Opublikowano: 29.11.1972 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d, 41/08 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Andrzej Rudnicki, Danuta Krementowska, Antoni Osowski, Henryk Rozentalski, Teresa Szczepkowska Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard-Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/azepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5-kar- bamylo-5H-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze 1, sto¬ sowanej jako lek przeciwpadaczkowy.Z opisu patentowego NRF nr 1.136.707 znany jest sposób otrzymywania 5-karbamylo-5H-dwubemzo/ /b, f/azepiny przez dzialanie fosgenem na 5H-dwu- benzo/b,f/azepine /iminostylben/, amidowanie otrzy¬ manego 5-chlorokarbonyloiminostylbenu i krystali¬ zacje 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/azepiny z eta¬ nolu i benzenu.Pólprodukt do tej syntezy ¦—\ iminostylben — otrzymuje sie (w sposób przytoczony w opisie pa¬ tentowym NRF nr 1.056.133) z iminodwubenzylu przez podstawienie srodkiem acylujacym albo estrem kwasu chloromrówkowego, nastepnie bro¬ mowanie otrzymanego zwiazku, wytworzenie wia¬ zania podwójnego miedzy atomami wegla 10 i 11 przez odciagniecie bromowodoru przy pomocy ko- lidyny lub wodno-alkoholowego roztworu wodoro^ tlenku potasowego i nastepne zmydlenie grupy za¬ bezpieczajacej atom azotu.Znane sa równiez inne metody otrzymywania iminostylbenu, jak metoda bezposredniego odwo- dornienia iminodwubenzylu przy uzyciu kataliza¬ tora palladowego (R. Huisgen, E. Laschtuvka, F. Bayerlein, Chem. Ber. 93 (1960), 392 i P. N.Craig i wsp., J. Org. Chem. 26 (1961), 135) oraz metoda polegajaca na odwodornieniu z równoczes¬ nym powiekszeniem pierscienia 9-hydroksymetylo- akrydanu (E. D. Bergmann i M. Rabinoyitz, J. Org. a Chem. 25 (1960), 827 i P. N. Craig i wsp. J. Org.Chem. 26 (1961), 135).Metody te nie przedstawiaja wartosci z punktu widzenia rozwiazan technologicznych. 5 Natomiast znany z cytowanych wyzej niemiec¬ kich opisów patentowych sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/-azepiny nastrecza w skali technicznej duze trudnosci zwiazane np. ze stosowaniem promieniowania UV jako czynnika 10 przyspieszajacego proces bromowania. Dalsza nie¬ dogodnoscia jest duza ilosc przejsc fazowych zwia¬ zanych kazdorazowo z wyodrebnianiem produktów posrednich, co wplywa w efekcie obnizajaco na wydajnosc koncowa procesu i komplikuje rozwia- 15 zania aparaturowe.Stwierdzono, ze synteze 5-karbamylo-5H-dwuben- zo/b,f/azepiny mozna uproscic — omijajac faze syntezy iminostylbenu i zwiazane z nia przejscia, szczególnie koniecznosc przejsciowego blokowania 20 atomu azotu pierscienia azepinowego przez acyla- cje i zwiazanego z ta czynnoscia zmydlania grupy acylowej po wytworzeniu wiazania podwójnego w polozeniu 10, 11 — prowadzac synteze poprzez nie opisany dotad zwiazek 5-chlorokarbonylo-10- 25 -bromo-iminodwubenzyl (wzór 3).Sposobem wedlug wynalazku na 10, 11-dwuhy- dro-5H-dwubenzo-/b,f/azepine /iminodwubenzyl/ o wzorze 2 dziala sie fosgenem a otrzymany 5-chlo- rokarbonyloiminodwubenzyl bromuje sie srodkiem 30 selektywnie bromujacym w celu otrzymania 10-bro- 6480264802 3 mo-5-cMorokarbonyloiminodwubenzylu, z którego nastepnie odciaga sie HBr, w wyniku czego two¬ rzy sie podwójne wiazanie miedzy atomami wegla 10 i 11 w pierscieniu azepinowym. Odciagniecie bromowodoru moze nastapic w obecnosci poliami¬ dów. W tym przypadku uzyskany pólprodukt pod¬ daje sie nastepnie amidowaniu za pomoca amonia¬ ku w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1. Od¬ ciagniecie HBr i amidowanie mozna tez przepro¬ wadzic równoczesnie za pomoca amoniaku.Stwierdzono, ze przez dzialanie srodkiem selek¬ tywnie bromujacym, korzystnie l,3-dwubromo-5, 5-dwumetylohydantoina, na otrzymany w znany sposób 5-chlorokarbonyloiminodwubenzyl otrzymu¬ je sie 5-chlorokarbonylo-lO-bromoiminodwubenzyl, który daje sie latwo wyodrebnic w postaci krysta¬ licznej. Zwiazek ten po przekrystalizowaniu z czte¬ rochlorku wegla posiada temperature topnienia 128—129°C i jego sklad zostal potwierdzony przez analize elementarna. .._....Nieoczekiwanie stwierdzono, ze chlor grupy chlo- rokarbonylowej tego zwiazku jest stosunkowo ma¬ lo reaktywny tak, ze mozna przeprowadzic reakcje dehydrobromowania bez obawy o jego podstawie¬ nie, a wprowadzenie grupy aminowej wymaga spe¬ cyficznych warunków.Stwierdzono równiez, ze dzialaniem amoniaku w srodowisku weglowodorów aromatycznych, korzyst¬ nie benzenu, w< temperaturze 80—130°.C mozna jed¬ noczesnie przeprowadzic reakcje dehydrobromowa¬ nia 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwubenzylu w pozycji 10, 11 i podstawienia chloru grupa ami¬ nowa, uzyskujac z dobra wydajnoscia 5-karbamy- lo-5H-dwubenzo/b, f/azepine...¦;. Sposobem wedlug wynalazku 5-karbamylo-5H- -dwubenzo/b, f/-azepine mozna równiez otrzymac przez wytworzenie podwójnego wiazania w polo¬ zeniu 10, 11 przy uzyciu polikaprolaktanu w obec¬ nosci obojetnej soli slabego kwasu i zasady me¬ talu alkalicznego lub ziem alkalicznych np. we¬ glanu sodu, weglanu potasu, weglanu wapnia itp. w srodowisku obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, w szczególnosci weglowodorów aroma¬ tycznych, jak toluen, ksylen i nastepne wprowa¬ dzenie do mieszaniny reakcyjnej gazowego amo¬ niaku.Przyklad I. 19,5 g iminodwubenzylu rozpusz¬ cza sie w 100 ml toluenu i roztwór w stanie wrze¬ nia nasyca sie fosgenem. Po ustaniu wydzielania sie chlorowodoru zateza sie roztwór do okolo 1/5 objetosci i po oziebieniu odsacza wydzielony 5-chlo- rokarbonyloiminodwubenzyl. Wydajnosc 24,5 g, co stanowi 95% wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia 120—121°C. 25,8 g 5-chlorokarbonyloiminodwubenzylu roz¬ puszcza sie w 400 ml czterochlorku wegla, dodaje sie 14,6 g l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny i 0,2 g nadtlenku benzoilu i utrzymuje w stanie wrzenia do zaniku bromu w roztworze. Po ozie¬ bieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie dwume- tylohydantoine, roztwór przemywa woda, zagesz¬ cza, do okolo 60 ml w temperaturze ponizej 60°C i po oziebieniu odsacza sie wykrystalizowany 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwubenzyl. Wy- dajnosc 30 g (90% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia produktu po przekrystalizowa¬ niu 128—129°C. 33,7 g 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwuben- 5 zylu w 500 ml ksylenu ogrzewa sie w autoklawie z gazowym amoniakiem w ciagu okolo 3 godzin w temperaturze okolo 100°C. Po oziebieniu miesza¬ niny reakcyjnej odsacza sie wydzielone sole nie¬ organiczne i przesacz zageszcza do okolo: 70 ml 10 Wykrystalizowany po oziebieniu produkt odsacza sie i przemywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie woda. Po przekrystalizowaniu z roz¬ tworu wodno-metanolowego uzyskuje sie czysta 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b, f/azepine o tempera- 15 turze topnienia 190—191°C.Przyklad II. 33,7 g 5-chlorpkarbonylo-10-bro¬ moiminodwubenzylu, otrzymanego jak w przykla¬ dzie I, rozpuszcza sie w 700 ml ksylenu, dodaje 66 g polikaprolaktamu i 35 g bezwodnego wegla- 20 nu potasu i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez okolo 8 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyj¬ nej odsacza sie osad, a przesacz poddaje dziala¬ niu gazowego amoniaku w temperaturze okolo 90°C. Wykrystalizowany produkt po oziebieniu od- 25 sacza sie, przemywa woda w celu usuniecia chlor¬ ku amonu i krystalizuje z roztworu wodno-meta¬ nolowego. Wydajnosc czystego 5-karbamylo-5H- -dwubenzo/b, f/azepiny o temperaturze topnienia 190—191°C wynosi 22,4 g (85% wydajnosci teore- 30 tycznej).Przyklad III. 33,7 g 5-chlorokarbonylo-10- -bromoiminodwubenzylu, otrzymanego jak w przy¬ kladzie I, rozpuszcza sie w 700 ml ksylenu, doda¬ je 60 g polikaprolaktamu i 28 g bezwodnego we¬ glanu sodu i ogrzewa mieszanine w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 7 godzin. Po oziebieniu od¬ sacza sie osad, a przesacz zateza pod zmniejszo- nym cisnieniem do objetosci 100 ml. Wykrystali¬ zowany produkt po oziebieniu odsacza sie i su- szy. Nastepnie rozpuszcza sie w 200 ml 3-N me¬ tanolowego roztworu amoniaku i ogrzewa w auto¬ klawie w temperaturze 80—90°C w ciagu 3 go¬ dzin. Wykrystalizowana po oziebieniu 5-karbamy- lo-5H-dwubenzo/b, f/azepine odsacza sie i prze¬ mywa woda. Z zatezonego przesaczu otrzymuje sie drugi rzut produktu. Laczna wydajnosc — 19,5 g (83% wydajnosci teoretycznej). 45 50 55 PL PLPublished: 29/11/1972 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d, 41/08 UKD Co-inventors of the invention: Andrzej Rudnicki, Danuta Krementowska, Antoni Osowski, Henryk Rozentalski, Teresa Szczepkowska Patent owner: Starogard Farmaceutical Plants "Polfa" State Enterprise, Starogard-Gdanski (Poland) Method for the production of 5-carbamyl-5H-dibenzo/b,f/azepine The invention relates to a method for the production of 5-carbamyl-5H-dibenzo/b,f/azepine of the formula 1, used as an antiepileptic drug. From the patent description NRF No. 1,136,707 there is known a method for obtaining 5-carbamyl-5H-dibenzo/b,f/azepine by the action of phosgene on 5H-dibenzo/b,f/azepine. benzo/b,f/azepine (iminostilbene), amidation of the obtained 5-chlorocarbonyliminostilbene and crystallization of 5-carbamyl-5H-dibenzo/b,f/azepine from ethanol and benzene. The intermediate for this synthesis, iminostilbene, is obtained (in the manner described in the German Federal Patent No. 1,056,133) from iminodibenzyl by substitution with an acylating agent or an ester of chloroformic acid, then bromination of the obtained compound, formation of a double bond between carbon atoms 10 and 11 by abstraction of hydrogen bromide with collidine or an aqueous-alcoholic solution of potassium hydroxide and subsequent saponification of the group protecting the nitrogen atom. Other methods of obtaining iminostilbene are also known, such as the direct dehydrogenation of iminodibenzyl using a palladium catalyst (R. Huisgen, E. Laschtuvka, F. Bayerlein, Chem. Ber. 93 (1960), 392 and P. N. Craig et al., J. Org. Chem. 26 (1961), 135) and the method involving dehydrogenation with simultaneous ring enlargement of 9-hydroxymethylacridane (E. D. Bergmann and M. Rabinoyitz, J. Org. Chem. 25 (1960), 827 and P. N. Craig et al., J. Org. Chem. 26 (1961), 135). These methods do not present values from the point of view of technological solutions. 5 However, the method for producing 5-carbamyl-5H-dibenzo(b,f)-azepine known from the above-cited German patent descriptions poses significant difficulties on a technical scale, for example, related to the use of UV radiation as a factor accelerating the bromination process. A further inconvenience is the large number of phase transitions associated with each isolation of intermediate products, which in turn reduces the final yield of the process and complicates the apparatus solutions. It was found that the synthesis of 5-carbamyl-5H-dibenzo/b,f/azepine can be simplified by omitting the iminostilbene synthesis phase and the transitions associated with it, especially the necessity of temporary blocking of the 20-nitrogen atom of the azepine ring by acylation and the related saponification of the acyl group after the formation of a double bond in the 10,11-position, by carrying out the synthesis via the previously undescribed compound 5-chlorocarbonyl-10- 25-Bromo-iminodibenzyl (Formula 3). In the process according to the invention, 10,11-dihydro-5H-dibenzo-(b,f)-azepine (iminodibenzyl) of formula 2 is treated with phosgene and the resulting 5-chlorocarbonyliminodibenzyl is brominated with a selective brominating agent to obtain 10-bromo-5-chlorocarbonyliminodibenzyl, from which HBr is then removed, as a result of which a double bond is formed between carbon atoms 10 and 11 in the azepine ring. The removal of hydrogen bromide can take place in the presence of polyamides. In this case, the obtained intermediate is then amidated with ammonia to obtain the compound of formula I. The removal of HBr and the amidation can also be carried out simultaneously with ammonia. It has been found that by treating 5-chlorocarbonyliminodibenzyl obtained in a known manner with a selective brominating agent, preferably 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, 5-chlorocarbonyliminodibenzyl gives 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodibenzyl, which can be easily isolated in crystalline form. This compound, after recrystallization from carbon tetrachloride, melts at 128-129°C, and its composition was confirmed by elemental analysis. .._....It was unexpectedly found that the chlorine of the chlorocarbonyl group of this compound is relatively unreactive, so that dehydrobromination reactions can be carried out without fear of its substitution, while the introduction of an amino group requires specific conditions. It was also found that by the action of ammonia in an aromatic hydrocarbon environment, preferably benzene, at a temperature of 80-130°C, it is possible to simultaneously carry out the dehydrobromination reaction of 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodibenzyl in the 10,11 position and the substitution of chlorine with the amino group, obtaining 5-carbamyl-5H-dibenzo[b,f]azepine in good yield. According to the process according to the invention, 5-carbamyl-5H-dibenz/b,f-azepine can also be obtained by forming a double bond in the 10,11 position using polycaprolactane in the presence of a neutral salt of a weak acid and a base of an alkali or alkaline earth metal, e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, etc., in a medium of inert organic solvents, in particular aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylene, and then introducing gaseous ammonia into the reaction mixture. Example 1. 19.5 g of iminodibenzyl are dissolved in 100 ml of toluene and the solution is saturated with phosgene while boiling. After the evolution of hydrogen chloride has ceased, the solution is concentrated to about 1/5 of its volume and, after cooling, the separated 5-chlorocarbonyliminodibenzyl is filtered off. Yield: 24.5 g, which is 95% of theory. Melting point: 120-121°C. 25.8 g of 5-chlorocarbonyliminodibenzyl is dissolved in 400 ml of carbon tetrachloride, 14.6 g of 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin and 0.2 g of benzoyl peroxide are added and boiled until all bromine disappears from the solution. After cooling the reaction mixture, the dimethylhydantoin was filtered off, the solution was washed with water, concentrated to about 60 ml at a temperature below 60°C and after cooling, the crystallized 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodibenzyl was filtered off. Yield: 30 g (90% of theory). The product after recrystallization had a melting point of 128-129°C. 33.7 g of 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodibenzyl in 500 ml of xylene was heated in an autoclave with gaseous ammonia for about 3 hours at a temperature of about 100°C. After cooling the reaction mixture, the precipitated inorganic salts are filtered off and the filtrate is concentrated to approximately 70 ml. The product which crystallized after cooling is filtered off and washed with dilute hydrochloric acid and then with water. After recrystallization from a water-methanol solution, pure 5-carbamyl-5H-dibenz/b,f-azepine is obtained, melting at 190-191°C. Example II: 33.7 g of 5-chlorocarbonyl-10-brominodibenzyl, obtained as in Example I, are dissolved in 700 ml of xylene, 66 g of polycaprolactam and 35 g of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is heated at boiling point for approximately 8 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitate is filtered off and the filtrate is treated with gaseous ammonia at a temperature of about 90° C. The crystallized product is filtered off after cooling, washed with water to remove ammonium chloride and crystallized from a methanol-water solution. The yield of pure 5-carbamyl-5H-dibenz/b,f-azepine, melting at 190-191° C, is 22.4 g (85% of theory). Example III 33.7 g of 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodibenzyl ether, obtained as in Example 1, was dissolved in 700 ml of xylene, 60 g of polycaprolactam and 28 g of anhydrous sodium carbonate were added, and the mixture was heated at boiling temperature for about 7 hours. After cooling, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to a volume of 100 ml. The crystallized product was cooled, filtered off, and dried. It was then dissolved in 200 ml of 3-N methanolic ammonia solution and heated in an autoclave at 80-90°C for 3 hours. The 5-carbamyl-5H-dibenzo(b), f-azepine crystallized after cooling, is filtered off and washed with water. A second crop of product is obtained from the concentrated filtrate. Total yield - 19.5 g (83% of theoretical yield). 45 50 55 PL PL