w temperaturze 298—300°C i zawiera 53,48% C, 4,47% H, 4,78% N oraz 10,65% S, podczas gdy 60 wzorowi C18H14N05S (295,31) odpowiada sklad: 52,8% C, 4,43% H, 4,74% N i 10,08% S.Przyklad VIII. Roztwór 0,05 g metalicznego sodu w 110 ml (1 mol) I-rzed. alkoholu izoamylo- 65 wego traktuje sie 39,8 g (0,2 mola) eteru N-/fJ-naf-58673 tylo/-formiminoetylowego i utrzymuje w stanie wrzenia az do oddestylowania okreslonej ilosci eta¬ nolu. Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjo¬ nowanej. Eter N-/p-naftylo/-formiminoizoamylowy zbiera sie w temperaturze 117—122°C pod cisnie¬ niem 0,05 T. Produkt ten zawiera 79,6% C, 8,18% H oraz 5,59% N, podczas gdy wzorowi C16H19NO (241,32) odpowiada sklad: 79,7% C, 7,92% H oraz 5,8% N.Przyklad IX. Do roztworu 0,1 g metaliczne¬ go sodu w 316 g (2 mole) alkoholu n-decylowego dodaje sie 199 g (1 mol) eteru N/p-naftylo/-formi- minoetylowego w 250 ml bezwodnego toluenu. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia i oddesty- lowuje powstajacy etanol w postaci azeotropowej mieszaniny z toluenem. Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej i zbiera eter N-/|3-naf- tylo/-formimino-n-decylowy, wrzacy w tempera¬ turze 167°C pod cisnieniem 0,05 T. Produkt ten zawiera 80,34% C, 9,88% H i 4,72% N, podczas gdy wzorowi C21H29NO (311,45) odpowiada 80,8% C, 9,37% H i 4,49% N. 6,2 g (0,02 mola) eteru N-/p-naf- tylo/-formimino-n-decylowego w 50 ml bezwodne¬ go acetonu traktuje sie 7,1 g (0,05 mola) jodku me¬ tylu w temperaturze 20—25°C. Wytracony mety- lojodek eteru N-/(3-naftylo/-formimino-n-decylowe- go topi sie w temperaturze 266—267°C.Przyklad X. 19,9 g (0,1 mola) eteru N/|3-na^ ftylo/-formimino-etylowego i 70,2 g (0,65 mola) alkoholu benzylowego oraz 0,05 g sodu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie VIII.Uzyskuje sie eter N-/|3-naftylo/-formiminobenzylo- wy o temperaturze topnienia 98—100°C. Produkt ten zawiera 82,98Vo C, 5,89% H i 5,75% N, podczas gdy wzorowi C18H15NO (261,31) odpowiada 82,7% C, 5,78% H i 5,36% N.Przyklad XI. 19,9 g (0,1 mola) eteru N-/a- -naftylo/-formiminoetylowego poddaje sie reakcji z 60 g (3'-dwuetyloaminoetanolu w obecnosci 0,1 g sodu, w sposób opisany w przykladzie VIII. Otrzy¬ many eter N-/a-naftylo/-formimino-/|3-dwuetylo- aminoetylowy/ poddaje sie destylacji frakcjonowa¬ nej. Wrze on w temperaturze 125—130°C pod cis¬ nieniem 0,2 T. Produkt ten zawiera 73,39% C, 8,11% H i 10,57% N, podczas gdy wzorowi C17H22N20 (270,34) odpowiada sklad: 75,70Vo C, 8,22% H i 10,18% N.Przyklad XII. 19,9 g (0,1 mola) eteru N-/|3- -naftylo-formiminoetylowego i 61,0 g (0,5 mola) al¬ koholu (3'-fenyloetylowego w obecnosci 0,1 g sodu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykla¬ dzie VIII. Otrzymuje sie eter N-/p-naftylo/-for- mimino-/p '-fenyloetylowy/ o temperaturze wrzenia 175—178° C pod cisnieniem 0,2 T. Produkt ten za¬ wiera 82,95% C, 6,33% H i 5,33°/o N, podczas gdy wzorowi C19H17NO (275,34) odpowiada sklad: 82,7% C, 6,23% H i 5,08Vo N.Przyklad XIII. 19,9 g (0,1 mola) eteru N-/a- -naftylo/-formiminoetylowego poddaje sie reakcji z 30 g cykloheksanolu w sposób opisany w przy¬ kladzie VIII. Otrzymuje sie eter N-/a-naftylp/-for- miminocykloheksylowy o temperaturze wrzenia 20 25 30 35 40 50 55 60 65 142—144°C pod cisnieniem 0,1 T. Produkt ten za¬ wiera 78,58% C, 7,93% H i 5,79% N, podczas gdy wzorowi C17H19NO (253,31) odpowiada sklad: 80,4% C, 7,56% H i 5,52% N.Przyklad XIV. 19,9 g (0,1 mola) eteru N-/a- -naftylo/-formiminoetylowego poddaje sie reakcji z 24,2 g (0,1 mola) alkoholu cetylowego, w sposób opisany w przykladzie IX. Otrzymuje sie eter N- -/a-naftylo/-formiminocetylowy o temperaturze top¬ nienia 44^45° C. Produkt ten zawiera 8Q,95Vo C, 1,15% H i 3,40% N, podczas gdy wzorowi C^H^NO (395,61) odpowiada sklad: 81,8% C, 1,01% H oraz 3,53% N. PL PL