Pierwszenstwo: 08.IX.1965 Francja Opublikowano: 30.VI.1970 60210 KI. 12 p, 8/01 MKP C 07 d, 49/oO UKD Wspóltwórcy wynalazku: Paul Rumpf, Jean Eugene Thuillier, Germaine Thuillier Wspólwlasciciele patentu: Centre National de la Recherche Scientifiaue, Paryz (Francja) Laboratoires Anphar, Arcueil, Val de Marne (Francja) Sposób otrzymywania produktu polaczenia 4-n-butylo-3,5-dwuketo-l,2-dwufenylopirazolidyny /?-dwuetyloaminoetyloamidu kwasu p-chlorofenoksyoctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego zwiazku przylaczeniowego 4-n-butylo- -3, 5-dwuketo-l, 2-dwufenylopirazolidyny i /ff-dwu- etyloaminoetyloamidu kwasu p-chlorofenoksyoc- towego o wzorze 1.Znane sa i stosowane w lecznictwie 4-n-butylo- -3, 5-dwuketo-l, 2-dwufenylopirazolidyna zwana fenylobutazonem o wzorze 2, jak równiez /?-dwu- etyloaminoetyloamid kwasu p-chlorofenoksyocto- wego czyli klofeksamid o wzorze 3.Stwierdzono, ze lepsze wlasciwosci lecznicze ma produkt przylaczenia tych dwóch zwiazków w sto¬ sunku równoczasteczkowym, krystalizujacy z wo¬ da krystalizacyjna.Sposób wedlug wynalazku otrzymywania zwiaz¬ ku przylaczeniowego 4-n-butylo-3, 5-dwuketo-l, 2-dwufenylopirazoliidyny i /?-dwuetyloami- noetyloamidu kwasu /?-chlorofenoksyoctowego o wzorze 1 polega na tym, ze 4-n-butylo-3, 5-dwuke¬ to-l, 2-dwufenylopirazolidyne poddaje sie reakcji z dwuetyloaminoetyloamidem kwasu p-chlorofeno- ksyoctowego w stosunku równoczasteczkowym w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 oddziela sie, przy czym w czasie reakcji i/lub oddzielania obec¬ na musi byc wodia w ilosci co najmniej równocza¬ steczkowej w stosunku do uzyskanego produktu.Otrzymuje sie wówczas zwiazek przylaczeniowy z 1-czasteczka wody krystalizacyjnej. Produkt ten uwadnia sie na powietrzu samorzutnie powoli, nie 10 20 25 30 zmieniajac temperatury topnienia i przechodzi w postac dwuwodna (z 2 czasteczkami wody krysta¬ lizacyjnej).Jezeli w sposobie wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym nie mieszajacym sie z woda, na przyklad w dwume- tyloformamidzie, wówczas mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i wyosabnia zwiazek przyla¬ czeniowy krystalizujacy odrazu z 2 czasteczkami wody krystalizacyjnej. Jako srodowisko reakcji zamiast dwumetyloformamidu stosuje sie równiez chlorek metylenu, octan etylu, lub tez metyloety- loketon w mieszaninie z woda, etanol w miesza¬ ninie z woda, dioksan w mieszaninie z woda, przy czym obecna musi byc woda w ilosci co najmniej równoczasteczkowej.Zwiazek przylaczeniowy mozna równiez otrzy¬ mac przez reakcje chlorowodorku dwuetyloamino- etyloamidu kwasu p-chlorofenoksyoctowego z fe¬ nylobutazonem w wodzie, przy zastosowaniu rów- noczasteczkowych ilosci reagentów.Nowe zwiazki przylaczeniowe wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazaly na podstawie badan farmakologicznych cenne wlasciwosci, a mianowicie: zmniejszona toksycznosc ostra w po¬ równaniu z toksycznoscia fenylobutazonu, zwiek¬ szone dzialanie przeciw bólowi trzewnemu i dzia¬ lanie znieczulajace, lepsze dzialanie przeciwzapal¬ ne i wyeliminowanie szkodliwego dzialania na blone sluzowa zoladka. 60 2103 60 210 4 Ze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna wytworzyc srodki lecznicze o dzialaniu przeciwzapalnym.W tym celu zwiazek ten miesza sie z nosnikiem farmakologicznym lub z odpowiednia substancja sluzaca za podstawe, zwlaszcza do podawania do¬ ustnego, na przyklad jako tabletki lub kapsulki zelatynowe. Nowy zwiazek mozna tez stosowac w postaci czopków lub tez masci do uzytku zewnetrz¬ nego. Tabletki zawieraja go w dawce po 200 mg, czopki po 400 mg, a masc w ilosci. 5% wagowych.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 935 g fenylobutazonu rozpusz¬ cza sie ochladzajac, w 2,7 litra acetonu z zawar¬ toscia 20% wódy przy czym mieszanine ewen¬ tualnie przesacza sie*. 853,5 g dwuetyloaminoetyloamidu kwasu p-chlo- rofenoksy octowego rozpuszcza sie wT 300 ml ace¬ tonu o zawartosci 20% wody i otrzymany roztwór wlewa do roztworu fenylobutazonu.Nastepuje lekkie ogrzanie roztworu, który kla¬ ruje sie. Sól krystalizuje szybko. Odsysa sie ja i przemywa za pomoca 450 ml acetonu o zawar¬ tosci 20% wody.Otrzymuje sie 1702 g produktu, który przekry- stalizowuje sie z 2450 ml acetonu o zawartosci 20% wody, suszy w temperaturze 37°C i otrzymuje 1585 g (86%) produktu.Jest to proszek bialy, krystaliczny o tempera¬ turze topnienia (blok Maquenne'a) 87—89°C.Produkt jest nierozpuszczalny w wodzie i w e- terze, benzenie, dosc dobrze rozpuszczalny w dio¬ ksanie i w chloroformie (woda krystalizacyjna oddziela sie), rozpuszczalny jest w acetonie jak równiez w alkoholach.W roztworze 95% alkoholu etylowego o stezeniu 2.10—5 daje widmo w nadfiolecie, które wykazuje maksimum przy 227 i 270 m\i.Oznaczenie wody metoda Karola Fischer'a wy¬ kazalo, ze gdyby produkt byl wyosobniony w po¬ staci jednowodnej w czasie otrzymywania go z mieszaniny acetonu i wody (4: 1) jak -to podano powyzej, produkt uwadnialby sie powoli do po¬ staci dwuwodnej, która wydaje sie byc postacia trwala produktu.Przyklad II. 853,5 g dwuetyloaminoetylo¬ amidu kwasu p-chlorofenoksyoctowego rozpuszcza sie w 1 litrze dwumetyloformamidu i dodaje roz¬ twór 925,5 g fenylobutazonu w 1 litrze tego sa¬ mego rozpuszczalnika. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie 10 litrami wody, odsacza, aby wyosobnic otrzymany tym sposobem produkt krystaliczny z wydajnoscia 93%. Po przekrysta- lizowaniu jz mieszaniny acetonu i wody (4:1) wy- 5 dajnosc koncowa wynosi 79%. Produkt otrzymuje sie w postaci dwuwodnej.Przyklad III. Roztwór 284,5 g N-dwuetylo- aminoetyloamidu kwasu p-chlorofenoksyoctowego 10 w 1 litrze chlorku metylenu miesza sie z roztwo¬ rem 308,3 g fenylobutazonu w 500 ml tego same¬ go rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i oleista pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie acetonu i wody (4 : 1), przy czym produkt krysta- 15 lizuje. Wydajnosc wynosi okolo 85%.Przyklad IV. Przygotowuje sie zawiesine z 616 g fenylobutazonu w 2 litrach mieszaniny me- tyloetyloketonu i wody, która miesza sie z roz- . tworem 568 g dwuetyloaminoetyloamidu kwasu p-chlorofenoksyoctowego w 1 litrze tego samego rozpuszczalnika. Cieplo reakcji pozwala przepro¬ wadzic do roztworu cala ilosc fenylobutazonu. Po ochlodzeniu otrzymuje sie krystaliczny produkt z wydajnoscia 90%. 25 Przyklad V. Do zawiesiny 308,3 g fenylo¬ butazonu w 1,5 litra 50%-owego alkoholu etylowe¬ go wlewa sie cieply roztwór 284,5 g dwuetyloami¬ noetyloamidu kwasu p-chlorofenoksyoctowego w 30 1 litrze tego samego rozpuszczalnika. Po ochlodze¬ niu wyosabnia sie z mieszaniny reakcyjnej pro¬ dukt krystaliczny z wydajnoscia 86%.Przyklad VI. 6,42 g chlorowodorku dwume- tyloaminoetyloamidu kwasu p-chlorofenoksyocto- 35 wego w roztworze 35 ml wody miesza sie z 6,16 g fenylobutazonu w roztworze 20 ml 1 n lugu so¬ dowego i 35 ml wody. Sól wytraca sie i krystali¬ zuje stopniowo. Otrzymuje sie 11,6 g produktu. 40 PL PL PL