Opublikowano: 29.11.1972 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d, 41/08 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Andrzej Rudnicki, Danuta Krementowska, Antoni Osowski, Henryk Rozentalski, Teresa Szczepkowska Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard-Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/azepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5-kar- bamylo-5H-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze 1, sto¬ sowanej jako lek przeciwpadaczkowy.Z opisu patentowego NRF nr 1.136.707 znany jest sposób otrzymywania 5-karbamylo-5H-dwubemzo/ /b, f/azepiny przez dzialanie fosgenem na 5H-dwu- benzo/b,f/azepine /iminostylben/, amidowanie otrzy¬ manego 5-chlorokarbonyloiminostylbenu i krystali¬ zacje 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/azepiny z eta¬ nolu i benzenu.Pólprodukt do tej syntezy ¦—\ iminostylben — otrzymuje sie (w sposób przytoczony w opisie pa¬ tentowym NRF nr 1.056.133) z iminodwubenzylu przez podstawienie srodkiem acylujacym albo estrem kwasu chloromrówkowego, nastepnie bro¬ mowanie otrzymanego zwiazku, wytworzenie wia¬ zania podwójnego miedzy atomami wegla 10 i 11 przez odciagniecie bromowodoru przy pomocy ko- lidyny lub wodno-alkoholowego roztworu wodoro^ tlenku potasowego i nastepne zmydlenie grupy za¬ bezpieczajacej atom azotu.Znane sa równiez inne metody otrzymywania iminostylbenu, jak metoda bezposredniego odwo- dornienia iminodwubenzylu przy uzyciu kataliza¬ tora palladowego (R. Huisgen, E. Laschtuvka, F. Bayerlein, Chem. Ber. 93 (1960), 392 i P. N.Craig i wsp., J. Org. Chem. 26 (1961), 135) oraz metoda polegajaca na odwodornieniu z równoczes¬ nym powiekszeniem pierscienia 9-hydroksymetylo- akrydanu (E. D. Bergmann i M. Rabinoyitz, J. Org. a Chem. 25 (1960), 827 i P. N. Craig i wsp. J. Org.Chem. 26 (1961), 135).Metody te nie przedstawiaja wartosci z punktu widzenia rozwiazan technologicznych. 5 Natomiast znany z cytowanych wyzej niemiec¬ kich opisów patentowych sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/-azepiny nastrecza w skali technicznej duze trudnosci zwiazane np. ze stosowaniem promieniowania UV jako czynnika 10 przyspieszajacego proces bromowania. Dalsza nie¬ dogodnoscia jest duza ilosc przejsc fazowych zwia¬ zanych kazdorazowo z wyodrebnianiem produktów posrednich, co wplywa w efekcie obnizajaco na wydajnosc koncowa procesu i komplikuje rozwia- 15 zania aparaturowe.Stwierdzono, ze synteze 5-karbamylo-5H-dwuben- zo/b,f/azepiny mozna uproscic — omijajac faze syntezy iminostylbenu i zwiazane z nia przejscia, szczególnie koniecznosc przejsciowego blokowania 20 atomu azotu pierscienia azepinowego przez acyla- cje i zwiazanego z ta czynnoscia zmydlania grupy acylowej po wytworzeniu wiazania podwójnego w polozeniu 10, 11 — prowadzac synteze poprzez nie opisany dotad zwiazek 5-chlorokarbonylo-10- 25 -bromo-iminodwubenzyl (wzór 3).Sposobem wedlug wynalazku na 10, 11-dwuhy- dro-5H-dwubenzo-/b,f/azepine /iminodwubenzyl/ o wzorze 2 dziala sie fosgenem a otrzymany 5-chlo- rokarbonyloiminodwubenzyl bromuje sie srodkiem 30 selektywnie bromujacym w celu otrzymania 10-bro- 6480264802 3 mo-5-cMorokarbonyloiminodwubenzylu, z którego nastepnie odciaga sie HBr, w wyniku czego two¬ rzy sie podwójne wiazanie miedzy atomami wegla 10 i 11 w pierscieniu azepinowym. Odciagniecie bromowodoru moze nastapic w obecnosci poliami¬ dów. W tym przypadku uzyskany pólprodukt pod¬ daje sie nastepnie amidowaniu za pomoca amonia¬ ku w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1. Od¬ ciagniecie HBr i amidowanie mozna tez przepro¬ wadzic równoczesnie za pomoca amoniaku.Stwierdzono, ze przez dzialanie srodkiem selek¬ tywnie bromujacym, korzystnie l,3-dwubromo-5, 5-dwumetylohydantoina, na otrzymany w znany sposób 5-chlorokarbonyloiminodwubenzyl otrzymu¬ je sie 5-chlorokarbonylo-lO-bromoiminodwubenzyl, który daje sie latwo wyodrebnic w postaci krysta¬ licznej. Zwiazek ten po przekrystalizowaniu z czte¬ rochlorku wegla posiada temperature topnienia 128—129°C i jego sklad zostal potwierdzony przez analize elementarna. .._....Nieoczekiwanie stwierdzono, ze chlor grupy chlo- rokarbonylowej tego zwiazku jest stosunkowo ma¬ lo reaktywny tak, ze mozna przeprowadzic reakcje dehydrobromowania bez obawy o jego podstawie¬ nie, a wprowadzenie grupy aminowej wymaga spe¬ cyficznych warunków.Stwierdzono równiez, ze dzialaniem amoniaku w srodowisku weglowodorów aromatycznych, korzyst¬ nie benzenu, w< temperaturze 80—130°.C mozna jed¬ noczesnie przeprowadzic reakcje dehydrobromowa¬ nia 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwubenzylu w pozycji 10, 11 i podstawienia chloru grupa ami¬ nowa, uzyskujac z dobra wydajnoscia 5-karbamy- lo-5H-dwubenzo/b, f/azepine...¦;. Sposobem wedlug wynalazku 5-karbamylo-5H- -dwubenzo/b, f/-azepine mozna równiez otrzymac przez wytworzenie podwójnego wiazania w polo¬ zeniu 10, 11 przy uzyciu polikaprolaktanu w obec¬ nosci obojetnej soli slabego kwasu i zasady me¬ talu alkalicznego lub ziem alkalicznych np. we¬ glanu sodu, weglanu potasu, weglanu wapnia itp. w srodowisku obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, w szczególnosci weglowodorów aroma¬ tycznych, jak toluen, ksylen i nastepne wprowa¬ dzenie do mieszaniny reakcyjnej gazowego amo¬ niaku.Przyklad I. 19,5 g iminodwubenzylu rozpusz¬ cza sie w 100 ml toluenu i roztwór w stanie wrze¬ nia nasyca sie fosgenem. Po ustaniu wydzielania sie chlorowodoru zateza sie roztwór do okolo 1/5 objetosci i po oziebieniu odsacza wydzielony 5-chlo- rokarbonyloiminodwubenzyl. Wydajnosc 24,5 g, co stanowi 95% wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia 120—121°C. 25,8 g 5-chlorokarbonyloiminodwubenzylu roz¬ puszcza sie w 400 ml czterochlorku wegla, dodaje sie 14,6 g l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny i 0,2 g nadtlenku benzoilu i utrzymuje w stanie wrzenia do zaniku bromu w roztworze. Po ozie¬ bieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie dwume- tylohydantoine, roztwór przemywa woda, zagesz¬ cza, do okolo 60 ml w temperaturze ponizej 60°C i po oziebieniu odsacza sie wykrystalizowany 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwubenzyl. Wy- dajnosc 30 g (90% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia produktu po przekrystalizowa¬ niu 128—129°C. 33,7 g 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwuben- 5 zylu w 500 ml ksylenu ogrzewa sie w autoklawie z gazowym amoniakiem w ciagu okolo 3 godzin w temperaturze okolo 100°C. Po oziebieniu miesza¬ niny reakcyjnej odsacza sie wydzielone sole nie¬ organiczne i przesacz zageszcza do okolo: 70 ml 10 Wykrystalizowany po oziebieniu produkt odsacza sie i przemywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie woda. Po przekrystalizowaniu z roz¬ tworu wodno-metanolowego uzyskuje sie czysta 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b, f/azepine o tempera- 15 turze topnienia 190—191°C.Przyklad II. 33,7 g 5-chlorpkarbonylo-10-bro¬ moiminodwubenzylu, otrzymanego jak w przykla¬ dzie I, rozpuszcza sie w 700 ml ksylenu, dodaje 66 g polikaprolaktamu i 35 g bezwodnego wegla- 20 nu potasu i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez okolo 8 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyj¬ nej odsacza sie osad, a przesacz poddaje dziala¬ niu gazowego amoniaku w temperaturze okolo 90°C. Wykrystalizowany produkt po oziebieniu od- 25 sacza sie, przemywa woda w celu usuniecia chlor¬ ku amonu i krystalizuje z roztworu wodno-meta¬ nolowego. Wydajnosc czystego 5-karbamylo-5H- -dwubenzo/b, f/azepiny o temperaturze topnienia 190—191°C wynosi 22,4 g (85% wydajnosci teore- 30 tycznej).Przyklad III. 33,7 g 5-chlorokarbonylo-10- -bromoiminodwubenzylu, otrzymanego jak w przy¬ kladzie I, rozpuszcza sie w 700 ml ksylenu, doda¬ je 60 g polikaprolaktamu i 28 g bezwodnego we¬ glanu sodu i ogrzewa mieszanine w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 7 godzin. Po oziebieniu od¬ sacza sie osad, a przesacz zateza pod zmniejszo- nym cisnieniem do objetosci 100 ml. Wykrystali¬ zowany produkt po oziebieniu odsacza sie i su- szy. Nastepnie rozpuszcza sie w 200 ml 3-N me¬ tanolowego roztworu amoniaku i ogrzewa w auto¬ klawie w temperaturze 80—90°C w ciagu 3 go¬ dzin. Wykrystalizowana po oziebieniu 5-karbamy- lo-5H-dwubenzo/b, f/azepine odsacza sie i prze¬ mywa woda. Z zatezonego przesaczu otrzymuje sie drugi rzut produktu. Laczna wydajnosc — 19,5 g (83% wydajnosci teoretycznej). 45 50 55 PL PL