Pierwszenstwo: 23.VII.1970 (P. 142 231) Opublikowano: 8.X.1973 68242 KI. 12o,16 MKP C07c 103/30 Wspóltwórcy wynalazku: Witold Hahn, Tadeusz Zielinski, Jan Epsztajn Wlasciciel patentu: Uniwersytet Lódzki, Lódz (Polska) Sposób wytwarzania N-podstawionych imidów kwasu cis-3, 6-endometyleno-l, 2, 3, 6 -czterowodoroftalowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-podstawionych imidów kwasu cis-3,6-endomety- leno-l,2,3,6-czterowodoroftalowego o ogólnym wzo¬ rze przedstawionym na rysunku, w którym R ozna¬ cza dowolny rodnik alkilowy jak na przyklad mety¬ lowy, etylowy, lub rodnik aryIowy jak na przyklad benzylowy, fenylowy, o-chlorofenylowy, p-nitrofe- nylowy, p-tolilowy, p-metoksyfenylowy, p-karboksy- fenylowy, p-hydroksyfenyIowy, p-etoksyfenylowy, 2-pirydylowy lub rodnik cykloheksylowy albo 2-tia- zolilowy. Zwiazki te wykazuja dzialanie farmakolo¬ giczne i moga znalezc zastosowanie w lecznictwie jako leki psychotropowe i ukladu krazenia.Dotychczas w literaturze znane sa trzy sposoby wytwarzania omawianych zwiazków. Wedlug jedne¬ go z nich N-podstawione imidy kwasu cis-3,6-endo- metyleno-l,2,3,6-czterowodoroftalowego otrzymuje sie na drodze cyklizacji mono- i dwuamidów odpo¬ wiedniego kwasu przez ogrzewanie ich w tempera¬ turze 200—300°C w ciagu kilku godzin. Wada tego sposobu jest rozklad w wysokiej temperaturze two¬ rzacego sie imidu, co w konsekwencji powoduje za¬ nieczyszczenia d niska wydajnosc procesu. Wedlug drugiego sposobu bezwodnik kwasu cis-3,6-endome- tyleno-l,2,3,6-czterowodoroftalowego ogrzewa sie z dowolna pierwszorzedowa alkilo- lub aryloamina w srodowisku wysokowrzacych obojetnych rozpusz¬ czalników, takich jak np. dioksan lub dwumetylo- formamid, w ciagu kilku godzin. Jednakze proces w tych warunkach jest uciazliwy i wymaga stosowa¬ lo 15 25 30 nia kosztownych rozpuszczalników. Wreszcie wed¬ lug trzeciego sposobu sól metalu alkalicznego imidu kwasu cis-3,6-endometyleno-l,2,3,6-czterowodorofta- lowego poddaje sie reakcji z halogenkiem dowolnego alkilu lub arylu w srodowisku bezwodnych polar¬ nych rozpuszczalników takich jak np. etanol lub aceton. Duzo klopotów w tym sposobie sprawia otrzymywanie soli metali alkalicznych imidu kwa¬ sowego, które sa nietrwale i czesto higroskopijne, a poza tym koniecznosc stosowania bezwodnych roz¬ puszczalników polarnych. Niezaleznie od tego alka¬ liczne srodowisko reakcji czesto powoduje hydroli¬ ze chlorowcowych pochodnych, a tym samym za¬ nieczyszczanie produktu i zmniejszona wydajnosc procesu.Stwierdzono, ze w przeciwienstwie do tych zna¬ nych sposobów mozna otrzymywac znacznie pros¬ ciej i z wysoka wydajnoscia N-alkilo- lub N-arylo- imidy kwasu cis-3,6-endometyleno-l,2,3,6-cztero- wodoroftalowego, jezeli bezwodnik kwasu cis-3,6- endometyleno-l,2,3,6-czterowodoroftalowego podda sie reakcji z dowolna pierwszorzedowa alkilo- lub aryloamina w srodowisku lodowatego kwasu octo¬ wego. W tym celu do lodowatego kwasu octowego w nadmiarze wprowadza sie pierwszorzedowa alki¬ lo- lub aryloamine i oddestylowuje znajdujaca sie ewentualnie wode w postaci mieszaniny z kwasem octowym do calkowitego usuniecia wody, a nastep¬ nie do bezwodnego srodowiska wprowadza sie bez¬ wodnik kwasu cis-3,6-endometyleno-l,2,3,6-cztero- 68 24268 242 wodoroftalowego i mase reakcyjna ogrzewa w cia¬ gu kilku godzin w temperaturze wrzenia srodowis¬ ka reakcji. Nastepnie z masy poreakcyjnej odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem kwas octowy, a pozostalosc oczyszcza na drodze krysta¬ lizacji lub chromatografii i krystalizacji. Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest stosowanie do pro¬ cesu wodnych roztworów alkilo- lub aryloamin i latwo dostepnego lodowatego kwasu octowego a takze wysoka wydajnosc procesu.Ponizszy przyklad wyjasnia blizej istote wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu.Do 250 cm8 lodowatego kwasu octowego wpro¬ wadza sie 17,7 g (0,11 mola) 20-procentowego roz¬ tworu etyloaminy i z powstalego roztworu odde- stylowuje sie mieszanine wody i kwasu octowego az do calkowitego usuniecia wody. Nastepnie do pozostalosci wprowadza sie 16,4 g (0,1 mola) bez¬ wodnika kwasu cis-3,6-endometyleno-l,2,3,6-cztero- wodoroftalowego i mase reakcyjna ogrzewa do wrzenia w ciagu dwóch godzin. Po tym czasie z masy poreakcyjnej oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem kwas octowy a oleista pozosta¬ losc przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu z woda w stosunku objetosciowym 3:1, z dodatkiem wegla aktywnego. Uzyskuje sie bialy, krystaliczny N-etyloimid kwasu cis-3,6-endometyleno-l,2,3,6- czterowodoroftalowego o temperaturze topnienia 75 —76°C z wydajnoscia 92 procent.W taki sam sposób otrzymuje sie inne alkilo- lub aryloimidy kwasu cis-3,6-endometyleno-l,2,3,6- czterowodoroftalowego. W przypadku stosowania do procesu amin bezwodnych nie jest wymagane osu¬ szanie srodowiska reakcji. 10 15 20 25 30 PLPriority: July 23, 1970 (P. 142 231) Published: October 8, 1973 68242 KI. 12o, 16 MKP C07c 103/30 Inventors: Witold Hahn, Tadeusz Zielinski, Jan Epsztajn Patent owner: University of Lodz, Lodz (Poland) Method for producing N-substituted cis-3, 6-endomethylene-1,2,3 acid imides, The present invention relates to a process for the preparation of N-substituted cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid imides of the general formula shown in the drawing, wherein R is any alkyl radical. such as, for example, methyl, ethyl or an aryl radical, such as, for example, benzyl, phenyl, o-chlorophenyl, p-nitrophenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl, p-carboxyphenyl, p-hydroxyphenyl, p-ethoxyphenyl , 2-pyridyl or a cyclohexyl or 2-thiazolyl radical. These compounds have a pharmacological effect and can be used in medicine as psychotropic and cardiovascular drugs. So far, there are three methods of producing the compounds in question known in the literature. According to one of them, the N-substituted cis-3,6-endo-methylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid imides are obtained by cyclizing the mono- and diamides of the corresponding acid by heating them to 200-300 ° C within a few hours. The disadvantage of this process is the decomposition at high temperature of the imide formed, with the consequent impurities and low process efficiency. According to the second method, the cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid anhydride is heated with any primary alkyl or arylamine in an environment of high boiling inert solvents, such as, for example, dioxane or dimethylformamide. , in few hours. However, the process under these conditions is cumbersome and requires the use of expensive solvents. Finally, in a third method, the alkali metal salt of the cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid imide is reacted with any alkyl or aryl halide in an anhydrous polar solvent such as e.g. ethanol or acetone. The preparation of the alkali metal salts of the acid imide, which are unstable and often hygroscopic, and the necessity to use anhydrous polar solvents in this process. Regardless of this, the alkaline reaction environment often causes the hydrolysis of the halogen derivatives and hence the product fouling and reduced process yield. It has been found that, in contrast to these known methods, it is possible to obtain more easily and with a high yield of N cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid alkyl or N-aryl imides, if cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid anhydride is subject to Reaction with any primary alkyl or arylamine in an environment of glacial acetic acid. For this purpose, an excess of primary alkyl or arylamine is introduced into glacial acetic acid and any water that is present is distilled off in the form of a mixture with acetic acid until the water is completely removed, and the cis-acid anhydride is then introduced into the anhydrous environment. 3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetra-hydrogenphthalic acid and the reaction mass is heated for several hours to the boiling point of the reaction medium. The acetic acid is then distilled off from the reaction mass under reduced pressure and the residue is purified by crystallization or by chromatography and crystallization. The advantage of the process according to the invention is the use of aqueous solutions of alkyl or arylamines and readily available glacial acetic acid for the process as well as the high efficiency of the process. The following example explains the essence of the invention without limiting its scope. 17.7 g (0.11 mol) of a 20% solution of ethylamine are added, and a mixture of water and acetic acid is distilled from the resulting solution until the water is completely removed. Then 16.4 g (0.1 mol) of cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid anhydride are introduced into the residue and the reaction mass is heated to the boil for two hours. After this time, acetic acid was distilled off under reduced pressure from the reaction mass, and the oily residue was recrystallized from a 3: 1 mixture of methanol and water with the addition of activated carbon. The white crystalline cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid N-ethylimide with a melting point of 75-76 ° C with a yield of 92% is obtained. Other alkyl or arylamides are obtained in the same way. cis-3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic acid. When using anhydrous amines for the process, it is not necessary to dry the reaction medium. 10 15 20 25 30 PL