Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.1.1968 (P 124 974) 10.XI.1971 64157 KI. 12 p, 7/10 MKP C 07 d, 57/40 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Marta Krajewska, Ryszard Palanowski, Dona¬ ta Dabrowska, Zygmunt Zaczynski Wlasciciel patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Kraków (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych 1,3-dwualkiloksantyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 1,3-dwualkiloksantyny o wzorze ogólnym 1, w którym R! i R2 oznaczaja grupe al¬ kilowa, a R3 i R4 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, grupe hydroksyalkilowa lub lacznie z atomem azotu two¬ rza pierscien heterocykliczny. Pochodne te wyka¬ zuja dzialanie lecznicze na uklad krazenia.Znany z opisu patentowego St. Zjedn. Amer. nr 2924598 i opisu patentowego NRF nr 1102750 spo¬ sób wytwarzania tych pochodnych polega na kon¬ densacji 1,3-dwualkiloksantyny z odpowiednia chloroalkanoloamina w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych w srodowisku nizszych alkanoli w temperaturze 60—80°C. Podobny sposób otrzy¬ mywania omawianych pochodnych ksantyny poda¬ ny jest w japonskim opisie patentowym nr 20588 (1963 r.).Inny znany sposób polega na reakcji 7-/2,3-epo- ksypropylo/- lub 7-/3'-chloro-2'-hydroksypropylo/- podstawionych pochodnych ksantyny z aminami uzytymi w nadmiarze w srodowisku alkoholu ety¬ lowego lub na ogrzewaniu 1,3-dwualkiloksantyny z l-dwualkiloamino-2,3-epoksypropan Obecnie stwierdzono, ze pochodne 1,3-dwualkilo¬ ksantyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1} R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzy¬ mac w reakcji l,3-dwualkilo-4-amino-5-/3'-chloro- -2'-hydroksypropylo/-aminouracylu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rr i R2 maja podane znaczenie, otrzymanego wedlug opisu patentowego nr (P 124936) z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i nastepna cyklizacje otrzymanej, nowej pochodnej 1,3-dwu- 5 alkilo-4-amino-5-/3,-amino-2,-hydroksypropylo/- aminouracylu o wzorze ogólnym 4. W porównaniu z metodami znanymi jest to metoda prosta i eko¬ nomiczna, przy czym substratem sa latwo dostepne surowce stosowane zamiast drogiej 1,3-dwualki- !0 loksantyny, np. teofiliny.Wedlug wynalazku l,3-dwualkilo-4-amino-5-/3'- chloro-2'-hydroksypropylo/-aminouracyl kondensuje sie z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja podane znaczenie, w obecnosci substancji 15 wiazacych chlorowodór, takich jak wodorotlenki lub weglany metali alkalicznych, pirydyna, trójety- loamina i inne, w srodowisku alkanoli o 1—6 ato¬ mach wegla bezwodnych lub uwodnionych albo w nadmiarze aminy o wzorze ogólnym 3, w podwyz- 20 szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Po usunieciu roz¬ puszczalnika i/ lub nadmiaru aminy przez desty¬ lacje, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymane pochodne dwuaminouracylu o wzorze 25 ogólnym 4 wydziela sie w postaci wolnych zasad lub soli.Surowa lub oczyszczona w znany sposób pochod¬ na dwuaminouracylu cyklizuje sie do pochodnych 1,3-dwualkiloksantyny o wzorze ogólnym 1 przez 30 ogrzewanie z formamidem lub ortomrówczanem 641573 eusT etylu, korzystnie w temperaturze wrzenia miesza¬ niny, a po oddestylowaniu nadmiaru czynnika cy- klizujacego produkt wydziela sie w postaci wol¬ nej zasady lub soli kwasu nieorganicznego lub organicznego i oczyszcza znanymi metodami.Cyklizacje pierscienia imidazolowego mozna równiez przeprowadzic za pomoca kwasu mrówko¬ wego, przy czym wytwarzajaca sie z poczatku for- mylopochodna poddaje sie nastepnie ogrzewaniu z roztworami alkaliów.Przyklad I. 5,24 g l,3-dwumetylo-4-amino- -S-^-chloro^-hydroksypropyloZ-aminouracylu otrzymanego wedlug opisu patentowego nr (P 124936) ogrzano z 2,02 g dwu-n-propyloaminy wo¬ bec 1,38 g weglanu potasowego w 30 ml alkoholu metylowego w temperaturze wrzenia mieszaniny w ciagu 3 godzin. Po schlodzeniu roztworu odsa¬ czono wydzielony osad chlorku potasowego, a z roztworu wydzielono produkt przez wysycenie ga¬ zowym chlorowodorem. Otrzymano dwuchlorowo- dorek l,3-dwumetylo-4-amino-5-/3'-dwu-n-propylo- amino-2'-hydroksypropylo/-aminouracylu, nieopi¬ sany dotad zwiazek, w postaci bialej, krystalicznej substancji, latwo rozpuszczalnej w wodzie (równiez w postaci wolnej zasady wystepujacej jako olej), rozpuszczalnej na goraco w alkoholu metylowym i etylowym, nierozpuszczalnej w octanie etylu, ace¬ tonie, eterze etylowym, benzenie [ chloroformie, o temperaturze topnienia 228—230°C (z rozkladem) z wydajnoscia 91%. 2,0 g wymienionego dwuchlorowodorku zadano 0,4 g wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 20 ml alkoholu etylowego, odsaczono wydzielony osad chlorku sodowego, a z przesaczu oddestylo¬ wano calkowicie alkohol. Pozostaly olej stanowiacy wolna zasade ogrzano w temperaturze wrzenia mieszaniny w ciagu 10 minut z 5 ml formamidu, po czym oddestylowano nadmiar formamidu pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly krzepnacy olej stanowiacy surowa T-^-dwu-n-propyloamino^'- -hydroksypropylo/-teofiline, otrzymana z wydaj¬ noscia 84% oczyszczono przez krystalizacje z alko¬ holu etylowego, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 127—129°C.Przyklad II. 5,24 g l,3-dwumetylo-4-amino- -5-/3,-chloro-2,-hydroksypropylo/-aminouracylu ogrzewano z 15 ml P-metyloaminoetanolu w 15 ml alkoholu metylowego w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny w ciagu 3 godzin.Nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik i nad¬ miar aminoalkoholu, a pozostaly olej oczyszczono przez rozpuszczenie w wodzie, zobojetnienie roz¬ tworu kwasnym weglanem sodowym i odparowa¬ nie do sucha. Oczyszczony olej ekstrahowano chlo¬ roformem w celu oddzielenia od soli nieorganicz¬ nych, po czym z ekstraktu oddestylowano roz¬ puszczalnik. Otrzymany jasnopomaranczowy olej stanowiacy l^-dwumetylo^-amino-S-j^-metylohy- droksyetyloamino-2,-hydroksypropylo/-aminouracyl ogrzano w temperaturze wrzenia z 10 ml forma¬ midu, a po oddestylowaniu nadmiaru formamidu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpusz¬ czono w alkoholu metylowym i zadano kwasem nikotynowym. Wytracil sie nikotynian 7-[3'-(mety- lohydroksyetyloamino)-2'-hydroksypropyló]- teofili- ny, który wyodrebniono i oczyszczono przez kry¬ stalizacje z 90% alkoholu metylowego otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 181—183°C. 5 Przyklad III. 5,24 g l,3-dwumetylo-4-amino- -5-/3,-chloro-2,-hydroksypropylo/-aminouracyl ogrzano z 15 ml morfoliny w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia mieszaniny.Nadmiar morfoliny oddestylowano pod zmniej- 10 szonym cisnieniem, a pozostaly olej oczyszczono w sposób podany w przykladzie II. Po oddestylo¬ waniu chloroformu krzepnacy olej przekrystalizo- wano z alkoholu metylowego, otrzymujac 1,3-dwu- metylo-4-amino-5-/3,-morfolino-2,-li^^:ok|y|)ropylo/ 15 -aminouracyl o temperaturze topnienia ~ L71—rl730C z wydajnoscia 90%. Jest to biala;'kk?ystalfezna sub¬ stancja, latwo rozpuszczalna w wodzie, trudniej na goraco w alkoholu metylowym i etylowym, nie¬ rozpuszczalna w eterze etylowym, acetonie, octa- 20 nie etylu, benzenie. ¦¦-¦- 1,0 g otrzymanego produktu ogrzano z 10 ml ortomrówczanu etylu w 10 ml bezwodnika octo¬ wego w temperaturze wrzenia mieszaniny. Na¬ stepnie oddestylowano pod zmniejszonym cisnie- 25 niem rozpuszczalnik i nadmiar reagenta, a pozo¬ stalosc przekrystalizowano z alkoholu etylowego.Otrzymano 7-/3,-morfolino-2,-hydroksypropylo/-te- ofiline o temperaturze topnienia 156—158°C (we¬ dlug literatury 150—151°C).Przyklad IV. 3,0 g l,3-dwumetylo-4-amino- -5-/3'-morfolino-2,-hydroksypropylo/ -aminouracylu otrzymanego jak w przykladzie III ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin z 15 ml kwasu mrówkowego. Nastepnie oddestylowano cal¬ kowicie nadmiar kwasu mrówkowego pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostaly krzepnacy, jasny olej przekrystalizowano z alkoholu metylowego.Otrzymano produkt bedacy mrówczanem 1,3-dwu- metylo -4-formyloamino-5- /3'-morfolino-2'-hydro- 40 ksypropylo/-aminouracylu o temperaturze topnienia 156,5—158°C (z rozkladem) z wydajnoscia 88%. 2,0 g otrzymanego produktu ogrzano w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 30 minut w alkoholu ety¬ lowym z dodatkiem kilku kropli stezonego wod- 45 nego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym oddestylowano alkohol, a pozostalosc otrzymana z wydajnoscia 83% przekrystalizowano z alkoholu metylowego uzyskujac 7-/3'-morfolino-2'-hydroksy- propylo/-teofiline o temperaturze topnienia 156— 50 -158°C.Przyklad V. 5,24 g l,3-dwumetylo-4-amino- -5-/3,-chloro-2,-hydroksypropylo/-aminouracylu ogrzano z 15 ml n-butyloaminy w temperaturze wrzenia mieszaniny w ciagu 2 godzin, po czym 55 oddestylowano nadmiar aminy pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono jak w przy¬ kladzie II, a po oddestylowaniu chloroformu otrzy¬ mano olej bedacy surowym l,3-dwumetylo-4-ami- ? no-5-/3,-n-butyloamino-2,-hydroksypropylo/-amino- 60 uracylem z wydajnoscia 91%. 3,0 g otrzymanego oleju ogrzano w temperaturze wrzenia w ciagu 10 minut z 10 ml formamidu, po czym oddestylowano calkowicie nadmiar forma¬ midu pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 65 otrzymana z wydajnoscia 85% czyszczono przez. 30 3564157 6 krystalizacje z alkoholu etylowego uzyskujac 7-/3'- -n-butyloamino-2,-hydroksypropylo/-teofiline o tem¬ peraturze topnienia 139—141°C. PL PL PL