Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1972 65769 KI. 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Ryszard Pakula, Jan Wojciechowski, Halina Poslin- ska, Lidia Pichnej, Leszek Ptaszynski, Adam Przepal- kowski, Roman Logwinienko Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) Sposób wytwarzania N-acylowanych pochodnych kwasu 3-indolilooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-acylowanych pochodnych kwasu 3-indolilooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe aryloalkilowa, a R2 oznacza pierscien heterocykliczny lub benzoheterocykliczny piecio- lub szescioczlonowy, zawierajacy atom azotu, tlenu lub siarki. Niektóre z tych zwiazków stosowane sa jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym, przeciwgo- raczkowym i przeciwbólowym.Znana jest metoda wytwarzania tych kwasów na dro¬ dze enzymatycznej hydrolizy ich estrów (brytyjski opis patentowy Nr 1050734), lub na drodze pirolitycznego rozkladu w temperaturze 210°C estru z III-rzed. alko¬ holem butylowym (brytyjski opis patentowy Nr 106 3247). Stosunkowo najlepsze sposoby otrzymy¬ wania tych estrów, stosowanych jako produkty wyjscio¬ we, polegaja na acylowaniu estrów kwasu 2-metylo-5-al- koksy- (lub 5^aralkoksy)-indolilo-3-octowych za pomoca chlorków kwasów heterocyklicznych, która to reakcje przeprowadza sie w obecnosci wodorków lub amidków metali alkalicznych, drogich i klopotliwych w uzyciu w praktyce przemyslowej.Kwasy indolowe trzeba wiec najpierw zestryfikowac, aby nastepnie otrzymane estry po uprzedniej acylacji w pozycji 1 z powrotem zhydrolizowac, która to hydrolize z uwagi na nietrwalosc substratów nie mozna prowadzic w zwykly sposób. Dlatego tez metoda ta jest kosztowna i skomplikowana, co niekorzystnie wplywa na ogólna wydajnosc syntezy. 15 20 25 30 Znana jest równiez z Chem. Abstr. 67, 90668 metoda wytwarzania kwasów N-heteroaroillo-2-metylo-5-alkoksy- indolilo-3-octowych przez kondensacje 1-heteroaroilo-l- -(p-alkoksyfenylo)-hydrazyny lub niektórych 1-heteroaro- ilo-l-(p-alkoksyfenylo)-hydrazonów z kwasem lewulino- wym i dalsza cyklizjacje do pochodnych indolu.Wyjsciowe 1-heteroaroiiilo-1 (p-alkoksyfenylo)-hydrazony otrzymuje sie przez acylowanie chlorkiem kwasu hete¬ rocyklicznego otrzymanego wstepnie dowolnego hydra- zonu p-alkoksyfenylohydraizyny, a l-heteroaroilo-l-(p-al- koksyfenylo)-hydrazyne otrzymuje sie przez hydrolize odpowiednich hydrazonów. Sposób ten nie wymaga sto¬ sowania wodorków lub amidków metali alkalicznych, jednakze konieczne jest uzycie trudno dostepnej, nie¬ trwalej p-alkoksyfenylohydrazyny do wytwarzania jej hydrazonu. Na trudnosci napotyka równiez hydroliza hydrazonów, nip. hydrazon utworzony z p-metoksyfeny- lohydrazyny i aldehydu benzoesowego po zacylowaniu nie rozklada sie w warunkach podanych w opisanej me¬ todzie, a zaostrzenie warunków prowadzi do otrzymania silnie zanieczyszczonego produktu z niska wydajnoscia.Okazalo?" sie, ze wymienione kwasy indolilo^3-octowe mozna otrzymac w prosty sposób z dobra wydajnoscia przez acylowanie latwo dostepnej l-(p-alkoksy£enylo)-2- -formylohydirazyny chlorkiem kwasu heterocyklicznego a nastepnie kondensacje otrzymanego produktu z kwa¬ sem lewulinowym przy równoczesnej cyklizacji.Pochodne 1-heteroilo (lub l-benzoheteroilo)-l-[p-alko- ksy (lub p-aTalkoksy)-fenylo]-2-foonylohydrazyny o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane znacze- 6576965769 nie, otrzymane jako produkty posrednie, sa zwiazkami nowymi, dotychczas w literaturze nie opisanymi.Przebieg reakcji kondensacji i cyklizacji jest w mysl danych literaturowych (Z. Obszcz. Chim. 28 1090) nie¬ oczekiwany. W wyzej wymienionej pracy stwierdzono, ze cyklizacja analogicznych zwiazków (1,2-dwuacetylo- pochodnych hydrazyny) przebiega z jednoczesna calko¬ wita deacylacja obu podstawników. W sposobie wedlug wynalazku zróznicowanie podstawników acylujacych, t.j. przy azocie N1 podstawnika heteroaroiiowego, a przy azocie N2 podstawnika formylowego, oraz wlasciwy do¬ bór parametrów pozwala na otrzymanie indolu z za¬ chowaniem podstawnika acylowego przy azocie N1.Sposobem wedlug wynalazu l-[p-alkoksy (lub p-aral- koksy)-fenylo]-2-formylohydrazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma podane wyzej znaczenie, acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym R2COCl lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym (R2CO)20, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, a nastepnie otrzymana 1-heteroaroilo- (lub l-benzoheteroaroilo)-l- -[p-alkoksy- (lub p-aralkoksy)-fenylo]-2-formylohydrazy- ne o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie, kondensuje sie z kwasem lewulinowym przy równoczesnej cyklizacji do pochodnej indolu w obecnosci kwasów nieorganicznych.Acylowanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w tem¬ peraturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpusz¬ czalników organicznych obojetnych dla reakcji, takich jak benzen i jego homologi, czterowodorofuran, chloro¬ form i inne, przy ogrzewaniu mieszaniny az do zaprze¬ stania wydzielania sie chloroformu, albo tez w tempe¬ raturze pokojowej lub nizszej w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór, takich jak pirydyna i inne ami¬ ny trzeciorzedowe.Acylowanie bezwodnikiem kwasowym prowadzi sie przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpuszczalników organicznych takich jak przy acylowaniu chlorkiem kwasowym, albo tez przy ogrzewaniu bez udzialu roz¬ puszczalników organicznych.Kondensacje z kwasem lewulinowym i równoczesna cyklizacje prowadzi sie w nadmiarze kwasu lewulino- wego, w srodowisku innych kwasów organicznych np. kwasu octowego lub rozpuszczalników organicznych, ta¬ kich jak benzen i jego homologi i inne, w temperaturze podwyzszanej, przy czym korzystnie jest nie stosowac temperatury wyzszej niz 80°C ze wzgledu na czesciowy rozklad zwiazku. Reakcja przebiega w obecnosci kwa¬ sów nieorganicznych, zwlaszcza chlorowcowodoru, kwa¬ su siarkowego lub kwasu fosforowego.Produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie po ewentualnym zatezeniu mieszaniny poreakcyjnej lub po wytraceniu woda lub innym rozpuszczalnikiem, po czym produkt reakcji oczyszcza sie w znany sposób, np. przez krystalizacje z rozpuszczalników organiranych.Przyklad I. — Do 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-7-for- mylohydrazyny rozpuszczonej w 20 ml bezwodnej piry¬ dyny, wkroplono 8,3 g chlorku kwasu izonikotynowego w ciagu 30 minut, w temperaturze nie przekraczajacej 10°C przy jednoczesnym mieszaniu. Nastepnie calosc mieszano przez dalsze 3 godziny w temperaturze poko¬ jowej i pozostawiono na noc. Na nastepny dzien mie¬ szanine poreakcyjna wylano do 200 ml zimnej wody i odsaczono wytracony osad. Osad przekrystalizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po przekrystalizowaniu otrzymano 10,1 g 1-izonikotynoilo- -l-p-metoksyfenylo-2-formylohydrazyny o temperaturze topnienia 147—149°C. 5 10,1 g l-izonikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2-formylo- hydrazyny dodano do 15 g kwasu lewulinowego. Na¬ stepnie calosc nasycono okolo 2 g gazowego chlorowo¬ doru i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 3 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna wylano do 50 ml wody i 10 odsaczono wytracony osad oraz wysuszono. Otrzymano 10,3 g kwasu l-izonikotynoilo-2-metylo-5-metoksyindoli- lo-3-octowego, o temperaturze topnienia 154^162°C.Po przekrystalizowaniu z acetonu uzyskano produkt o temperaturze* topnienia 164—165 °C. 15 Przyklad II — 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-2-formy- lohydrazyny zawieszono; w 30 ml bezwodnego benzenu.Nastepnie dodano 6,5 g chlorku kwasu pirosluzowego i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin az do zaprzestania wydzielania sie chlorowodoru. 20 Na nastepny (dzien do otrzymanego roztworu dodano 12 g lewulinowego i otrzymany roztwór nasycono 1,9 g chlorowodoru. Nastepnie calosc ogrzewano w tempera¬ turze nieprzekraczajacej 70°C w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowanoi benzen pod zmniejszonym cisnieniem. 25 Mieszanine poreakcyjna wylano do wody, przy czym wypadl oleisty produkt. Zdekantowano wode i warstwe olejowa rozpuszczono na goraco w acetonie z dodatkiem wegla aktywnego;. Po ochlodzeniu roztworu wytracono osad woda i odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 11 g 30 kwasu l-furoilo-2-metylo-5-metoksyindolilo- 3-octowego o temperaturze topnienia 137—140°C. Przy powtórzeniu krystalizacji z acetonu i wody otrzymano produkt o tem¬ peraturze topnienia 140—142°C.Przyklad III. Do 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-2-for- 35 mylohydrazyny zawieszonej w roztworze 20 ml bezwod¬ nego benzenu i 10 ml bezwodnej pirydyny wkroplono przy jednoczesnym mieszaniu w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej 7,2 g chlorku kwasu nikotynowego i w tej temperaturze utrzymywano w ciagu 3 godzin. 40 Po czym zdekantowano warstwe benzenowa i pozostaly olej przemyto 20 ml swiezego benzenu. Nastepnie war¬ stwe oleju rozpuszczono na goraco w metanolu z do¬ datkiem wegla aktywnego i przesaczono. Z przesaczu wytracono produkt woda. Po wysuszeniu otrzymano 45 9,5 g l-nikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2-formylohydra- zyny o temperaturze topnienia 134—136°C. Po ponow¬ nym przekrystalizowaniu z metanolu uzyskano produkt o temperaturze topnienia 139—140°C. 9,5 g otrzymanej l-nikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2- 50 -formylohydrazyny dodano do 12 g kwasu lewulinowego.Calosc wysycono 1,8 g gazowego chlorowodoru, poi czym ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 5 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna wylano do 100 ml wody i odsaczono wytracony osad. Otrzymano 9,8 g kwasu 55 1-nikotynoilo- 2-metylo-5-metoksyindoHlo-3-octowego o temperaturze topnienia 177—185°C. Przekrystalizowany z roztworu: jedna czesc objetosciowa acetonu i 1—3 cze¬ sci objetosciowych wody uzyskano produkt o tempera¬ turze topnienia 188—189°C. 60 Przyklad IV. Do zawiesiny 8,3 g l-(p-metoksyfe- nylo)-2-formylohydrazyny w bezwodnym benzenie doda¬ no 6,1 ,g N,N-dwumetyloaniliny i 9,6 g chlorku kwasu chinolino-2-karboksylowego. Mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie po 65 ochlodzeniu odsaczono wytracony osad i macerowano5 kilkakrotnie woda w celu odmycia chlorowodorku N^N-dwumetyloaniliny. Odsaczony wilgotny osad roz¬ puszczono na goraco w metanolu z dodatkiem wegla aktywnego i roztwór przesaczono. Z przesaczu wytraco¬ no produkt woda. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzyma¬ no 12,8 g l-(-metoksyfenylo)- l-chinoloilo-2-formylohy- drazyny o temperaturze topnienia 158—161°C.Zawiesine 12,8 g l-(p-metoksyfenylo)-l-chinoloilo-2- -formylohydrazyny w 30 ml kwasu lewulinowego nasy¬ cono gazowym chlorowodorem w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc. Na¬ stepnego dnia mieszanine ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 65—70°C w ciagu 8 godzin, po czym po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wylano do 200 ml wody. Odsaczono wytracony osad, przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 13,4 g kwasu l-ichinoloUo-2- -metylo-5-imetoksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad V. 8,3 g 1-(p-metoksyfenylo)-2-formylo- hydrazyny rozpuszczono w 25 ml bezwodnej pirydyny i ochlodzono z zewnatrz do temperatury 3°C. Do otrzy¬ manego roztworu dodano w ciagu 0,5 godziny 7,3 g chlorku kwasu tiofeno-2-karboksylowego utrzymujac temperature 3—5°C przy jednoczesnym mieszaniu. Na¬ stepnie roztwór mieszano przez dalsze 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym pozostawiono na noc.Nastepnego dnia iroztwór poreakcyjny wylano do 200 ml wody. Zdekantowano warstwe wodna znad wytraconego oleju i ponownie przemyto olej dwukrotnie woda, po czym warstwe olejowa wysuszono. Otrzymano 11 g su¬ rowej 1-(p-metoksyfenylo)-1-tienoilo(2)-formylohydrazy- ny w postaci oleju. 11 g 1-(p-metoksyfenylo)-l-tienoilo(2)-2-formylohydra- zyny rozpuszczono w 25 ml kwasu lewulinowego i otrzy¬ many roztwór nasycono w ciagu 15 minut gazowym chlorowodorem, po czym mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Nastepnego dnia mie¬ szanine poreakcyjna wylano do 100 ml wody. Odsa¬ czono wytracony osad i przemyto woda. Po wysuszeniu otrzymano 10,5 g kwasu l-tienoilo(2)-2-metylo-5-meto- ksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 134 — — 138°C. Po przekrystalizowaniu z roztworu wodnego metanolu 1 : 1 produkt wykazywal temperature topnie¬ nia 141—143°C.Przyklad VI. Do zawiesiny 11,3 g l-(p-benzylo- ksyfenylo)-2-formylohydrazyny w 280 ml bezwodnego benzenu i 5,7 g N,N-dwumetyloaniliny ogrzanej do tem¬ peratury 50°C wkroplono wolno w ciagu 0,5 godziny 6,6 g chlorku kwasu nikotynowego. Nastepnie miesza¬ nine ogrzewano w temperaturze 5p°C w ciagu dalszych 2,5 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsaczono wytracony osad, który przekrystalizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po wysuszeniu otrzymano 11,3 g l-(p-benzyloksyfenylo)-1- ^(nikotynoilo)-2-formylohydrazyny o temperaturze top¬ nienia 168—170°C.Zawiesine 11,3 g l-(p-benzyloksyfenylo)-1-nikotynoilo- -2-formylohydrazyny w 135 ml benzenu i 16 g kwasu lewulinowego nasycono gazowym chlorowodorem do rozpuszczenia osadu, przy czym powstala warstwa oleju nie rozpuszczajaca sie w srodowisku reakcji. Mieszani¬ ne pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie w ciagu 3 godzin ogrzewano w tempe¬ raturze 50°C. Nastepnie po ochlodzeniu zdekantowano rozpuszczalnik znad warstwy olejowej. Warstwe olejo- 6 wa przeniesiono do 100 ml wody i odsaczono wytraco¬ ny osad. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkohol metylowy-aceton 1 : 1, z dodatkiem wegla aktywnego.Po odsaczeniu, przemyciu osadu i wysuszeniu otrzymano 5 10,4 g kwasu l-nikotynoilo-2-metylo-5-benzyloksyindoli- lo-3-octowego o temperaturze topnienia 202—204°C. PL PL PL