Pierwszenstwo: Opublikowano: 18.Y.1967 (P 120 608) 25.IX.1971 63327 KI. 12 q, 6/01 MKP C 07 c, 101/26 CJ&ELNIA Urzedu Patentowego rmiy itzflRiraiiiflj ir Twórca wynalazku: Leon Krupinski Wlasciciel patentu: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania farmakopealnie czystej soli dwusodowowap- niowej kwasu N^NW-etylenodwuaminoczterooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia farmakopealnie czystej soli dwusodowowapnio- -wej kwasu N,N,N'N'-etylenodwuaminoczteroocto- wego, nazywanego dalej EDTA, bezposrednio z technicznego kwasu. Kwas ten zawiera zanieczysz¬ czenia, które uniemozliwiaja otrzymanie znanymi sposobami farmakopealnie czystej soli dwusodowo- wapniowej EDTA.Sól dwusodowowapniowa EDTA znana jest pod nazwa handlowa jako chelaton. Zwiazek ten posia¬ da wlasnosci kompleksotwórcze i stosowany jest w lecznictwie jako odtrutka na metale ciezkie oraz do usuwania niektórych postaci kamieni nerko¬ wych.W praktyce produkcyjnej wodny roztwór soli 4wusodowowapniowej EDTA otrzymuje sie ze wstepnie oczyszczonego technicznego EDTA. W tym celu do wodnej zawiesiny technicznego EDTA do- ¦daje sie czysty wodorotlenek sodu az do wartosci pH = 9—10. Nastepnie roztwór traktuje sie na go¬ raco weglem aktywnym, a po odsaczeniu wegla do goracego przesaczu dodaje sie kwas solny w celu wytracenia wolnego EDTA z jego soli czterosodo- wej. Po szesnastogodzinnej krystalizacji osad EDTA odsacza sie i przemywa 2—3 razy woda w celu ^wymycia jonów chlorkowych a nastepnie suszy.Z tak oczyszczonego EDTA przyrzadza sie wodny roztwór jego soli dwusodowej dzialaniem czystego wodorotlenku sodowego az do wartosci pH = 10 15 20 25 30 4,0—4,5. Nastepnie roztwór traktuje sie na goraco weglem aktywnym, odsacza roztwór i przesacz wle¬ wa w temperaturze okolo 60°C do alkoholu etylo¬ wego, w którym wydziela sie bezwodna sól dwu- sodowa EDTA.Mieszanine ochladza sie do temperatury okolo 5°C, odsacza osad, który przemywa sie alkoholem etylowym i suszy w temperaturze okolo 110°C. Z tak otrzymanej soli dwusodowej sporzadza sie za¬ wiesine wodna, która traktuje sie na goraco ste- chiometryczna iloscia weglanu, wapnia, w celu otrzymania soli dwusodowowapniowej EDTA. Roz¬ twór soli dwusodowowapniowej oczyszcza sie na goraco weglem aktywnym, odsacza roztwór a z przesaczu odparowuje 20—30% wagowych wody, az do uzyskania jednolitej oleistej konsystencji po czym ochladza go i wlewa w ciagu 1,5—2 godzin, przy bardzo energicznym mieszaniu, do okolo 10- -krotnej wagowo ilosci — bezwodnego alkoholu ety¬ lowego o temperaturze od —5 do —10°C.Wydzielony osad bezwodnej soli dwusodowowap¬ niowej EDTA natychmiast odwirowuje sie, przemy¬ wa bezwodnym alkoholem etylowym i suszy w temperaturze 20—110°C. Tak otrzymany produkt nie odpowiada farmakopealnej czystosci podanej w Brytyjskiej Farmakopei 1963. Zawartosc czystego skladnika wynosi 91—95% wagowych, wartosc pH wodnego roztworu 9—10. Ponadto sposób ten jest kosztowny ze wzgledu na duze zuzycie alkoholu etylowego oraz pracochlonny ze wzgledu na ko- tf33273 niecznosc wstepnego oczyszczania technicznego EDTA.Znany jest równiez z opisu patentowego NRD nr 12333 sposób wytwarzania soli dwusodowowapnio- wej EDTA polegajacy na traktowaniu wodnego roz¬ tworu czystej soli dwusodowej tlenkiem lub we¬ glanem wapnia bez nastepnego wydzielania z roz¬ tworu wytworzonej soli dwusodowowapniowej. Je¬ go zastosowanie ogranicza sie do przyrzadzania in- jekcyjnych roztworów z czystych skladników.Obecnie stwierdzono, ze mozna otrzymac farmako- pealnie czysta sól dwusodowowapniowa EDTA bez¬ posrednio z technicznego EDTA.W tym celu do wodnej zawiesiny technicznego EDTA dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku so¬ du, az do uzyskania pH = 5,5—6,5, najkorzystniej 6,0—6,2. Uzyskany roztwór oczyszcza sie weglem aktywnym na goraco, po czym oziebia do tempera¬ tury nie wyzszej niz 10°C. Wydzielone krysztaly dwuwodzianu soli dwusodowej odsacza sie, po czym sporzadza sie wodna zawiesine, która traktuje sie weglanem wapnia uzyskujac wodny roztwór soli dwusodowowapniowej EDTA.Roztwór odparowuje sie, a osad surowej soli dwusodowowapniowej rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu i wody, o stosunku wagowym 65 : 35 — 85 : 15, najkorzystniej 75 : 25 i ogrzewa w tempera¬ turze bliskiej wrzenia, az do calkowitego wykry¬ stalizowania zanieczyszczen. Osad zanieczyszczen odsacza sie na goraco, a przesacz po ewentualnym odbarwieniu weglem ochladza sie do temperatury nie wyzszej niz . 15°C. Wydzielone krysztaly soli dwusodowowapniowej EDTA odfiltrowuje sie, a nastepnie przemywa metanolem i suszy.Stwierdzono równiez, ze odsaczone na goraco z roztworu wodno-metanolowego krystaliczne zanie¬ czyszczenia skladaja sie glównie z soli trójsodowej i sodowowapniowej kwasu N,N,N'N'-etyleoodwu- aminotrój octowego i mozna je w prosty sposób przeprowadzic w EDTA.W tym celu zanieczyszczenia krystaliczne roz¬ puszcza sie w wodzie i traktuje w znany sposób kwasem monochlorooctowym w celu uzyskania wol¬ nego EDTA, który zawraca sie do procesu. Produkt jest snieznobialym proszkiem i spelnia wszystkie wymagania farmakopealnej czystosci podane w Brytyjskiej Farmakopei 1963. Zawartosc czystego skladnika wynosi nie mniej niz 97,0% wagowych, wartosc pH wodnego roztworu 6,5—8.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc otrzymania produktu koncowego o wysokiej czy¬ stosci i równoczesne obnizenie kosztów produkcji ze wzgledu na wyeliminowanie alkoholu etylowe¬ go i zmniejszenie zuzycia technicznego EDTA, jako podstawowego substratu, z 1,0 do 0,83 kg na 1 kg gotowego produktu oraz wyeliminowanie praco¬ chlonnej fazy wstepnego oczyszczania technicznego EDTA.Przyklad. Do reaktora zawierajacego 28 li¬ trów wody, wsypuje sie 4,7 kg technicznego EDTA i przy mieszaniu wlewa stopniowo roztwór 1,28 kg czystego wodorotlenku sodowego w 2 litrach wody az do osiagniecia wartosci pH =6*0—6,2. Dodaje sie 0,30 kg wegla aktywnego, miesza na goraco w cia¬ gu 1 godziny, odsacza roztwór od wegla, przesacz 4 oziebia do temperatury nie wyzszej niz 10°C i od¬ sacza wykrystalizowane krysztaly dwuwodzianu. soli dwusodowej EDTA. Mokry osad wsypuje sie do 10 litrów wody w reaktorze i przy mieszania 5 dodaje porcjami 1,64 kg czystego weglanu wapnia.Roztwór zawierajacy nadmiar nieprzereagowanego weglanu wapnia ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia, dodaje 0,10 kg wegla ak¬ tywnego, po wymieszaniu odsacza wegiel i przesacz. 10 odparowuje do sucha na tacach.Osad suchej, surowej soli dwusodowowapniowej EDTA rozpuszcza sie w mieszaninie 22 kg meta¬ nolu i 8,5 kg wody, przy mieszaniu w temperaturze bliskiej wrzenia i dalej miesza w tej tempera- 15 turze w ciagu 1 godziny. Wykrystalizowany osad odsacza sie na goraco, a przesacz odbarwia sie na goraco 0,30 kg wegla aktywnego. Przesacz oziebia sie do temperatury nie wyzszej niz 10°C, odsacza wydzielone krysztaly, przemywa i suszy na powie- 20 trzu do zaniku woni metanolu, a nastepnie w su¬ szarni w temperaturze okolo 125°C. Otrzymuje sie okolo 5,7 kg gotowego produktu, który wykazuje zawartosc czystego skladnika co najmniej 97,0% wagowy i wartosc pH wodnego roztworu 6,5—8. 25 Odsaczony na goraco z roztworu wodno-metano¬ lowego bialy osad w ilosci okolo 0,15 kg w stanie suchym z 1 szarzy przerobu, poddaje przerobowi po zgromadzeniu okolo 3 kg. Rozpuszcza sie 3 kg osadu w 3 litrach wody i uzyskany roztwór wlewa 30 sie w ciagu okolo 30 minut, przy mieszaniu w tem¬ peraturze okolo 40°C, do wodnego roztworu soli sodowej kwasu monochloroóctowego, przyrzadzone¬ go przez zadanie roztworu 0,72 kg kwasu monochlo¬ roóctowego w 0,90 litrach wody okolo 0,50 kg we- 35 glanu sodowego do osiagniecia pH = 8—9. Na¬ stepnie roztwór reakcyjny ogrzewa sie do tempe¬ ratury 80—90°C, dodaje w ciagu okolo 2 godzinr przy mieszaniu, okolo 0,60 kg 50% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, utrzymujac pH w 40 granicach 9—10. Dalej miesza sie ciecz w tempera¬ turze 95—10O°C w ciagu 4 godzin, uzupelniajac zu¬ zywajacy sie w niewielkiej ilosci wodorotlenek so¬ du tak, aby pH bylo wyzsze od 9. Roztwór zadaje sie 0,30 kg wegla aktywnego, miesza w ciagu 30 45 minut przy temperaturze okolo 80°C, ochladza do temperatury pokojowej i odsacza.Osad na filtrze przemywa sie 0,80 litra zimnej wody i przesacze zbiera sie razem. Do polaczonych przesaczy dolewa sie dalsze 1,7 litra wody, dodaje 50 0,30 kg wegla aktywnego, ogrzewa w temperaturze okolo 60°C i mieszaniu w ciagu 10—15 minut, ochladza do temperatury pokojowej i saczy. Do przesaczu, w temperaturze okolo 60°C i przy mie¬ szaniu, dodaje sie powoli okolo 6 kg 18% kwasu 55 solnego do osiagniecia pH = 1 w celu uzyskania wolnego EDTA. Ochladza sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej, odsacza wykrystalizowany osad, odmywa i suszy. Otrzymuje sie okolo 2,2 kg gotowego EDTA, który uzywa sie jako podstawowy 60 substrat do syntezy. PL PL PL