Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1972 65769 KI. 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Ryszard Pakula, Jan Wojciechowski, Halina Poslin- ska, Lidia Pichnej, Leszek Ptaszynski, Adam Przepal- kowski, Roman Logwinienko Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) Sposób wytwarzania N-acylowanych pochodnych kwasu 3-indolilooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-acylowanych pochodnych kwasu 3-indolilooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe aryloalkilowa, a R2 oznacza pierscien heterocykliczny lub benzoheterocykliczny piecio- lub szescioczlonowy, zawierajacy atom azotu, tlenu lub siarki. Niektóre z tych zwiazków stosowane sa jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym, przeciwgo- raczkowym i przeciwbólowym.Znana jest metoda wytwarzania tych kwasów na dro¬ dze enzymatycznej hydrolizy ich estrów (brytyjski opis patentowy Nr 1050734), lub na drodze pirolitycznego rozkladu w temperaturze 210°C estru z III-rzed. alko¬ holem butylowym (brytyjski opis patentowy Nr 106 3247). Stosunkowo najlepsze sposoby otrzymy¬ wania tych estrów, stosowanych jako produkty wyjscio¬ we, polegaja na acylowaniu estrów kwasu 2-metylo-5-al- koksy- (lub 5^aralkoksy)-indolilo-3-octowych za pomoca chlorków kwasów heterocyklicznych, która to reakcje przeprowadza sie w obecnosci wodorków lub amidków metali alkalicznych, drogich i klopotliwych w uzyciu w praktyce przemyslowej.Kwasy indolowe trzeba wiec najpierw zestryfikowac, aby nastepnie otrzymane estry po uprzedniej acylacji w pozycji 1 z powrotem zhydrolizowac, która to hydrolize z uwagi na nietrwalosc substratów nie mozna prowadzic w zwykly sposób. Dlatego tez metoda ta jest kosztowna i skomplikowana, co niekorzystnie wplywa na ogólna wydajnosc syntezy. 15 20 25 30 Znana jest równiez z Chem. Abstr. 67, 90668 metoda wytwarzania kwasów N-heteroaroillo-2-metylo-5-alkoksy- indolilo-3-octowych przez kondensacje 1-heteroaroilo-l- -(p-alkoksyfenylo)-hydrazyny lub niektórych 1-heteroaro- ilo-l-(p-alkoksyfenylo)-hydrazonów z kwasem lewulino- wym i dalsza cyklizjacje do pochodnych indolu.Wyjsciowe 1-heteroaroiiilo-1 (p-alkoksyfenylo)-hydrazony otrzymuje sie przez acylowanie chlorkiem kwasu hete¬ rocyklicznego otrzymanego wstepnie dowolnego hydra- zonu p-alkoksyfenylohydraizyny, a l-heteroaroilo-l-(p-al- koksyfenylo)-hydrazyne otrzymuje sie przez hydrolize odpowiednich hydrazonów. Sposób ten nie wymaga sto¬ sowania wodorków lub amidków metali alkalicznych, jednakze konieczne jest uzycie trudno dostepnej, nie¬ trwalej p-alkoksyfenylohydrazyny do wytwarzania jej hydrazonu. Na trudnosci napotyka równiez hydroliza hydrazonów, nip. hydrazon utworzony z p-metoksyfeny- lohydrazyny i aldehydu benzoesowego po zacylowaniu nie rozklada sie w warunkach podanych w opisanej me¬ todzie, a zaostrzenie warunków prowadzi do otrzymania silnie zanieczyszczonego produktu z niska wydajnoscia.Okazalo?" sie, ze wymienione kwasy indolilo^3-octowe mozna otrzymac w prosty sposób z dobra wydajnoscia przez acylowanie latwo dostepnej l-(p-alkoksy£enylo)-2- -formylohydirazyny chlorkiem kwasu heterocyklicznego a nastepnie kondensacje otrzymanego produktu z kwa¬ sem lewulinowym przy równoczesnej cyklizacji.Pochodne 1-heteroilo (lub l-benzoheteroilo)-l-[p-alko- ksy (lub p-aTalkoksy)-fenylo]-2-foonylohydrazyny o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane znacze- 6576965769 nie, otrzymane jako produkty posrednie, sa zwiazkami nowymi, dotychczas w literaturze nie opisanymi.Przebieg reakcji kondensacji i cyklizacji jest w mysl danych literaturowych (Z. Obszcz. Chim. 28 1090) nie¬ oczekiwany. W wyzej wymienionej pracy stwierdzono, ze cyklizacja analogicznych zwiazków (1,2-dwuacetylo- pochodnych hydrazyny) przebiega z jednoczesna calko¬ wita deacylacja obu podstawników. W sposobie wedlug wynalazku zróznicowanie podstawników acylujacych, t.j. przy azocie N1 podstawnika heteroaroiiowego, a przy azocie N2 podstawnika formylowego, oraz wlasciwy do¬ bór parametrów pozwala na otrzymanie indolu z za¬ chowaniem podstawnika acylowego przy azocie N1.Sposobem wedlug wynalazu l-[p-alkoksy (lub p-aral- koksy)-fenylo]-2-formylohydrazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma podane wyzej znaczenie, acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym R2COCl lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym (R2CO)20, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, a nastepnie otrzymana 1-heteroaroilo- (lub l-benzoheteroaroilo)-l- -[p-alkoksy- (lub p-aralkoksy)-fenylo]-2-formylohydrazy- ne o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie, kondensuje sie z kwasem lewulinowym przy równoczesnej cyklizacji do pochodnej indolu w obecnosci kwasów nieorganicznych.Acylowanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w tem¬ peraturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpusz¬ czalników organicznych obojetnych dla reakcji, takich jak benzen i jego homologi, czterowodorofuran, chloro¬ form i inne, przy ogrzewaniu mieszaniny az do zaprze¬ stania wydzielania sie chloroformu, albo tez w tempe¬ raturze pokojowej lub nizszej w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór, takich jak pirydyna i inne ami¬ ny trzeciorzedowe.Acylowanie bezwodnikiem kwasowym prowadzi sie przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpuszczalników organicznych takich jak przy acylowaniu chlorkiem kwasowym, albo tez przy ogrzewaniu bez udzialu roz¬ puszczalników organicznych.Kondensacje z kwasem lewulinowym i równoczesna cyklizacje prowadzi sie w nadmiarze kwasu lewulino- wego, w srodowisku innych kwasów organicznych np. kwasu octowego lub rozpuszczalników organicznych, ta¬ kich jak benzen i jego homologi i inne, w temperaturze podwyzszanej, przy czym korzystnie jest nie stosowac temperatury wyzszej niz 80°C ze wzgledu na czesciowy rozklad zwiazku. Reakcja przebiega w obecnosci kwa¬ sów nieorganicznych, zwlaszcza chlorowcowodoru, kwa¬ su siarkowego lub kwasu fosforowego.Produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie po ewentualnym zatezeniu mieszaniny poreakcyjnej lub po wytraceniu woda lub innym rozpuszczalnikiem, po czym produkt reakcji oczyszcza sie w znany sposób, np. przez krystalizacje z rozpuszczalników organiranych.Przyklad I. — Do 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-7-for- mylohydrazyny rozpuszczonej w 20 ml bezwodnej piry¬ dyny, wkroplono 8,3 g chlorku kwasu izonikotynowego w ciagu 30 minut, w temperaturze nie przekraczajacej 10°C przy jednoczesnym mieszaniu. Nastepnie calosc mieszano przez dalsze 3 godziny w temperaturze poko¬ jowej i pozostawiono na noc. Na nastepny dzien mie¬ szanine poreakcyjna wylano do 200 ml zimnej wody i odsaczono wytracony osad. Osad przekrystalizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po przekrystalizowaniu otrzymano 10,1 g 1-izonikotynoilo- -l-p-metoksyfenylo-2-formylohydrazyny o temperaturze topnienia 147—149°C. 5 10,1 g l-izonikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2-formylo- hydrazyny dodano do 15 g kwasu lewulinowego. Na¬ stepnie calosc nasycono okolo 2 g gazowego chlorowo¬ doru i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 3 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna wylano do 50 ml wody i 10 odsaczono wytracony osad oraz wysuszono. Otrzymano 10,3 g kwasu l-izonikotynoilo-2-metylo-5-metoksyindoli- lo-3-octowego, o temperaturze topnienia 154^162°C.Po przekrystalizowaniu z acetonu uzyskano produkt o temperaturze* topnienia 164—165 °C. 15 Przyklad II — 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-2-formy- lohydrazyny zawieszono; w 30 ml bezwodnego benzenu.Nastepnie dodano 6,5 g chlorku kwasu pirosluzowego i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin az do zaprzestania wydzielania sie chlorowodoru. 20 Na nastepny (dzien do otrzymanego roztworu dodano 12 g lewulinowego i otrzymany roztwór nasycono 1,9 g chlorowodoru. Nastepnie calosc ogrzewano w tempera¬ turze nieprzekraczajacej 70°C w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowanoi benzen pod zmniejszonym cisnieniem. 25 Mieszanine poreakcyjna wylano do wody, przy czym wypadl oleisty produkt. Zdekantowano wode i warstwe olejowa rozpuszczono na goraco w acetonie z dodatkiem wegla aktywnego;. Po ochlodzeniu roztworu wytracono osad woda i odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 11 g 30 kwasu l-furoilo-2-metylo-5-metoksyindolilo- 3-octowego o temperaturze topnienia 137—140°C. Przy powtórzeniu krystalizacji z acetonu i wody otrzymano produkt o tem¬ peraturze topnienia 140—142°C.Przyklad III. Do 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-2-for- 35 mylohydrazyny zawieszonej w roztworze 20 ml bezwod¬ nego benzenu i 10 ml bezwodnej pirydyny wkroplono przy jednoczesnym mieszaniu w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej 7,2 g chlorku kwasu nikotynowego i w tej temperaturze utrzymywano w ciagu 3 godzin. 40 Po czym zdekantowano warstwe benzenowa i pozostaly olej przemyto 20 ml swiezego benzenu. Nastepnie war¬ stwe oleju rozpuszczono na goraco w metanolu z do¬ datkiem wegla aktywnego i przesaczono. Z przesaczu wytracono produkt woda. Po wysuszeniu otrzymano 45 9,5 g l-nikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2-formylohydra- zyny o temperaturze topnienia 134—136°C. Po ponow¬ nym przekrystalizowaniu z metanolu uzyskano produkt o temperaturze topnienia 139—140°C. 9,5 g otrzymanej l-nikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2- 50 -formylohydrazyny dodano do 12 g kwasu lewulinowego.Calosc wysycono 1,8 g gazowego chlorowodoru, poi czym ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 5 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna wylano do 100 ml wody i odsaczono wytracony osad. Otrzymano 9,8 g kwasu 55 1-nikotynoilo- 2-metylo-5-metoksyindoHlo-3-octowego o temperaturze topnienia 177—185°C. Przekrystalizowany z roztworu: jedna czesc objetosciowa acetonu i 1—3 cze¬ sci objetosciowych wody uzyskano produkt o tempera¬ turze topnienia 188—189°C. 60 Przyklad IV. Do zawiesiny 8,3 g l-(p-metoksyfe- nylo)-2-formylohydrazyny w bezwodnym benzenie doda¬ no 6,1 ,g N,N-dwumetyloaniliny i 9,6 g chlorku kwasu chinolino-2-karboksylowego. Mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie po 65 ochlodzeniu odsaczono wytracony osad i macerowano5 kilkakrotnie woda w celu odmycia chlorowodorku N^N-dwumetyloaniliny. Odsaczony wilgotny osad roz¬ puszczono na goraco w metanolu z dodatkiem wegla aktywnego i roztwór przesaczono. Z przesaczu wytraco¬ no produkt woda. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzyma¬ no 12,8 g l-(-metoksyfenylo)- l-chinoloilo-2-formylohy- drazyny o temperaturze topnienia 158—161°C.Zawiesine 12,8 g l-(p-metoksyfenylo)-l-chinoloilo-2- -formylohydrazyny w 30 ml kwasu lewulinowego nasy¬ cono gazowym chlorowodorem w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc. Na¬ stepnego dnia mieszanine ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 65—70°C w ciagu 8 godzin, po czym po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wylano do 200 ml wody. Odsaczono wytracony osad, przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 13,4 g kwasu l-ichinoloUo-2- -metylo-5-imetoksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad V. 8,3 g 1-(p-metoksyfenylo)-2-formylo- hydrazyny rozpuszczono w 25 ml bezwodnej pirydyny i ochlodzono z zewnatrz do temperatury 3°C. Do otrzy¬ manego roztworu dodano w ciagu 0,5 godziny 7,3 g chlorku kwasu tiofeno-2-karboksylowego utrzymujac temperature 3—5°C przy jednoczesnym mieszaniu. Na¬ stepnie roztwór mieszano przez dalsze 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym pozostawiono na noc.Nastepnego dnia iroztwór poreakcyjny wylano do 200 ml wody. Zdekantowano warstwe wodna znad wytraconego oleju i ponownie przemyto olej dwukrotnie woda, po czym warstwe olejowa wysuszono. Otrzymano 11 g su¬ rowej 1-(p-metoksyfenylo)-1-tienoilo(2)-formylohydrazy- ny w postaci oleju. 11 g 1-(p-metoksyfenylo)-l-tienoilo(2)-2-formylohydra- zyny rozpuszczono w 25 ml kwasu lewulinowego i otrzy¬ many roztwór nasycono w ciagu 15 minut gazowym chlorowodorem, po czym mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Nastepnego dnia mie¬ szanine poreakcyjna wylano do 100 ml wody. Odsa¬ czono wytracony osad i przemyto woda. Po wysuszeniu otrzymano 10,5 g kwasu l-tienoilo(2)-2-metylo-5-meto- ksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 134 — — 138°C. Po przekrystalizowaniu z roztworu wodnego metanolu 1 : 1 produkt wykazywal temperature topnie¬ nia 141—143°C.Przyklad VI. Do zawiesiny 11,3 g l-(p-benzylo- ksyfenylo)-2-formylohydrazyny w 280 ml bezwodnego benzenu i 5,7 g N,N-dwumetyloaniliny ogrzanej do tem¬ peratury 50°C wkroplono wolno w ciagu 0,5 godziny 6,6 g chlorku kwasu nikotynowego. Nastepnie miesza¬ nine ogrzewano w temperaturze 5p°C w ciagu dalszych 2,5 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsaczono wytracony osad, który przekrystalizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po wysuszeniu otrzymano 11,3 g l-(p-benzyloksyfenylo)-1- ^(nikotynoilo)-2-formylohydrazyny o temperaturze top¬ nienia 168—170°C.Zawiesine 11,3 g l-(p-benzyloksyfenylo)-1-nikotynoilo- -2-formylohydrazyny w 135 ml benzenu i 16 g kwasu lewulinowego nasycono gazowym chlorowodorem do rozpuszczenia osadu, przy czym powstala warstwa oleju nie rozpuszczajaca sie w srodowisku reakcji. Mieszani¬ ne pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie w ciagu 3 godzin ogrzewano w tempe¬ raturze 50°C. Nastepnie po ochlodzeniu zdekantowano rozpuszczalnik znad warstwy olejowej. Warstwe olejo- 6 wa przeniesiono do 100 ml wody i odsaczono wytraco¬ ny osad. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkohol metylowy-aceton 1 : 1, z dodatkiem wegla aktywnego.Po odsaczeniu, przemyciu osadu i wysuszeniu otrzymano 5 10,4 g kwasu l-nikotynoilo-2-metylo-5-benzyloksyindoli- lo-3-octowego o temperaturze topnienia 202—204°C. PL PL PLPriority: Published: 15/11/1972 65769 KI. 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Co-inventors of the invention: Ryszard Pakula, Jan Wojciechowski, Halina Poślinska, Lidia Pichnej, Leszek Ptaszyński, Adam Przepalkowski, Roman Logwinienko Patent owner: Łódzkie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa", Łódz (Poland) Method for the preparation of N-acylated derivatives of 3-indolylacetic acid The subject of the invention is a method for the preparation of N-acylated derivatives of 3-indolylacetic acid of the general formula 1, wherein R1 is a lower alkyl group or a lower aralkyl group, and R2 is a five- or six-membered heterocyclic or benzoheterocyclic ring containing a nitrogen, oxygen or sulfur atom. Some of these compounds are used as anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agents. There is a known method of producing these acids by enzymatic hydrolysis of their esters (British Patent No. 1050734), or by pyrolytic decomposition at 210°C of the ester with tertiary butyl alcohol (British Patent No. 106 3247). The relatively best methods for obtaining these esters, used as starting products, involve the acylation of 2-methyl-5-alkoxy- (or 5-aralkoxy)-indolyl-3-acetic acid esters with heterocyclic acid chlorides, a reaction carried out in the presence of alkali metal hydrides or amides, which are expensive and cumbersome to use in industrial practice. Therefore, the indole acids must first be esterified and then the resulting esters, after acylation in the 1-position, hydrolyzed back. This hydrolysis cannot be carried out in the usual way due to the instability of the substrates. Therefore, this method is expensive and complicated, which adversely affects the overall yield of the synthesis. 15 20 25 30 It is also known from Chem. Abstr. 67, 90668 method for preparing N-heteroaroyl-2-methyl-5-alkoxy-indolyl-3-acetic acids by condensation of 1-heteroaroyl-1-(p-alkoxyphenyl)-hydrazine or certain 1-heteroaroyl-1-(p-alkoxyphenyl)-hydrazones with levulinic acid and further cyclisations to indole derivatives. The starting 1-heteroaroyl-1 (p-alkoxyphenyl)-hydrazones are obtained by acylation with heterocyclic acid chloride of any previously obtained p-alkoxyphenylhydraizine hydrazone, and 1-heteroaroyl-1-(p-alkoxyphenyl)-hydrazine is obtained by hydrolysis of the corresponding hydrazones. This method does not require the use of alkali metal hydrides or amides, but it does require the use of the difficult-to-obtain, unstable p-alkoxyphenylhydrazine to prepare its hydrazone. The hydrolysis of hydrazones also encounters difficulties, e.g. The hydrazone formed from p-methoxyphenylhydrazine and benzaldehyde does not decompose under the conditions given in the described method after acylation, and more stringent conditions lead to a highly contaminated product with low yield. It turned out that the mentioned indolyl-3-acetic acids can be obtained in a simple way with good yield by acylation of the readily available 1-(p-alkoxy-enyl)-2-formylhydrazine with a heterocyclic acid chloride and then condensation of the obtained product with levulinic acid with simultaneous cyclization. Derivatives of 1-heteroyl (or 1-benzoheteroyl)-1-[p-alkoxy (or p-alkoxy)-phenyl]-2-phenylhydrazine of the general formula 3, in which Ri and R2 have the given meaning - 6576965769, obtained as intermediates, are new compounds, not described in the literature so far. The course of the condensation and cyclization reactions is unexpected according to the literature data (Z. Obszcz. Chim. 28 1090). In the above-mentioned work it was found that the cyclization of analogous compounds (1,2-diacetyl derivatives of hydrazine) proceeds with simultaneous complete deacylation of both substituents. In the method according to the invention, the differentiation of the acylating substituents, i.e. on the N1 nitrogen of the heteroaryl substituent and on the N2 nitrogen of the formyl substituent, as well as the proper selection of parameters allows for obtaining indole while maintaining the acyl substituent on the N1 nitrogen. By the method according to the invention, 1-[p-alkoxy (or [p-aralkoxy)-phenyl]-2-formylhydrazine of general formula 2, wherein R1 has the meaning given above, is acylated with an acid chloride of general formula R2COCl or an acid anhydride of general formula (R2CO)20, wherein R2 has the meaning given above, and then the obtained 1-heteroaroyl- (or 1-benzoheteroaroyl)-1- [p-alkoxy- (or p-aralkoxy)-phenyl]-2-formylhydrazine of general formula 3, wherein R1 and R2 have the meaning given above, is condensed with levulinic acid with simultaneous cyclization to an indole derivative in the presence of inorganic acids. The acylation with an acid chloride is carried out at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, in a solvent medium. organic agents inert to the reaction, such as benzene and its homologues, tetrahydrofuran, chloroform and others, by heating the mixture until the evolution of chloroform ceases, or at room temperature or lower in the presence of hydrogen chloride-binding agents, such as pyridine and other tertiary amines. Acylation with an acid anhydride is carried out by heating, preferably at the boiling point of the reaction mixture, in an organic solvent medium, such as in the case of acylation with an acid chloride, or by heating without the participation of organic solvents. Condensation with levulinic acid and simultaneous cyclization is carried out in an excess of levulinic acid, in an environment of other organic acids, e.g. acetic acid or organic solvents, such as benzene and its homologues and others, at a temperature It is preferable not to use a temperature higher than 80°C due to partial decomposition of the compound. The reaction takes place in the presence of inorganic acids, especially hydrogen halide, sulfuric acid or phosphoric acid. The reaction product is isolated by filtration after optional concentration of the reaction mixture or after precipitation with water or another solvent, after which the reaction product is purified in a known manner, e.g. by crystallization from organic solvents. Example 1. - To 8.3 g of 1-(p-methoxyphenyl)-7-formylhydrazine dissolved in 20 ml of anhydrous pyridine, 8.3 g of isonicotinic acid chloride is added dropwise over 30 minutes at a temperature not exceeding 10°C with stirring. Then the whole is stirred for a further 3 hours at room temperature and left overnight. The next day, the reaction mixture was poured into 200 ml of cold water and the precipitate was filtered off. The precipitate was hot recrystallized from methanol with the addition of activated carbon. After recrystallization, 10.1 g of 1-isonicotinyl-1-p-methoxyphenyl-2-formylhydrazine were obtained, melting point 147-149°C. 5 10.1 g of 1-isonicotinyl-1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine was added to 15 g of levulinic acid. Then the whole was saturated with about 2 g of hydrogen chloride gas and heated at 60°C for 3 hours. Mixture The reaction mixture was poured into 50 ml of water and the precipitate was filtered off and dried. 10.3 g of 1-isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-acetic acid was obtained, melting point 154-162°C. After recrystallization from acetone, a product was obtained, melting point 164-165°C. Example II - 8.3 g of 1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine was suspended in 30 ml of anhydrous benzene. Then 6.5 g of pyrolic acid chloride was added and the mixture was heated at boiling temperature for 2 hours until the evolution of hydrogen chloride ceased. The next day, 12 g of levulinic acid was added to the obtained solution and the resulting solution was saturated with 1.9 g of hydrogen chloride. The mixture was then heated at a temperature not exceeding 70°C for 3 hours, after which the benzene was distilled off under reduced pressure. The reaction mixture was poured into water, whereupon an oily product precipitated out. The water was decanted and the oily layer was dissolved in hot acetone with the addition of activated carbon. After cooling the solution, a precipitate was precipitated with water and filtered. After drying, 11 g of 1-furoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-acetic acid was obtained, melting at 137-140°C. Repeated crystallization from acetone and water gave a product with a melting point of 140-142°C. Example III. Up to 8.3 g 1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine suspended in a solution of 20 ml of anhydrous benzene and 10 ml of anhydrous pyridine was added dropwise with stirring over 15 minutes at room temperature, and the mixture was kept at this temperature for 3 hours. The benzene layer was then decanted and the remaining oil was washed with 20 ml of fresh benzene. The oil layer was then dissolved in hot methanol with activated carbon and filtered. The product was precipitated from the filtrate with water. After drying, 9.5 g of 1-nicotinoyl-1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine was obtained, m.p. 134-136°C. After recrystallization from methanol, a product with a melting point of 139-140°C was obtained. 9.5 g of the obtained 1-nicotinyl-1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine were added to 12 g of levulinic acid. The whole was saturated with 1.8 g of hydrogen chloride gas and then heated at 40°C for 5 hours. The reaction mixture was poured into 100 ml of water and the precipitate was filtered off. 9.8 g of 1-nicotinyl-2-methyl-5-methoxyindoHlo-3-acetic acid were obtained, melting point 177-185°C. Recrystallized from solution: one part by volume of acetone and 1-3 parts by volume of water, a product with a melting point of 188-189°C was obtained. Example IV. To a suspension of 8.3 g of 1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine in anhydrous benzene were added 6.1 g of N,N-dimethylaniline and 9.6 g of quinoline-2-carboxylic acid chloride. The mixture was heated for 3 hours at 50°C. After cooling, the precipitate was filtered off and triturated several times with water to wash out the N,N-dimethylaniline hydrochloride. The filtered, wet precipitate was dissolved in hot methanol with activated carbon added, and the solution was filtered. The product was precipitated from the filtrate with water. After filtering and drying, 12.8 g of 1-(-methoxyphenyl)-1-quinoloyl-2-formylhydrazine with a melting point of 158-161°C were obtained. A suspension of 12.8 g of 1-(p-methoxyphenyl)-1-quinoloyl-2-formylhydrazine in 30 ml of levulinic acid was saturated with hydrogen chloride gas for 15 minutes, then the reaction mixture was left overnight. The next day, the mixture was heated in a water bath at 65-70°C for 8 hours, and then, after cooling to room temperature, it was poured into 200 ml of water. The precipitate formed was filtered off, washed with water and dried. 13.4 g of 1-ichinoleUo-2- acid were obtained 1-methyl-5-imethoxyindolyl-3-acetic acid, melting point 198-200°C. Example V: 8.3 g of 1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazine was dissolved in 25 ml of anhydrous pyridine and cooled externally to 3°C. To the resulting solution was added over 0.5 hour 7.3 g of thiophene-2-carboxylic acid chloride, maintaining the temperature at 3-5°C with stirring. The solution was then stirred for a further 2 hours at room temperature and then left overnight. The next day the reaction solution was poured into 200 ml of water. The aqueous layer above the precipitated oil was decanted and the oil was washed twice with water again, after which the oily layer was dried. 11 g of crude 1-(p-methoxyphenyl)-1-thienoyl(2)-formylhydrazine in the form of an oil. 11 g of 1-(p-methoxyphenyl)-1-thienoyl(2)-2-formylhydrazine were dissolved in 25 ml of levulinic acid and the resulting solution was saturated with hydrogen chloride gas for 15 minutes, after which the mixture was left at room temperature overnight. The next day the reaction mixture was poured into 100 ml of water. The precipitate was filtered off and washed with water. After drying, 10.5 g of 1-thienoyl(2)-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-acetic acid was obtained, melting at 134-138°C. After recrystallization from an aqueous solution methanol 1:1 the product had a melting point of 141-143°C. Example 6. To a suspension of 11.3 g of 1-(p-benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazine in 280 ml of anhydrous benzene and 5.7 g of N,N-dimethylaniline heated to 50°C was slowly added dropwise over 0.5 hour 6.6 g of nicotinic acid chloride. The mixture was then heated at 50°C for a further 2.5 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off and recrystallized hot from methanol with the addition of activated carbon. After drying, 11.3 g of 1-(p-benzyloxyphenyl)-1-formylhydrazine was obtained. 1-(Nicotinoyl)-2-formylhydrazine, melting point 168-170°C. A suspension of 11.3 g of 1-(p-benzyloxyphenyl)-1-nicotinoyl-2-formylhydrazine in 135 ml of benzene and 16 g of levulinic acid was saturated with hydrogen chloride gas until the precipitate dissolved, and an oily layer was formed which was insoluble in the reaction medium. The mixture was left for 2 hours at room temperature and then heated for 3 hours at 50°C. Then, after cooling, the solvent was decanted from the oily layer. The oily layer was poured into 100 ml of water and the precipitate was filtered off. The precipitate was recrystallized from methyl alcohol-acetone mixture 1:1, with the addition of activated carbon. After filtering, washing the precipitate and drying, 10.4 g of 1-nicotinoyl-2-methyl-5-benzyloxyindolyl-3-acetic acid was obtained, melting point 202-204°C. PL PL PL