Opublikowano: 15.VII.1972 65814 KI. 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Pawel Nantka-Namirski, Zofia Ozdowska Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania hydrazydów kwasów 3-cyjanoindolilo-2- -karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia hydrazydów kwasów 3-cyjanoindolilo-i2-karbo- ksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub benzyl. Wymienione hydrazydy sa zwiazkami nowymi nie opisanymi w literaturze i moga byc stosowane jako produkty posrednie w syntezie zwiazków o dzialaniu leczniczym.Wedlug wynalazku oksymy 2-karboalkoksy-3- -formyloindoli o wzorze ogólnym 2, w którym R ma podane wyzej znaczenie, a R4 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, poddaje sie dzialaniu bezwodnika kwasu octowego, a na wytworzone 2-karboalkok)sy-3-cyjanoiindole o wzo¬ rze ogólnym 3 w którym R i RA maja podane wy¬ zej znaczenie, dziala sie hydrazyna. Otrzymane ja¬ ko zwiazki posrednie 2-karboalkoksy-3-cyjanoindo¬ le sa równiez zwiazkami nowymi nie opisanymi w literaturze.Reakcje z bezwodnikiem kwasu octowego pro¬ wadzi ,sie w nadmiarze bezwodnika w podwyzszo¬ nej temperaturze, .korzystnie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Po oziebieniu mieszani¬ ne wylewa sie na lód, a wytracony produkt wy¬ odrebnia sie i ewentualnie oczyszcza.Reakcje z hydrazyna prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnych rozpuszczalników organicz¬ nych, takich jak dwualkiloamidy kwasów alifa¬ tycznych, na przyklad dwumetylotformamid, dwu- metyloacetamid, dwuetyloacetamid, lub etery cyk- 10 25 30 liczne, na przyklad dioksan, czterowodorofuran, w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jako hy¬ drazyne stosuje sie korzystnie '80% wódzian hy¬ drazyny. Produkt reakcji wyodrebnia sie przez rozcienczenie mieszaniny "reakcyjnej woda i oczysz¬ cza przez krystalizacje z rozpuszczalników orga¬ nicznych, na przyklad z kwasu octowego lodowa¬ tego.Otrzymuje sie krystaliczne zwiazki nierozpusz¬ czalne w wodzie, które tworza sole metali alka¬ licznych równiez w wodzie nierozpuszczalne.Oksymy 2-karboalkoksy-3-formyloiridoli stoso¬ wane jako produkty wyjsciowe moga byc otrzy¬ mane wedlug opisu patentowego nr 65 313.Przyklad I. 2,62 g (0,01 mola) oksymu 5-me- tok sy- 2-karbe'toksy- 3-formyloindoi u ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny w 1'5 ml bezwodnika kwasu octowego w temperaturze wrze¬ nia. Nastepnie roztwór oziebiono do temperatury pokojowej i mieszanine wylano na 80 g lodu. Wy¬ tracony osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 2,15 g surowego 5-;metoksy-2-karibetoksy-3-cyjano- indolu (8'8°/o wydajnosci), który przekrystalizowano z toluenu i przemyto po odsaczeniu eterem nafto¬ wym. Czysty zwiazek jest substancja prawie bez¬ barwna o kremowym odcieniu, rozpuszcza sie w dioksanie, toluenie, alkoholu, nie rozpuszcza sie w wodzie; wykazuje temperature topnienia 210—212°C. 65 81465 814 Analiza dla wzoru 'Ci^HigtyOs; obliczono: 63,9% C; 4,i9% H; 11,4M N otrzymano: 63,9% C; 5,3% H; lil,l°/o N 12,44 g (0,01 mola) 5-metoksy-2Hkarbetoksy-3-cyja- noindólu, 3 ml 80% wodzianu hydrazyny i 15 ml dwumetyloformamidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny w temperaturze wrzenia. Nastepnie po ochlodzeniu roztworu do temperatury -pokojowej mieszanine rozcienczono woda do objetosci 100 ml. Wytracony osad odsa¬ czono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 2,1 g surowego hydrazydu kwasu 5^metoksy-3-cy- janoindoiilow2-jkar?boksytlowego (91% wydajnosci), który" pczekrystalizowano z kwasu octowego. Czys¬ ty zwiazek ma barwe kremowa, rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie, kwasie octowym, dwume- tylosulcfotlenku, nie rozpuszcza sie w wodzie i al¬ koholu, wykazuje temperature topnienia 35$— 360^C.Analiza dla wzoru ChHhJN/^ obliczono: 57,4% C; 4,3% H; 24,3% N otrzymano: 57,6% C; 4,7% H; 24,4% N iPrzyiklad II. 3,38 g (0,01 mola) oksymu 5-ben- zyaoksy^2-karbetoksy-3-fonnyioindolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny w 15 ml bezwodnika kwasu octowego w temperatu¬ rze wrzenia. Nastepnie roztwór oziebiono do tem¬ peratury pokojowej i wylano na 100 g lodu. Wy¬ tracony osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 2,7 g (185% wydajnosci) surowego 5-ibenzyloksy-2- -karbetoksyJ3-cyjanoindolu, który przekrystalizo- wano z toluenu i przemyto po odsaczeniu eterem naftowym. Czysty zwiazek ma kremowe zabarwie¬ nie, rozpuszcza sie w dioksanie, toluenie, alkoholu, nie rozpuszcza sie w wodzie; wykazuje tempera¬ ture topnienia 202—204X1.Analiza dla wzoru CkjHjoN^Os obliczono; 71!,2% C; 5,0% H; 8,7% JST otrzymano: 71,0% C; 5,0% H; a6% N 3;2 g 5-benzylokisy-2-ikarbetoksy-3-cyjanoindolu (0,01 mola), 3 ml 90% wodzianu hydrazyny i 15 ml ¦dioksanu ogrzewano ,pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu jednej godziny w temperaturze wrzenia. Nas¬ tepnie po ochlodzeniu roztworu do temperatury pokojowej mieszanine rozcienczono woda do 100 ml. Wytracony osad odsaczono, przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 2,8 g hydrazydu kwa¬ su S-benzyloksy^S-tcyjanoindolilo-a-karbokisylowego (92% wydajnosci), który przekrystalizowano z kwa¬ su octowego. Czysty zwiazek jest bezbarwny, roz¬ puszcza sie w dwumetyloformamidzie, dwumetylo- sulfotlenku i kwasie octowym, nie rozpuszcza sie w wodzie i alkoholu; wykazuje temperature top¬ nienia 350-^355^0.Analiza dla wzoru C17H^N/)2; obliczono: 66,6% C; 4,57% H; 18,3% N otrzymano: 66,4%C; 4,6% H; 18,5% N PL PL PL