CH637130A5 - Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln. - Google Patents

Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln. Download PDF

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CH637130A5
CH637130A5 CH1125378A CH1125378A CH637130A5 CH 637130 A5 CH637130 A5 CH 637130A5 CH 1125378 A CH1125378 A CH 1125378A CH 1125378 A CH1125378 A CH 1125378A CH 637130 A5 CH637130 A5 CH 637130A5
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alkyl
ch2n
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alkyl group
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John Christopher Danilewicz
Allan Leslie Ham
John Kendrick Stubbs
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Chinazolin-Derivate, insbesondere solche mit einer substituierten Piperidingruppe in 4-SteIlung, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die Verwendung solcher Derivate in Arzneimitteln.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Phosphodi-esterase-Inhibitoren und Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse die Herzmuskel-Kontraktionskraft selektiv erhöht, ohne die Herzfrequenz wesentlich zu erhöhen. Die Verbindungen sind für die heilende oder prophylaktische Behandlung von krankhaften Herzzuständen, insbesondere Herzversagen, brauchbar.
Erfindungsgemäss werden neue Chinazolin-Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
Y
worin R eine Niederalkylgruppe ist und Y eine Gruppe der Formel
-(CHR')m-Z
darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und m 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 2 ist, jeder Rest R1 gleich oder verschieden sein kann, und Z eine der Gruppen
-OCONR4R5, -N(R2)COR\ -N(R2)S02R3 und -N(R2)CONR4R5
ist, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Niederalkyl, Benzyl oder Phenyl und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe, wie für R3 definiert, sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionsalze.
Der in Verbindung mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe verwendete Ausdruck «nieder» gibt an, dass eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, enthält, und solche Gruppen können geradkettig oder, wenn angebracht, verzweigtkettig sein.
Die ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisenden erfindungsgemässen Verbindungen existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelnen Isomeren können nach physikalischen Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren geeigneter Salze. Die Erfindung schliesst die getrennten Paare sowie deren Gemische ein, wie racemische Gemische oder die getrennten d- und 1- optisch aktiven isomeren Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche, die sich mit Säuren bilden, die nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die herzstimulierende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests: (a) Erhöhung der Kontraktionskraft beim isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchen-Doppelvorkammer-Präparat; (b) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität (linksventrikulär dP/dt max.) beim anästhesierten Hund mit einem Katheter in der linken Herzkammer; (c) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität beim bewussten Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer.
Beim Test (a) wird das positive inotrope und chronotrope Ansprechen der Vorkammern auf die Testverbindung bei mehreren Dosen gemessen und mit dem durch Isoprenalin bewirkten Ansprechen verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosis-Ansprechkurven liefert ein Mass für die Kraft gegen die Ratenselektivität der Testverbindung.
Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung beim anästhesierten Hund gemessen. Grösse und Dauer der inotropen Wirkung und die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten, wie auch die peripheren Effekte, z.B. der Einfluss auf den Blutdruck.
Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bewussten Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer gemessen. Die Grösse und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität zur Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten.
Als Ergebnis der vorstehenden Tests haben sich die folgenden Verbindungen als bevorzugt erwiesen:
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R ist vorzugsweise Methyl.
«-(CHR')m-» ist vorzugsweise -CH2-, -CH2CH2 oder CH(CHj)CH2-.
Z ist vorzugsweise:
(a) -OCONHR5, worin R5 eine Ci-C4-Alkylgruppe ist;
(b) -N(R2)COR3, worin R2 H oder Ci-C4-Alkyl und R3 eine Ci-C4-Alkylgruppe ist;
(c) -N(R2)S02R3, worin R2 H oder Ci-C4-Alkyl und R3 Ci-C4-AIkyl, Phenyl oder Benzyl ist oder
(d)-N(R2)C0NHR5, worin R2 H oder Ci-C4-Alkyl und R5 eine Ci-C4-Alkylgruppe ist.
Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen sind solche der Formel (I), in denen R CH3 und Y
-CH2CH2OCONHC2H5,
-CH2CH2NHS02CH3,-CH2CH2N(CH3)S02CH3,
-CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3,
-CH2CH2N(CH[CH3]2)S02CH3,
-CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3,
-CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3,
-CH2N(CH3)CONH(CH2)3CH3 oder
-CH(CH3)CH2N(CH3)S02C2Hs ist
In diesem Zusammenhang soll noch der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe» erläutert werden: Es ist natürlich in der pharmazeutischen Chemie übliche Praxis, einige unverwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Arzneimittels durch Überführen in ein chemisches Derivat zu überwinden, das die unerwünschte Eigenschaft nicht hat, das aber nach Verabreichung an ein tierisches oder menschliches Wesen in den Stammwirkstoff zurückverwandelt wird. Wird z.B. ein Arzneimittel, das einem Tier oder einem Patienten verabreicht wird, auf oralem Wege nicht gut absorbiert, kann es in ein chemisches Derivat überführt werden, das gut absorbiert wird und im Serum oder in den Geweben in den Ausgangs wirkstoff zurückverwandelt wird. Auch wenn ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann ein chemisches Derivat hergestellt werden, das stabil ist und in Lösung verabreicht werden kann, das aber im Körper zum Ausgangs wirkstoff zurückverwandelt wird. Der pharmazeutische Chemiker ist sich der Möglichkeit der Überwindung in der Natur eines Wirkstoffs liegender Nachteile durch chemische Abwandlungen wohl bewusst, die nur vorübergehend und nach Verabreichung an das Tier oder den Patienten reversibel sind.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe» einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I) verschiedenen Strukturformel, die aber dennoch nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendungs weise und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Excipientien wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Bei Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Herzzuständen, wie kongestivem Herzversagen, werden orale Dosierungen der aktivsten erfindungsgemässen Verbindungen im Bereich von 20 mg bis 1 g täglich liegen, eingenommen in 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Dosierungen für intravenöse Verabreichung werden im Bereich von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen, liegen. So können für einen typischen Erwachsenen einzelne Tabletten oder Kapseln 5 bis 250 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf mehreren Wegen hergestellt werden:
Weg A
Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen eines geeignet substituierten Chinazolins der Formel
■YY*t ro—^ (
worin Q1 eine abspaltbare Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy oder (Niederalkyl)thio, bedeutet, mit einem Amin der Formel h
y unter Abspaltung von HQ1 hergestellt werden. Q1 ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, unter Erwärmen, z.B. unter Rückfluss, im Temperaturbereich von 75-150°C für bis zu etwa 4 h. Wenn Q1 Chlor, Brom oder Jod ist, ist die Gegenwart einer Base, wie von Triäthylamin oder überschüssigem Reagens der Formel (III) von Vorteil.
Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach zu dem Stand der Technik analogen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Hydrieren der entsprechenden Pyridinderivate, die selbst nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können.
WegB
Verbindungen der Formel (I), in ^snen Z -N(R2)CONHR5 ist, können durch Umsetzen eines Chinazolins der Formel
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(iv)
(chr~ )
I 2
nhr m
mit einem Isocyanat R5NCO, wobei R5 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R5 H ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure hergestellt werden. Die Säure kann durch Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbin-5 dung der Formel (IV) als Ausgangsmaterial zugeführt werden. Die Umsetzung erfolgt typischerweise durch Zusammenrühren der Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, bei Raumtemperatur für bis zu etwa 72 h. Das Produkt kann nach her-10 kömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden.
Weg C
15 Verbindungen der Formel (I), in denen Z -OCONHR5 ist, können durch Umsetzen eines Chinazolins der Formel n \
(v)
mit einem Isocyanat R5NCO, wobei R5 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R5 Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt typischerweise durch Zusammenrühren der Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, bei Raumtemperatur für bis zu 24 h, wenngleich ein gewisses Erwärmen notwendig sein kann.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (V) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden.
Das Endprodukt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus der rohen oder reinen freien Base nach der herkömmlichen Technik des Umsetzens der freien Base mit der
(chr )
I ra oh
Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. z.B. durch Mischen alkoholischer Lösungen einer jeden Kompo-35 nente und Gewinnen des erhaltenen Niederschlags durch Filtrieren. Das Produkt kann dann bis zur Reinheit umkristallisiert werden.
Die bei den vorstehenden Wegen eingesetzten Chinazolin-Ausgangsmaterialien können nach dem Stand der Technik 40 analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ähnlich sind die verwendeten Piperidin- und anderen Ausgangsmaterialien entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
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Beispiel 1
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-[4-(2-methansulfonami-doäthyl)piperidino]chinazolin ch3O
ch_ch.-nh.so-.ch : hcl
+ 2hc1
ch2ch2nh.so2.ch3
4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin (1,1g), 4-(2-Methansulfo- unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raum-namidoäthyl)piperidin-Hydrochlorid (1,5 g) undTriäthyl- temperatur gekühlt, im Vakuum eingeengt, in Wasser (70 ml) amin (1,5 ml) in Äthanol (30 ml) wurden 1,5 h zusammen suspendiert und mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlö-
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sung auf einen pH von 10 basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform (2 x 70 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, (über MgSCk) getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das erhaltene blassgelbe Öl wurde mit Äther (70 ml) zu einem weissen Feststoff verrieben, der abfiltriert wurde. Kristallisieren dieses Feststoffs aus Äthanol lieferte 6,7-Dimethoxy-4-[4-(2-methansulfonamido-äthyl)piperidino]chinazolin (1,7 g), Schmp. 162-164°C.
Analyse für C18H26N4O4S:
Gef.: C 54,8; H 6,6; N 14,4%
Ber.: C 54,8; H 6,6; N 14,2%
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin und dem geeigneten 4-substituierten Piperidin:
Beispiel Y
isolierte Form und Schmp. (°C)
Analyse % (Theoretisch in Klammern) H N
2 -CH2CH2NHCONHC2H5
3 -CH2NHCOCH3
4 -CH2CH2N(CH3)SÖ2CH3
5 -CH2CH2N(CH3)CONHC2H5
6 -CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3
7 -CH2CH2NHS02.Phenyl
8 -CH2CH2N(CH[CH3]2)S02CH3
9 -CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3
10 -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3
11 -CH2CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3
12 -CH2CH2N(CH3)S02.benzyl
13 -CH2N(CH3)CONH(CH2>CH3
14 -CH2CH2N(CH3)S02(CH2)2CH3
15 -CH(CH3)CH2N(CH3)S02C2H5
freie Base, 198-201°
freie Base, 177-181°
freie Base, 175°
freie Base, 170-171°
freie Base, 163-165°
freie Base, 178-180° Hydrochlorid, 221-224° Hydrochlorid-Monohydrat, 183-188°
freie Base, 137-139°
Oxalat, 172-174° Hydrochlorid-Monohydrat, 169-172°
freie Base, 154-157°
freie Base, 132-134°
Oxalat, 159-161°
61.7(62.0)
7.6(7.5)
18.2(18.1)
62.4(62.8)
6.9 (7.0)
16.2(16.3)
55.4(55.9)
7.0(6.9)
13.9(13.7)
62.1 (62.8)
7.7 (7.8)
17.3 (17.4)
62.6 (62.8)
7.8 (7.8)
17.2(17.4)
60.2(60.5)
6.1 (6.2)
11.7(12.3)
53.0 (53.3)
7.1 (7.0)
11.8(11.8)
50.5 (50.4)
7.0(7.0) .
11.7(11.7)
65.0(65.3)
8.0(7.8)
14.7 (14.5)
57.8 (58.8)
7.0 (7.0)
11.3(11.4)
55.7 (55.7)
6.3 (6.5)
10.0(10.4)
63.8 (63.6)
7.8 (8.0)
16.7 (16.9)
57.6(57.8)
7.5 (7.4)
12.4(12.8)
52.1 (52.5)
6.5(6.5)
10.5(10.6)
Beispiel 16
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-[4-(3-n-butylureido methyl)-piperidiono]chinazolin ch2nh2 ch2nh.co.nh(ch2)3ch3
n-Butylisocyanat (1,8 g) wurde zu einer gerührten Lösung zolin (5 g) in trockenem Chloroform (100 ml) gegeben. Das von 6,7-Dimethoxy-4-[4-(aminomethyl)piperidino]china- Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 3 h gerührt, dann
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72 Stunden stehengelassen. Ein gleiches Volumen an 1 n Salz- ergeben.
säure wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit wässriger Natriumcarbonatlösung auf Analyse für C21H31N5O3:
pH 10 basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform
(2 x 100 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, (über slGef.: C 62,7; H 7,8; N 17,7%
MgSO-i) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. |Ber.: C 62,8; H 7,8; N 17,4%
Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril und dann einmal aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther Beispiel 17
umkristallisiert, um 6,7-Dimethoxy-4-[4-(3-n-butylureido- i Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-[4-(2-N-äthylcarbamoyl-
methyl)piperidino]chinazolin (3,3 g), Schmp. 141-143°C, zu 10 oxyäthyl)piperidino]chinazolin
6,7-Dimethoxy-4-[4-(2-hydroxyäthyl)piperidino]chinazolin Analyse für C20H28N4O4:
(1,5 g) und Äthylisocyanat (4 g) wurden in trockenem Chlo- 30
roform (50 ml) bei Raumtemperatur 18 h zusammengerührt, Gef.: C 61,5; H 7,5; N 14,5%
dann 7 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde auf Ber-: C 61,8; H 7,3; N 14,4%
Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt, um ein farbloses Öl zu liefern, das im Mindestvolumen Chloroform Die folgenden Herstellungsbeispiele, in denen alle Tempe-gelöst und auf eine Chromatographiesäule aus Florisil (100 g) 35 raturen in °C angegeben sind, veranschaulichen die Herstel-
in Chloroform gegeben wurde. Die Säule wurde mit Chloro- lung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorange-
form/5% Methanol eluiert. 50 ml-Fraktionen wurden aufge- gangenen Beispielen verwendet wurden:
fangen und dünnschichtchromatographisch erfasst. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Herstellungsbeispiel 1 Trockne eingeengt, um reines 6,7-Dimethoxy-4-[4-(2-N- 40
äthylcarbamoyloxyäthyl)piperidino]chinazolin (0,8 g), (A) Herstellung von 4-(2-Methansulfonamido-
Schmp. 145°C zu liefern. äthyl)pyridin fi ch2ch2nh2
ch3s02c1
-7>
H2CH2NH.S02CH3
Methansulfonylchlorid (3,5 g) wurde langsam zu 4-(2-Ami-noäthyl)pyridin (3,6 g) und Triäthylamin (3,0 g) in Chloroform (40 ml) gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 40°C gehalten, worauf die orangefarbene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Wasser (50 ml) wurde dann zugesetzt, die Chloroformphase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Choroform (100 ml) extrahiert. Die beiden Chloroformlösungen wurden vereinigt, (über MgSCU) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das sofort erstarrte. Dieser Feststoff wurde aus Äthanol kri50
55
stallisiert, um weisse Kristalle von 4-(2-Methansulfonamido-äthyl)pyridin (1,4 g) zu ergeben.
Eine kleine Probe wurde aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 114-116°C.
Analyse für C8H12N2O2S:
Gef.: C 47,9; H 6,0; N 14,0%
Ber.: C 48,0; H 6,0; N 14,0%
(B) Herstellung von 4-(2-Methansulfonamidoäthyl)pipe-ridin f\ Hydrierung ^ /
^—CH2CHoNI!.S02CH3 > HN^ J CI^CI^NH. SC^CE^
637 130
8
4-(2-Methansulfonamidoäthyl)pyridin (8,4 g) in Äthanol (85 ml) wurde mit 2 n HCl auf pH 2 angesäuert und bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,45 bar (50 psi) über einem Platinoxidkatalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, um einen weissen Feststoff zu liefern, der im Mindestvolumen an heissem Äthanol gelöst, rasch filtriert und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Die erhaltenen weissen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen und i getrocknet, um 4-(2-Methansulfonamidoäthyl)piperidin-Hydrochlorid (8,3 g), Schmp. 165-167°C, zu ergeben.
Analyse für CsHisNîChS HCl: is
Gef.: C 39,6; H 7,8; N 11,7%
Ber.: C 39,6; H 7,9; N 11,5%
Ähnlich Teil (A) wurden unter Verwendung des geeigneten 20 Sulfonylchlorids oder Säurechlorids folgende Verbindungen synthetisiert:
4-(2-[N-iso-Propyl-methansulfonamido]äthyl)pyridin-Oxalat, Schmp. 129-131°C.
25
Analyse für C11H18N2O2S.C2H2O4:
Gef.: C 46,7; H 6,2; N 8,0%
Ber.: C 47,0; H 6,1; N 8,4%
4-(2-[N-Methyl-methansulfonamido]äthyl)pyridin - rohes
Öl;
4-(2-Benzolsulfonamidoäthyl)pyridin, Schmp. 109-110°C.
Analyse für C13H14N2O2S:
Gef.: C 59,5; H 5,4; N 10,6%
Ber.: C 59,5; H 5,4; N 10,7%
dl-4-( 1 -[N-Methyl-methansulfonamido]prop-2-yl)pyridin-Oxalat, Schmp. 155-158°C;
4-(2-[N-Methyl-pehnylmethansulfonamido]äthyl-pyridin, Schmp. 109-110°C
Analyse für C15H18N2O2S:
Gef.: C 62,0; H 6,3; N 9,7%
Ber.: C 62,1; H 6,3; N 9,7%;
4-(2-[N-Methyl-propansulfonamido]äthyl)pyridin; di-4-(l-[N-Methyl-äthansulfonamido]prop-2-yl)pyridin und 4-(2-[N-Methyl-butyramido]äthyl)pyridin.
Diese Verbindungen wurden dann ähnlich Teil (B) zu den entsprechenden Piperidinen hydriert.
Herstellungsbeispiel 2
(A) 4-(3-n-Butyl-1 -methylureidomethyl)pyridin
4-(N-Methylaminomethyl)pyridin (3,6 g) in trockenem Chloroform (70 ml) wurden gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während n-Butylisocyanat (9,9 g) langsam zugetropft wurde.
Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf Methanol (15 ml) zugesetzt und weitere 30 min gerührt wurde. Die Lösungsmittel wurden durch Abdampfen im Vakuum bis zur Trockne entfernt und der Rückstand in Äthylacetat (50 ml) erneut gelöst. Das Oxalat wurde durch Behandeln der Lösung mit einem geringfügigen Überschuss an Oxalsäure in Äthylacetat ausgefällt. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab reines 4-(3-n-Butyl-l-methyl-ureidomethyl)pyridin-Sesqui-oxalat (7,2 g), Schmp. 86-90°C.
Analyse für C.2H19N3O.I '/2(C2H204):
30 Gef.: C 50,4; H 6,6; N 11,9%
Ber.: C 50,6; H 6,2; N 11,8%
Nach einer ähnlichen Methode wurden auch folgende Verbindungen synthetisiert: 35 4-(2-[3-Äthylureido]äthyl)pyridin - rohe Base, ungereinigt 4-[l-Methyl-3-n-propylureidomethyl)pyridin - rohe Base, ungereinigt, 4-(2-[3-Äthyl-l-methylureido]äthyl)pyridin -rohe Base, ungereinigt.
(B) Die obigen Pyridine wurden dann ähnlich Herstel-40 lungsbeispiel 1 (B) zu den entsprechenden Piperidinen hydriert.
Herstellungsbeispiel 3
(A) Herstellung von 6,7-Dimethhoxy-4-[4-amino-methyl)piperidino]chinazolin cho
CH2NH2
CH2NH2
4-(Aminomethyl)piperidin ( 11,4 g) und Benzaldehyd ( 10,6 g) in Benzol (200 ml) wurden in einem mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgestatteten Kolben unter Rückfluss erwärmt. Obgleich nach 4 h die Freisetzung von Wasser offenbar aufgehört hatte, wurde weitere 8 h erwärmt. Das Benzol wurde dann im Vakuum entfernt, um ein Öl zurückzulassen. 65 Die obige Herstellung wurde in gleichem Massstab wiederholt, und die beiden Produkte wurden vereinigt und lieferten rohes 4-(Benzylidenaminomethyl)piperidin (22,5 g).
Rohes 4-(Benzylidenaminomethyl)piperidin (20 g) und
4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin (22,5 g) in Dimethylacet-amid (500 ml) wurden 72 h über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingeengt und lieferte einen Feststoff, der mit Äther (150 ml) verrieben und filtriert wurde. Das Ätherfiltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, das erhaltene Öl wurde 1,5 h mit konzentrierter HCl (10 ml) auf 95°C erwärmt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Chloroform (2 x 100 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen, und die wässrigen Waschlösungen wurden mit der verdünnten Säurelösung, die aus der Chloroformextraktion zurückblieb, vereinigt und mit wässrigem Natriumhydroxid auf pH 11 basisch gemacht. Die basische Lösung wurde dann mit Chloroform (2 x 100 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden (über MgSO-O getrocknet - Lösung A.
Der beim Verreiben mit Äther angefallene Feststoff wurde mit Chloroform gerührt und filtriert. Das Chloroformfiltrat wurde in gleicher Weise wie zuvor das Ätherfiltrat behandelt, um eine Lösung B zu ergeben.
Die Lösungen A und B wurden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methylcyclohexan kristallisiert, um 6,7-Dimethoxy-4-[4-(aminomethyl)piperidino]chinazolin (11g), Schmp. 144-146°C, zu ergeben.
Analyse für C16H22N4O2:
Gef.: C 63,3; H 7,3; N 17,8%
Ber.: C 63,6; H 7,3; N 18,5%
Herstellungsbeispiel 4
dl-4-( 1 -[N-Methylacetamido]prop-2-yl)pyridin dl-4-(l-Methylaminoprop-2-yl)pyridin (4,5 g) in Essigsäure ( 15 ml) wurde vorsichtig mit Essigsäureanhydrid ( 10 ml) behandelt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Methanol (20 ml) wurde dann zugesetzt, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zerstören, dann wurde im Vakuum (bei 40°C) eingeengt, um Methanol und Methylacetat zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und portionsweise mit Natrium-
9 637130
carbonat (wasserfrei) behandelt, bis er alkalisch war (pH 10-12). Die ölige Suspension wurde mit Chloroform (3 x 60 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden (über NaîCCh) getrocknet und im Vakuum zur Trockne ein-s geengt, um ein nahezu farbloses Öl (6,8 g) zu liefern. Das Öl wurde destilliert und lieferte reines dl-4-(l-[N-Methylaceta-mido]prop-2-yl)pyridin (3 g), Schmp. 138-140°C/0,4 mm Hg (als farbloses Öl).
10 Analyse für CiiHi6N20.'/2H20:
Gef.: C 65,8; H 8,5; N 14,2%
Ber.: C 65,7; H 8,5; N 13,9%
15 Die folgende Verbindung wurde nach einer ähnlichen Methode synthetisiert: 4-(Acetamidomethyl)pyridin, Schmp. 83-88°C.
Die vorstehenden Verbindungen wurden dann ähnlich Beispiel 1 (B) zu den entsprechenden Piperidinen hydriert.
20
Herstellungsbeispiel 5 4-(2-Isopropylaminoäthyl)pyridin 4-Vinylpyridin (21 g), Isopropylamin (24 g), konzentrierte 25 Salzsäure (40 g) und Wasser (100 ml) wurden unter Kühlung zusammengemischt und dann 20 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, auf pH 12-13 basisch gemacht (20% NaOH) und mit Chloroform (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 30 Wasser (100 ml) gewaschen, (über MgSCU) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein grünes Öl zu ergeben. Das Öl wurde destilliert und die bei 84-90°C/l mm siedende Fraktion wurde gesammelt (16,5 g) und (durch NMR-Spektro-skopie) als 4-(2-Isopropylaminoäthyl)-pyridin identifiziert. 35 Auf ähnlichem Wege wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
4-(2-Aminoäthyl)pyridin 4-(2-Methylaminoäthyl)pyridin und 40 dl-4-( 1 -Methylaminoprop-2-yl)pyridin.
B

Claims (13)

  1. 637130
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Forme)
    1 i.
    RO—
    worin R Niederalkyl und Q' eine abspaltbare Gruppe ist, mit einem Amin der Formel
    (I)
    10
    (iii)
    worin R eine Niederalkylgruppe ist und Y eine Gruppe der Formel
    -(CHR')m-Z
    worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.
  2. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, in der Z -N(R2)CONHR5 ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolin der Formel
    20
    darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und m 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 2 ist, die Reste R1 gleich oder verschieden sein können, und 25 RO Z eine der Gruppen
    -OCONR4Rs, -N(R2)COR3, -N(R2) SO2R3 und -N(R2)CONR4R5
    30
    ist, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Niederalkyl,
    Benzyl oder Phenyl und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe, wie für R3 definiert,
    sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. 35
  3. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl ist.
  4. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin -(CHR')ir -CH2-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- ist.
  5. 4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z eine der folgenden Gruppen ist:
    RO
    n
    (chr )
    I 2
    nur
    (IV)
    (a) -OCONHR5, worin R5 eine Ci-C4-Alkylgrupe ist;
    (b) ~N(R2)COR3, worin R2 H oder Ci-C4-Alkyl und R3 eine Ci-C-i-AIkylgruppe ist;
    (c) -N(R2)SChR3, worin R2 H oder Ci-Ci-Alkyl und R3 Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist oder
    (d) -N(R2)CONHR5, worin R2 H oder Ci-C4-Alkyl und R5 eine Ci-C4-Alkylgruppe ist.
  6. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl ist und Y eine der folgenden Bedeutungen hat: -CH2CH20C0NHC2Hs,-CH2CH2NHS02CH3, -CH2CH2N(CH3)S02CH3,-CH2N(CH3)C0NH(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH[CH3]2)S02CH3, -CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3, -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3, -CH2N(CH3)CONH(CH2)3CH3 oder -CH(CH3)CH2N(CH3)S02C2H5.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein
    Chinazolin der Formel . N
    RO
    (ii)
    worin R, R1, R2 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R5NCO, wobei R5 wie in Anspruch 1 definiert ist, Wasserstoff ausgenommen, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R5 H ist, mit 40 Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, in der Z -OCONHR5 ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolin der Formel
    45
    50
    — (v)
    60
    worin R, R1 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R5NCO, wobei R5 wie in Anspruch 1 definiert ist, Wasserstoff ausgenommen, oder zur 65 Herstellung von Verbindungen, in denen R5 Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umgesetzt wird.
  9. 9. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in einem
    3
    637 130
    Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel, ausser einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägerstoff, als aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel (I), worin R und Y die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.
  10. 10. Verwendung nach Anspruch 9, worin R in Formel (I) Methyl ist.
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 9, worin -(CHR')m- in Formel (I)-CH2-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- ist.
  12. 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, worin Z in Formel (I) eine der folgenden Gruppen ist:
    (a) -OCONHR5, worin R5 eine Ci-C4-Alkylgruppe ist;
    (b) -N(R2)COR3, worin R2 H oder Ci-Gt-Alkyl und R3 eine Ci-C4-Alkylgruppe ist;
    (c) -N(R2)S02R3, worin R2 H oder Ci-C4-Alkyl und R3 Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist oder
    (d) -N(R2)CONHR5, worin R2 H oder Ci-C.-Alkyl und R5 eine Ci-Ct-Alkylgruppe ist.
  13. 13. Verwendung nach Anspruch 9, worin R in Formel (I) Methyl ist und Y ebenfalls in Formel (I) eine der folgenden Bedeutungen hat:
    -CH2CH2OCONHC2H5, -CH2CH2NHSO2CH3,
    -CH2CH2N(CH3)S02CH3, -CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3,
    -CH2CH2N(CH[CH3]2)S02CH3,
    -CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3,
    -CH(CH3)CH2N(CH3)C0CH3,
    -CH2N(CH3)CONH(CH2)3CH3 oder
    -CH(CH3)CH2N(CH3)S02C2H5.
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