Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.VIII.1972 MKP A61j 3/02 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Teofil Smazynski, Jerzy Surowiecki, Stanislaw Poradowski, Zygmunt Zaczynski Wlasciciel patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Kraków (Polska) Sposób mikronizacji kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy- -2-metyloindolilo-3-octowego przeznaczonego do sporzadzania postaci farmaceutycznych Wynalazek dotyczy sposobu mikronizacji kwasu 1 -/p -chlorobenzoilo-/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3- -octowego (I) przeznaczonego do sporzadzania po¬ staci farmaceutycznych, takich jak kapsulki, czop¬ ki, syropy.Kwas (I) jest niesterydowym lekiem przeciwza¬ palnym i przeciwgoraczkowym. Otrzymany na dro¬ dze syntezy chemicznej posiada duze krysztaly w postaci igiel lub graniastoslupów i tworzy aglome¬ raty krysztalów.Ze wzgledu na swa postac i bardzo slaba roz¬ puszczalnosc w wodzie zwiazek ten powoduje uszkodzenie blon przewodu pokarmowego. W przy¬ padku tego typu substancji leczniczych sporzadza¬ ne sa postacie farmaceutyczne z substancja czynna odpowiednio rozdrobniona.W znany sposób mikronizacje substancji prze¬ prowadza sie przez mechaniczne rozdrobnienie bez dodatku preparatów pomocniczych. Postepowanie wedlug znanych metod, to jest mikronizacja bez dodatku preparatów pomocniczych, w wypadku kwasu (I) nie daje pozadanych rezultatów ze wzgledu na tendencje zbijania sie substancji i wy¬ stepowania zjawiska elektryzowania.W zwiazku z powyzszym przeprowadzono sze¬ reg prób mikronizacji, miedzy innymi z dodat¬ kiem róznych substancji uzywanych w obróbce farmaceutycznej, takze z laktoza, która do tej po¬ ry nie byla uzywana w celu poprawienia wlasci¬ wosci substancji rozdrabnianych.W wyniku prób nieoczekiwanie stwierdzono, ze mikronizacja kwasu (I) lacznie z laktoza w spo¬ sób zasadniczy zmienia wlasciwosci substancji roz¬ drabnianej.Mikronizacja przebiega bez zaklócen, a obraz mikroskopowy wskazuje na zmiany w wygladzie czasteczek.Substancja mikronizowana bez laktozy jest w postaci duzych czastek i zlepienców o róznych ksztaltach wielkosci powyzej 10 mikronów, nato¬ miast czasteczki kwasu (I) zmikronizowane z lak¬ toza sa w formie zaokraglonych czastek wielkosci 2—10 mikronów.Sposób rozdrabniania kwasu (I) sposobem we¬ dlug wynalazku polega na mikronizacji kwasu (I) po uprzednim zmieszaniu z laktoza w stosunku wagowym 1:0,25—5 korzystnie 1:1. Otrzymanie kwasu (I) w postaci gladkich czasteczek o wiel¬ kosci ponizej 10 mikronów umozliwia wprowadze¬ nie do lecznictwa kwasu (I) w róznych postaciach farmaceutycznych jak kapsulki, czopki, syropy.W przypadku sporzadzania kapsulek, do zmikro- nizowanej mieszaniny dodaje sie jeszcze jako ob- ciazalnik pewna ilosc laktozy zaleznie od wielkosci stosowanych kapsulek. Calosc miesza i zwilza roz¬ tworem srodka powierzchniowo czynnego w roz¬ puszczalniku organicznym. Do wysuszonej miesza¬ niny dodaje sie koloidalny dwutlenek krzemu 30 (aerozil) lub stearynian magnezu, ewentualnie ich 10 15 20 25 6615766157 4 mieszanine, przeciera przez sito, ponownie miesza i w znany sposób rozsypuje do kapsulek.Zawiesine do podawania doustnego sporzadza sie ze zmikronizowanego sposobem wedlug wyna¬ lazku kwasu (I) z dodatkiem znanych substancji wiazacych jak na przyklad karboksymetylocelulo- zy, poliwinylopirolidonu, karboksymetylodekstranu, oraz dodatków smakowych i zapachowych. W przy¬ padku sporzadzania czopków zmikronizowana sub¬ stancje czynna sposobem wedlug wynalazku za¬ wiesza sie w przepisanej ilosci stopionego podloza czopkowego jak na przyklad polietylenoglikol, a nastepnie formuje czopki w znany sposób.Przyklad I. Substancje kwasu (I) i laktoze, oddzielnie przesiewa sie lub przeciera przez sito o wielkosci oczek 0,28 mm. Mieszanine tych su¬ rowców w stosunku wagowym 1:1 mikronizuje sie za pomoca mlynka strumieniowego lub typu hura¬ gan, do uzyskania wielkosci czastek substancji czynnej w granicy 2—10 mikronów. Nastepnie do zmikronizowanej mieszaniny dodaje sie laktoze, miesza i zwilza alkoholowym roztworem lecytyny.Po wysuszeniu mieszaniny clodaje sie koloidalny dwutlenek krzemu (aerozil), calosc przeciera przez sito i ponownie miesza. Tak przygotowana mie¬ szanine surowców rozsypuje sie do kapsulek.Przyklad II. Mieszanine kwasu (I) z lakto¬ za, w stosunku wagowym 1:2 mikronizuje sie w mlynku strumieniowym, dodaje laktoze odpowied¬ nio przygotowana przez, zwilzenie chloroformowym roztworem lecytyny sojowej i wysuszenie, a da¬ lej postepuje jak w przykladzie I.Przyklad III. Kwas (I) mikronizuje sie jak w przykladzie I. Na laktoze nanosi lecytyne so¬ jowa jak podano w przykladzie II. Nastepnie od¬ waza sie 525 g laktozy z naniesiona na niej lecy¬ tyna sojowa w ilosci 6 g, 839 laktozy przesianej przez sito o wielkosci oczek 0,28 mm, 15 g (aero- zilu) koloidalnego dwutlenku krzemu, 13 g steary¬ nianu magnezowego, przesianego przez sito o wiel- 15 20 25 30 35 40 kosci oczek 0,16 mm. Odwazone surowce miesza sie i mieszanine rozsypuje do kapsulek nr 4.Przyklad IV. Substancje czynna mikronizuje sie jak podano w przykladzie I. Nastepnie odwaza sie 500 g laktozy i zwilza ja 50 g 10% alkoholo¬ wego roztworu estru kwasu tluszczowego polioksy- etylenosorbitanu. Zwilzona laktoze pozostawia sie w temperaturze 30°C do odparowania rozpuszczal¬ nika. Dalej postepuje jak podano w przykladzie III.Przyklad V. Mikronizacje substancji czynnej przeprowadza sie jak podano w przykladzie I. Na¬ stepnie odwaza sie 450 g polietylenoglikolu i sta¬ pia sie. W stopionej masie zawiesza sie 50 g substancji czynnej zmikronizowanej w mieszani¬ nie z laktoza i w znany sposób formuje sie czop¬ ki po 2 g.Przyklad VI. Substancje czynna mikronizuje sie jak podano w przykladzie I. Sporzadza sie sy¬ rop zwykly wedlug Farmakopei Polskiej III. Od¬ dzielnie w 199 g wody destylowanej rozpuszcza sie 5 g poliwinylopirolidonu, 0,5 g etylenohydroksy- etylocelulozy (Modocollu E 600) i 0,05 g lecytyny sojowej. Do przygotowanego roztworu przy ciaglym mieszaniu wprowadza sie 5 g substancji czynnej zmikronizowanej w mieszaninie z laktoza. Nastep¬ nie, równiez przy ciaglym mieszaniu dodaje sie 359 syropu zwyklego i 0,1 ml esencji cytryno¬ wej. Po wymieszaniu calosc uzupelnia sie 500 ml syropu zwyklego sporzadzonego wedlug Farmako¬ pei Polskiej III. PL PL PL