Uprawniony z patentu: Cessella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Nie¬ miec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kumaryny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kumaryny o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy lub rodnik fenylowy, R2 oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe w polozeniach 6 i 7 lub 7 i 8, R3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, m oznacza liczby 1, 2 lub 3, Aj oznacza prosty lub rozgale¬ ziony rodnik alkilenowy o dwóch lub trzech ato¬ mach wegla, A2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—4 atomach wegla, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i m maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci lecznicze.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie z po¬ chodnych kumaryny o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Rj, R2, R3, Aj i A2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom wodoru lub grupe hy¬ droksylowa, przez acylowanie ich kwasem alko- ksybenzoesowym o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R8 i m maja wyzej podane znaczenie, albo halogenkiem lub bezwodnikiem tego kwasu, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, stosujac sposoby znane w in¬ nych procesach acylowania. Wariant sposobu we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze pochodna ku¬ maryny o ogólnym wzorze 5, w którym Rl5 R2 At i X maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie 10 20 25 30 z estrem chlorowcoalkilowym kwasu alkoksyben- zoesowego o ogólnym wzorze 6, w którym R3, A2 i m maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, przy czym reakcje te prowadzi sie ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie odpowiednich monoestrów w przypadku, gdy ugrupowanie Aj nie zawiera grupy hydroksylowej, zas monoestrów i dwuestrów w przypadku, gdy ugrupowanie A± zawiera grupe hydroksylowa. W tym ostatnim przypadku, stosujac pierwszy z wy¬ mienionych sposobów i przy zastosowaniu 1 mola kwasu alkoksybenzoesowego lub jego funkcyjnej pochodnej otrzymuje sie monoestry, a przy zasto¬ sowaniu 2 moli kwasu alkoksybenzoesowego lub jego funkcyjnej pochodnej otrzymuje sie dwu- estry.W przypadku otrzymywania dwuestrów, estryfi- kacje mozna równiez prowadzic dwustopniowo, przy czym w obu stopniach mozna stosowac jako srodki acylujace takze rózne kwasy alkoksyben- zoesowe lub ich halogenki albo bezwodniki. W ten sposób wytwarza sie mieszane dwuestry zawie¬ rajace dwa rózne rodniki acylowe. Drugi z wy- mienioych sposób prowadzi najpierw do mono¬ estrów, które jednakze, o ile ugrupowanie Ax za¬ wiera grupe hydroksylowa dajaca sie acylowac, mozna równiez przeprowadzac w dwuestry przy wprowadzeniu drugiego mola srodka acylujacego. 7117871178 3 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci lecznicze, a w szczegól¬ nosci odznaczaja sie one specyficznym dzialaniem rozszerzajacym naczynia wiencowe i w tym za¬ kresie przewyzszaja znane substancje tego typu.Sole tych pochodnych sa substancjami bezbarw¬ nymi, krystalicznymi, latwo rozpuszczajacymi sie w wodzie.W celu otrzymania preparatów leczniczych w postaci tabletek zwiazki te miesza sie ze znanymi nosnikami lub rozcienczalnikami, takimi jak skro¬ bia, laktoza, talk itp. W celu otrzymania roztwo¬ rów do injekcji stosuje sie na przyklad chloro¬ wodorki pochodnych kumaryny, ze wzgledu na ich przewaznie dobra rozpuszczalnosc w wodzie.Oczywiscie mozna wytwarzac roztwory do injekcji równiez i z produktów nierozpuszczalnych w wo¬ dzie, stosujac znane dyspergatory, emulgatory i/lub srodki ulatwiajace rozpuszczanie.Przyklad I. 37,6 g (0,1 mola) 3-[|3-/4,-/|3-hy- droksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo]-4-metylo-7,8- -dwumetoksykumaryny miesza sie z 200 ml bez¬ wodnego benzenu i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje 10,1 g (0,1 mola) trójetyloaminy, po czym mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 23 g (0,1 mola) chlor¬ ku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu i nadal miesza w cia¬ gu 4—5 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odsacza na goraco wy¬ tracony chlorowodorek trójetyloaminy.Przesacz przemywa sie woda, 5% wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod cisnieniem obni¬ zonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej w temperaturze 50°C. Pozostalosc w postaci lep¬ kiego oleju o barwie jasnozóltej rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu i po dodaniu etero¬ wego roztworu kwasu solnego do reakcji kwasnej na czerwien Kongo otrzymuje sie dwuchlorowodo- rek 3-[P-/4,-/p-3",4",5,,-trójmetoksybenzoksyetylo/- -piperazyno] [1'] /-etylo]-4-metylo-7,8-dwumetoksy- kumaryny o wzorze 7, w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 239—240°C.Otrzymuje sie 53 g produktu, co stanowi 82% wy¬ dajnosci teoretycznej. Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-[|3-4,-/|3-hydroksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo]-4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryne mozna wykonac nastepujaco: a) 13 g (0,055 mola) 3-[|3-hydroksyetylo/-4-metylo- -7,8-dwuhydroksykumaryny, wytworzonej sposobem podanym w Chem. Ab. str. 54, 24690 g (1960), 40 ml lodowatego kwasu octowego i 36 ml 48% kwa¬ su bromowodorowego miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 110^115°C. Po ochlodzeniu mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie dci pieciokrotnej ilos¬ ci wody i odsacza wytracony osad. Jeszcze wilgot¬ ny produkt reakcji przekrystalizowuje sie z lodo¬ watego kwasu octowego. Otrzymuje sie 14 g (85% wydajnosci teoretycznej) 3-[P-bromoetylo/-4-mety- lo-7,8- dwuhydroksykumaryny o temperaturze top¬ nienia 190°C. W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace produkty: lt 15 20 25 80 85 40 45 50 55 60 65 3-[p-bromoetylo/-4-n-propylo-7,8-dwuhydroksyku- maryne, temperatura topnienia 175—177°C; 3-[P-bromoetylo/-4-fenylo-7,8-dwuhydroksykumary- ne, temperatura topnienia 211—213°C. b) 15 g (0,05 mola) 3-[P-bromoetylo/-4-metylo-7,8- -dwuhydroksykumaryny rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu i traktuje 25 g siarczanu dwumetylowe- go. W atmosferze gazowego azotu wkrapla sie na¬ stepnie w temperaturze 35—40°C roztwór 7 g wo¬ dorotlenku sodu w 20 ml wody i miesza w tej temperaturze az do stwierdzenia braku reakcji alkalicznej.Po ponownym dodaniu 25 g siarczanu dwume- tylowego wkrapla sie ponownie roztwór 7 g wo¬ dorotlenku sodu w 20 ml wody. Po stwierdzeniu zaniku reakcji alkalicznej, mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozciencza woda. Wytracony produkt re¬ akcji rozpuszcza sie w acetanie etylu i warstwe octanu etylu przemywa rozcienczonym wodoro¬ tlenkiem sodowym, a nastepnie suszy i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymuje sie 3-[(3-bromoetylo/-4-metylo-7,8- dwu- metoksykumaryne w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 147—149°C.Wydajnosc: 13 g = 79,3% wydajnosci teoretycz¬ nej.Sposobem analogicznym do wyzej podanego otrzymuje sie nastepujace pólprodukty: 3-/(3-bromoetylo/-4-n-propylo-7,8-dwumetoksyku- maryne, temperatura topnienia 87—90°C, 3-/|3-bromoetylo/-4-fenylo-7,8-dwumetoksykumary- ne, temperatura topnienia 163^165°C. c) 32,7 g (0,1 mola) 3-/(3-bromoetylo/-4-metylo- -7,8-dwumetoksykumaryny i 13 g (0,1 mola) N-/(3- -hydroksyetylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 100 ml chlorobenzenu i po dodaniu 10,6 g (0,1 mola) bezwodnej sody, miesza w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielony bromek sodu i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany oleisty surowy produkt poddaje sie krystalizacji z mala iloscia octanu etylu, odsacza i w celu dalszego oczyszczania przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 3-[f3-/4'-hydroksyety- lo-piperazyne-[l,]/-etylo-4-metylo-7,8- dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 210—212°C.Wydajnosc 34 g = 90% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób otrzymuje sie nizej podane pólprodukty odpowiadajace wzorowi ogólnemu 8, w którym Rt i A2 maja znaczenie podane w ta¬ blicy 1.Tablica 1 Ri 1 n-Opll, CH3 CH3 n—C8H7 A2 2 —CH2CH2— —CH2—CH/CH8/— —CH2—CH2—CH2— —CH2—CH/CH/— Temperatura topnienia produktu 3 234^-236°C jako dwuchlorowo- dorek 147—148°C ' 120—121°C 133^135°C5 cd. tablicy 1 1 1 n—CjH7 n—CjH7 C,HS CJh 1 C,H5 CHj 2 CH2CH2CH2 CH2CH2CH2 —CH2CH2— CH2CH2CH2 —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2CH2— 3 123—125°C 200—203°C Jako dwuchlorowo- dorek 233—235°C jako dwuchlorowo- dorek 85— 87°C 151—155°C 95— 97°C W sposób analogiczny do podanego w niniejszym przykladzie, ustep 1, mozna otrzymac z powyz¬ szych pólproduktów nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i A2 maja znaczenie po¬ dane w tablicy 2.Tablica 2 Ri nC6H7 CH3 CH3 nC3H7 nC3H7 nC3H7 C.H, C&i c«h, CHj A2 CH2CH2 —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2CH2— Temperatura topnienia lub rozkladu dwu- chlorowodorku 227°C 146°C 238°C 225°C 230°C 227°C 228—230°C 104°C 154°C 226—228°C Przyklad II. 40,6 g (0,1 mola) 3-[Y-/4'-/|3-hy- droksyetylo/-piperazyno [1'] -P-hydroksypropylo]-4- -metylo-7,8-dwumetoksykumaryny rozpuszcza sie w 350 ml bezwodnego chloroformu i traktuje 10,1 g (0,1 mola) trójetyloaminy. Nastepnie mieszajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny 23 (0,1 mola) chlor¬ ku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu rozpuszczonego w 100 ml bezwodnego chloroformu. Po ustaniu egzo¬ termicznej reakcji miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym chlodzi, dodaje wody, oddziela faze chloroformowa i przemywa je¬ szcze raz woda, 5Vo roztworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda. Po osuszeniu roztworu chloformowego nad wyprazonym siarczanem sodu oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 50°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym wodnym kwasie solnym i w celu oczyszczenia roztwór ten ekstra¬ huje octanem etylu, a nastepnie alkalizuje wegla¬ nem potasu do wartosci pH 9 i produkt reakcji w postaci oleju ekstrahuje octanem etylu. Roztwór w octanie etylu suszy sie nad wyprazonym siar¬ czanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w okolo 100 ml bezwodnego metanolu. Przez do¬ danie metanolowego roztworu kwasu solnego otrzy- 178 6 muje sie dwuchlorowodorek 3-[y-/4:9-/{l-Z"A9f,5"-tr6i- metoksybenzoksyetylo/-piperazyno- [V] /-fJ-hydro- ksypropylo-4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryny o wzorze 10, w postaci bezbarwnych krysztalów o 5 temperaturze rozkladu 231—233°C (po przekrysta- lizowaniu z ukladu metanol-woda w stosunku 20 :1).Wydajnosc 59 g = 87Vo wydajnosci teoretycznej. 3-[Y-/47-p-hydroksyetylo/-piperazyno [1*] /-0-hy- l0 droksypropylo]-4-metylo-7,8- dwumetoksykumary- ne stosowana jako produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, ze 28,4 g (0,1 mola) 3-[v-chloro-/ /(3-hydroksy-propylo]-4-metylo-7,8- dwuhydroksy- /kumaryny wytworzonej przez kondensacje a-ace- L5 tylo-Y-chlorometylobutyrolaktonu z pirogalolem, sposobem podanym w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 1044 608, rozpuszcza sie ogrzewajac w 200 ml dioksanu, chlodzi do temperatury okolo 40°C, dodaje 40 g siarczanu dwumetylowego, wkra- !0 pla mieszajac w atmosferze azotu roztwór 42 g we¬ glanu potasu w 80 ml wody i miesza do zaniku zóltego zabarwienia przy zadaniu pobranej próbki rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, co na¬ stepuje po 2—3 godzinach.S5 Przy rozcienczaniu woda wydziela sie produkt reakcji w postaci bezbarwnych igiel. Odsaczony produkt rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór przemywa rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym i suszy. Po zatezeniu roztworu chloroformowego t0 otrzymuje sie 3-[Y-chloro-P-hydroksypropylo]-4-me- tylo-7,8-dwumetoksykumaryne w postaci bezbar¬ wnych igiel o temperaturze topnienia 142—144°C.Wydajnosc: 27 g = 86,5% wydajnosci teoretycznej.W sposób analogiczny otrzymuje sie: 3-[Y-chloro- 5 -|3-hydroksypropylo]-4-n-propylo-7,8 dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 136—137°C, 3-/Y-chloro-fJ-hydroksypropylo/-4-fenylo- 7,8-dwu- metoksykumaryne o temperaturze topnienia 142°C i 3-/Y-chloro-p-hydroksypropylo/-4-metylo-7,8-dwu- 0 etoksykumaryne o temperaturze topnienia 136— 138°C. 31,2 g (0,1 mola) 3-/Y-chloro-p-hydroksypropylo/- -4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryny oraz 13 g N- -/(3-hydroksyetylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 5 150 ml chlorobenzenu i po dodaniu 11 g bezwod¬ nej sody miesza w ciagu 7 godzin w temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielona sól kuchenna i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt miesza sie, w celu 0 dalszego oczyszczenia, z 100 ml octanu etylu, od¬ sacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 3-[Y-4'-/p-hydroksyetylo/-piperazyno [1']- -|3-hydroksypropylo]-4-metylo-7,8- dwumetoksyku- maryne o temperaturze topnienia 142—145°C. Wy- B dajnosc: 31,3 g = 77°/o wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie pólprodukty o wzorze ogólnym 11, w którym R^ R2 i A2 maja znaczenie podane w tablicy 3.Przyklad III. 40,6 g (0,1 mola) 3-/Y-/4'-/|3-hy- 60 droksyetylo/-piperazyno [V] /-|3-hydroksypropylo/- -4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryny rozpuszcza sie w 350 ml bezwodnego chloroformu i dodaje 20,2 g (0,2 mola) trójetyloaminy, po czym mieszajac wkra¬ pla sie w ciagu 2 godzin 46 g (0,2 mola) chlorku 6* 3,4,5-trójmetoksybenzoilu rozpuszczonego w 200 ml71178 Tablica 3 Ri 1 CH, CH, CH, nC,H7 nC,H7 nC,H7 nC,H7 C.H, C,H, C,H, CH, Ri 2 CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, C2HbO A, 8 —CH2—CH/CH^— —CH2CH2CH2— —CHjCHaCHjCHjj— —CH2CH2— —CH,—CH/CH,/— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH,—CH,/CH,/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— Temperatura topnienia produktu 4 112—114°C 123—125°C 84^ 86°C 126—128°C 220°C temp. rozkladu i dwuchlorowodorku 98_100°C 225°C 118—119°C 178—180°C temp. topn. dwuchlorowodorku 1 135°C temp. rozkladu dwuchlorowodorku 238—240°C temp. topn. | dwuchlorowodorku bezwodnego chloroformu. Temperatura mieszaniny wzrasta przy tym do okolo 50°C. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym poste¬ pujac w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie II otrzymuje sie dwuchlorowodorek dwu- estru o wzorze 12 w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze rozkladu 158°C (po przekrysta- lizowaniu z metanolu). Otrzymuje sie 70 g pro¬ duktu, co stanowi 82°/o wydajnosci teoretyczne}.Dwuester ten mozna otrzymac takze przez reakcje monoestru otrzymanego wedlug przykladu II z chlorkiem 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w srodowisku chloroformu przy dodatku trójetyloaminy.Przyklad IV. 36,2 g (0,1 mola) 3-/v-piperazy- no [11 -0-hydroksypropylo/-4-metylo-7,8-dwumeto- ksykumaryny rozpuszcza sie w 100 ml chloroben- zenu i po dodaniu 13,8 g (0,1 mola) weglanu po¬ tasu, mieszajac wkrapla"w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 50—60°C roztwór 29 g (0,1 mola) estru y-chloropropylowego kwasu 3,4,5-trójmetoksyben- zoesowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym odsacza na goraco od skladników nie¬ rozpuszczalnych i z przesaczu odparowuje rozpu¬ szczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po dal¬ szej obróbce jak w przykladzie II otrzymuje sie 3-/y-/4'-/|3-3",4",5"- trójmetoksybenzoksypropylo/-pi- perazyno [V] -/0-h JJ*oksypropylo/-4-metylo-7,8- 25 35 45 50 -dwumetoksykumaryne o wzorze 13, w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 225°C. Otrzymuje sie 50 g produktu, co stanowi 73°/o wydajnosci teoretycznej. Stosowana w niniej¬ szym przykladzie 3-/y-piperazyno [11-p-hydroksy- propylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryne wy¬ twarza sie w ten sposób, ze 86 g (1,0 mol) bez¬ wodnej destylowanej piperazyny rozpuszcza sie w 150 ml chlorobenzenu i po dodaniu 11 g sody ogrzewa do temperatury 120°C. Do mieszaniny wkrapla sie mieszajac roztwór 31 g (0,1 mola) 3-/ /Y-chloro-P-hydroksypropylo/-4-metylo-7,8- dwume- toksykumaryny w 150 ml chlorobenzenu, nastepnie miesza dalej w ciagu 12 godzin w temperaturze 120°C. Po odsaczeniu przesacz zateza sie, po czym oddestylowuje glówna ilosc piperazyny bedacej w nadmiarze. Pozostalosc traktuje sie woda i po do¬ daniu weglanu potasu ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Po osuszeniu warstwe chlorku metylenu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ wia do krystalizacji. Otrzymuje sie 3-/v-piperazy- no [l*]- p-hydroksypropylo-/-4-metylo-7,8-dwume- toksykumaryne w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 124—126°C.Wydajnosc: 19 g — 52,5Vo wydajnosci teoretycz¬ nej.W analogiczny sposób jak w przykladach II, III i IV otrzymuje sie zwiazki o wzorze 14, w którym symbole maja znaczenia podane w tablicy 4.Tablica 4 Ri 1 CH, nCH, nC,H7 | nC,H7 R2 2 CH,0 CH,0 CH,0 CH,0 Y 8 —OH —OH —OH —OH A2 4 —CH2CH2CH2CHr- —CH2CH,— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —R,/m 5 3,4,5/OCH,/, 3,4,5/OCH,/, 3,4,5/OCH,/, 3,4,5/OCH,/, Temperatura topnienia lub rozkladu dwu¬ chlorowodorku 6 248°C 200°C 195°C , 235°C |71178 9 10 cd. tablicy 4 1 CflH5 C6H5 CeH5 CH3 CH8 CH3 nC3H7 nCgH7 nC3H7 nC3H7 C6H5 C6H5 1 CflH5 C6H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 2 CH30 CHgO CHgO CHgO CHgO CHgO OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OC2H5 OCHg OCHg 3 —OH —OH —OH wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 15 wzór 17 wzór 4 —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CHg/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CHg/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— 5 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5'OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 6 185°C 215°C 198°C . 162°C 151°C 160°C 166°C 170°C 172°C 178°C 141°C 152°C J49°C 161°C 160°C 162°C 130°C 210°C 200°C Przyklad V. 37,6 g (0,1 mola) 3-[(3-/4'-/(3-hy- 25 Chem. Ab, str. 54, 2469 (1960), 40 ml octanu etylu droksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo]-4-metylo-6,7- i 36 ml 48% kwasu bromowodorowego miesza sie -dwumetoksykumaryny miesza sie z 200 ml bez- w ciagu 5 godzin w temperaturze 110—1159C. Po wodnego benzenu i do otrzymanej zawiesiny doda- ochlodzeniu wlewa sie mieszanine reakcyjna do je 10,1 g (0,1 mola )trójetyloaminy, po czym mie- pieciokrotnej ilosci wody i odsacza wytracony szajac w temperaturze pokojowej, wkrapla w ciagu 30 osad. Wilgotny produkt reakcji przekrystalizowuje 30 minut roztwór 23 g (0,1 mola) chlorku 3,4,5-trój- sie z octanu etylu. Otrzymuje sie 12 g (73% teorii) etoksybenzoilu w 100 ml bezwodnego benzenu i 3-/(3-bromoetylo/-4-metylo-6,7- dwuhydroksykuma- miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4^5 go- ryny o temperaturze topnienia 226°C. dzin, a nastepnie utrzymuje w ciagu 2 godzin w W sposób analogiczny wytwarza sie nastepujace stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym 35 produkty: 3-/(3-bromoetylo/-4, n-propylo-6,7-dwu- odsacza na goraco chlorowodorek trójetyloaminy. hydroksykumaryne, temperatura topnienia 250— Przesacz przemywa sie woda, 5% wodnym roz- 252°C i 3-/|3-bromoetylo/-4-fenylo/6,7-hydróksyku- tworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda maryne o temperaturze topnienia 255°C. i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpu- b) 15 g (0,05 mola) 3-/(3-bromoetylo/-4-metylo- szczalnik oddestylowuje sie w temperaturze 50°C 40 -6,7-dwuhydroksykumaryny rozpuszcza sie w pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc w po- 100 ml dioksanu i zadaje 25 g siarczanu dwumety- staci lepkiego oleju i barwie jasnozóltej rozpuszcza lowego, po czym mieszajac w atmosferze azotu w rozcienczonym kwasie solnym. Otrzymany roz- wkrapla sie w temperaturze 35—40°C roztwór 7 g twór ekstrahuje sie octanem etylu, klarowna faze wodorotlenku sodowego w 20 ml wody. Mieszani- wodna alkalizuje za pomoca weglanu potasu i eks- 45 ne reakcyjna miesza sie w temperaturze 35—40°C trahuje ponownie octanem etylu. Otrzymany roz- do zaniku reakcji alkalicznej. Po dalszym dodaniu twór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy 25 g siarczanu dwumetylowego wkrapla sie po¬ nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zateza nownie roztwór 7 g wodorotlenku sodowego w do objetosci okolo 50 ml i pozostalosc traktuje 20 ml wody i po zaniku reakcji alkalicznej mie- eterowym roztworem kwasu solnego az do otrzy- 50 szanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem mania kwasnej reakcji na czerwien Kongo. i pozostalosc rozciencza woda. Wytracony produkt Wydzielony dwuchlorowodorek 3-/|3-/4'-/|3-3",4",- reakcji rozpuszcza sie w octanie etylu i warstwe 5"-trójmetoksybenzoksyetylo/-piperazyno 17-etylo octanu etylu przemywa rozcienczonym wodoro- -metylOr6,7-dwumetoksykumaryny o wzorze 18 wy- tlenkiem sodowym. Warstwe octanu etylu suszy sie kazuje po przekrystalizowaniu bezwodnego meta- 55 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisinie- nolu temperature rozkladu 224°C. Wydajnosc: 47 g niem, otrzymujac 3-/|3-bromoetylo/-4-metylo-6,7- = 73% wydajnosci teoretycznej. -dwumetoksykumaryne w postaci bezbarwnych Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-/|3-/4'-hy- krysztalów o temperaturze topnienia 215—216°C. droksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo/-4-metylo-6,7- Wydajnosc 10 g = 61% wydajnosci teoretycznej, -dwumetoksykumaryne wytwarza sie nastepujacy- 60 Sposobem wyzej podanym otrzymuje sie naste- mi sposobami: pujace pólprodukty: 3-/|3-bromoetylo/-4-n-propylo- a) 13 g (0,055 mola) 3-/|3-hydroksyetylo/-4-metylo- -6,7-dwumetoksykumaryne o temperaturze topnie- -6,7-dwuhydroksykumaryny, wytworzonej przez nia 115—117°C, 3-/(3-bromoetylo/-4-fenylo-6,7-dwu- kondensacje trójacetobenzenu z a-acetylobutyrolak- metoksykumaryne o temperaturze topnienia 190— tonem sposobem analogicznym do podanego w 65 191°C.11 71178 12 c) 32,7 g (0,1 mola) 3-/|3-bromoetylo-/-4-metylo- -6.7-dwumetoksykumaryny i 13 g (0,1 mola) N-/|3- -hydroksyetylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 100 ml chlorobenzenu i po dodaniu 10,6 g (0,1 mola) bez¬ wodnej sody miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 12 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie wy¬ dzielony bromek sodu i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy pro¬ dukt w postaci krystalicznej miesza sie z niewielka iloscia octanu etylu, odsacza i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 3-/(3-/4'-hydroksyetylo- -piperazyno [1'] /-etylo-4-metylo-6,7-dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 128—130°C.Wydajnosc: 32 g = 85% wydajnosci teoretycznej.W sposób analogiczny otrzymuje sie pólprodukty o wzorze ogólnym 19, w którym Rt i A2 maja zna¬ czenie podane w tablicy 5.Tablica 5 Ri CH, CH, nC,H7 nC,H7 nC,H7 nC,H7 C,H5 C,HB | C,H5 -Aj- —CH2—CH/CH,— CH2 CH2CH2 —CH2—CH/CH3— CH2CH2 —CH2—CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— CH2CH2CH2 —CH2—CH/CH8— Temperatura topnienia produktu 108—110°C 147—148°C 115—117°C 133—135°C 125—127°C 1 116—118°C 142—143°C 127—128°C 151—152°C | Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w ustepie 1 niniejszego przykladu mozna otrzymac z wyzej podanych pólproduktów zwiazki o wzorze 20, w którym Rx i A2 maja znaczenie podane w tablicy 6.Tablica 6 Ri CH, CH, nC,H7 nC,H7 nC,H7 nC,H7 C,H5 C,H5 | C,H5 — A2- —CH2—CH/CH,— CH2CH2CH2 CH2CH2 —CH2—CH/CH8/— —CH2—CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/GH8/— Temperatura topnienia lub rozkladu produktu 186°C 235°C 232°G 206°C 236°C 215°C 120°C 152°C 158°C Przyklad VI. 42,0 g (0,1 mola) 3-[Y-/4'-/Y-hy- droksypropylo/-piperazyno [1'] /-p-hydroksypropy- lo]-4-metylo-6,7-dwumetoksykumaryny rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego chloroformu i dodaje 20,2 g (0,2 mola) trójetyloaminy. Nastepnie miesza¬ jac wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 46 g (0,2 mola) chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 100 ml bezwodnego chloroformu, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do okolo 45°C. Po ustaniu re- 5 akcji egzotermicznej miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym przemy¬ wa mieszanine, nastepnie wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodu i w koncu ponownie woda i po¬ stepujac dalej w sposób opisany w przykladzie V otrzymuje dwuchlorowodorek 3-[y-/4,-/y-3",4",5"- -trójmetoksybenzoksypropylo-piperazyno [1'] /-|3- -3",4",5"-trójmetoksybenzoksypropylo]- 4-metylo-6, 7-dwumetoksykumaryny o wzorze 21, w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 188°C. Wydajnosc: 69 g = 78,5% wydajnosci teo¬ retycznej.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-[Y/4'-/Y-hy- droksypropyloZ-piperazyno [1'] -f}-hydroksypropylo]- 20 -4-metylo-6,7-dwumetoksykumaryne wytwarza sie w ten sposób, ze 28,4 g (0,1 mola) 3-[Y-chloro-P-hy- droksypropylo]-4-metylo-6,7- dwuhydroksykumary- ny wytworzonej sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 1014 608 przez kondensacje 25 a-acetylo-Y-chlorometylo-butyrolaktonu z 1,2,3-trój- acetoksybenzenem rozpuszcza sie ogrzewajac w 200 ml dioksanu, po czym chlodzi do temperatury 40°C, dodaje 40 g siarczanu dwumetylowego i w atmosferze azotu wkrapla roztwór 42 g weglanu 30 potasu w 80 ml wody. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w temperaturze 40°C do zaniku zóltego za¬ barwienia przy zadaniu pobranej próbki rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodowym, co nastepuje po 2—4 godzinach. Przy rozcienczeniu woda wydziela 35 sie produkt reakcji w postaci bezbarwnych igiel.W celu oczyszczenia, odsaczony produkt rozpusz¬ cza sie w chloroformie, roztwór przemywa roz¬ cienczonym wodorotlenkiem sodowym i suszy. Po odparowaniu roztworu otrzymuje sie 3-[Y-chloro- 40 -P-hydroksypropylo]-4-metylo-6,7-dwumetoksyku- maryne w postaci bezbarwnych igiel o tempera¬ turze topnienia 184^185°C. Wydajnosc: 24,8 g = = 79% wydajnosci teoretycznej. W analogiczny sposób otrzymuje sie 3-[Y-chloro-P-hydroksypropy- 45 lo]-4-n-propylo-6,7-dwumetoksykumaryne o tempe¬ raturze topnienia 132°C i 3-[Y-chloro-|3-hydroksy- propylo-4-fenylo-6,7-dwumetoksykumaryne o tem¬ peraturze topnienia 100°C. 31,2 g (0,1 mola) 3-/Y-chloro-|3-hydroksypropylo/- 50 -4-metylo-6,7-dwumetoksykumaryny i 14,4 g N-/y~ -hydroksypropyloZ-piperazyny rozpuszcza sie w 150 ml chlorobenzenu i po dodaniu 11 g bezwodnej sody miesza w ciagu 7 godzin w temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielona sól 55 kuchenna i zateza przesacz pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Surowy produkt, który wykrystalizowuje po zatezeniu, miesza sie z 100 ml octanu etylu, odsacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3-Y-/4'-/-hydroksypropylo/-piperazyno 60 [r]-P-hydroksypropylo]-4-metylo-6,7-dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 148—151°C.Otrzymuje sie 30 g produktu, co stanowi 71,5% wydajnosci teoretycznej. W analogiczny sposób wy¬ twarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 22, w którym 65 Rt i A2 maja znaczenie podane w tablicy 7. 10 1571178 13 Tablica 7 14 Ri CH, CH, CH3 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 ' n-C3H7 C,H5 1 C,H5 C6H5 C,H5 | —Aj— -CH2-CH/CH3/3 -CH2CH2- CH2CH2CH2CH2 -CH2CH2- —CH2—CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— -CH2CH2- —CH2—CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2— Temperatura topnienia produktu 200—202°C 153—155°C 204—106°C 242—244°C jako dwuchlorowodo- rek 140—141 °C 132r-137°C 97—99°C 133°C 224—225°C jako dwuchlorowo- rek 116—118°C 124°C W analogiczny sposób jak w czesci 1 przykladu VI wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 23, w którym symbole 1^ i A2 maja znaczenie podane w tablicy 8.Tablica 8 Ri 1 CH3 CH3 | CH3 —A2— 2 —CH2—CH/CH8/— CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2 Temperatura N1 topnienia lub roz¬ kladu dwuchlo- rowodorku pro- ' duktu 1 3 160°C 158°C 130°C | 10 15 20 20 35 40 cd. tablicy 8 1 1 nC3H7 nC3H7 nC3H7 nC3H7 C6H5 C6H5 QH5 1 C6H5 1 2 CH2CH2— —CH2—CH2/CH3/— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2 CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2 1 3 1 155°C 160°C 158°C 148°C 172°C 165°C 167°C 148°C 1 PL PLAuthorized by the patent: Cessella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main (Federal Republic of Germany). Method for the preparation of new coumarin derivatives. The invention relates to a method for the preparation of new coumarin derivatives of the general formula I, in which R ± is a lower alkyl radical. or a phenyl radical, R2 is the lower alkoxy group in positions 6 and 7 or 7 and 8, R3 is the lower alkoxy group, m is the numbers 1, 2 or 3, Aj is a straight or branched alkylene radical of two or three atoms carbon, A2 is a straight or branched alkylene radical with 2 to 4 carbon atoms, and Y is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a group of the general formula where R3 and m are as defined above. These compounds have valuable medicinal properties. According to the invention, the compounds of the general formula I, in which all the symbols have the above meanings, are prepared from coumarin derivatives of the general formula III, in which R1, R2, R3, Aj and A2 are as defined above, and X is hydrogen or a hydroxy group by acylating them with an alkoxybenzoic acid of general formula IV, in which R8 and m are as defined above, or a halide or anhydride of this acid, the reactions being carried out in the presence of an acid-binding agent using methods known in other acylation processes. A variant of the process according to the invention consists in condensing the coumarin derivative of the general formula 5 in which R 15, R 2 At and X are as defined above, is condensed with a haloalkyl ester of alkoxybenzoic acid of the general formula 6. in which R3, A2 and m are as defined above, and Hal is a halogen atom, these reactions being carried out optionally in the presence of an acid-binding agent. The process according to the invention makes it possible to prepare the corresponding monoesters when the Aj moiety does not contain a hydroxyl group, and monoesters and diesters in the case where the A ± moiety contains a hydroxyl group. In the latter case, monoesters are obtained using the first of the abovementioned methods and using 1 mole of alkoxybenzoic acid or a functional derivative thereof, and diesters are obtained using 2 moles of alkoxybenzoic acid or a functional derivative thereof. , the esterification can also be carried out in two stages, with both different alkoxybenzoic acids or their halides or anhydrides also being used as acylating agents as acylating agents. In this way, mixed diesters containing two different acyl radicals are prepared. The latter process leads first to monoesters, which, however, while the Ax moiety contains an acylatable hydroxyl group, can also be converted to diesters by introducing a second mole of acylating agent. The compounds according to the invention have valuable medicinal properties, and in particular they have a specific vasodilating effect, and in this respect they are superior to known substances of this type. The salts of these derivatives are colorless, crystalline substances that easily dissolve in In order to obtain medicinal preparations in the form of tablets, these compounds are mixed with known carriers or diluents, such as starch, lactose, talc, etc. In order to obtain injection solutions, for example coumarin-derived hydrochlorides are used, such as because of their generally good solubility in water. Of course, it is possible to prepare injection solutions also from water-insoluble products using known dispersants, emulsifiers and / or dissolving aids. Example I. 37.6 g (0.1 mol) 3 - [| 3- (4, -) | 3-hydroxyethyl) -piperazine [1 '] H -ethyl] -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin is mixed with 200 ml anhydrous benzene and 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine are added to the suspension obtained, and a solution of 23 g (0.1 mol) of chloride 3,4 is added dropwise within 30 minutes while stirring at room temperature. Of 5-trimethoxybenzoyl and continued stirring for 4-5 hours at room temperature, then for 2 hours at reflux temperature, and hot sucked off triethylamine hydrochloride. The sludge is washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water again, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure using a water jet pump at 50 ° C. The residual viscous oil, light yellow in color, is dissolved in a small amount of ethyl acetate and the addition of ethereal hydrochloric acid for the acid reaction to Congo red gives the dihydrochloride 3- [P- / 4, - / p-3 ", 4", 5 "- trimethoxybenzoxyethyl) -piperazine] [1 '] H -ethyl] -4-methyl-7,8-dimethoxy coumarins of the formula 7, in the form of colorless crystals with a decomposition point of 239-240 ° C. The yield is 53 g, which is 82% of the theoretical amount. When used as a starting product, 3- [| 3-4, - (| 3-hydroxyethyl) -piperazine [1 '] H -ethyl] -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin can be made as follows: a) 13 g (0.055 mol ) 3- [β-hydroxyethyl) -4-methyl-7,8-dihydroxycoumarin, prepared by the method described in Chem. Ab. p. 54, 24,690 g (1960), 40 ml of glacial acetic acid and 36 ml of 48% hydrobromic acid are stirred for 5 hours at 110-115 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured over five times the amount of water and the precipitate is filtered off. The still wet reaction product recrystallizes from glacial acetic acid. 14 g (85% of theory) of 3- [β-bromoethyl) -4-methyl-7,8-dihydroxycoumarin with a melting point of 190 ° C are obtained. The following products are prepared in an analogous manner: lt 15 20 25 80 85 40 45 50 55 60 65 3- [p-bromoethyl] -4-n-propyl-7,8-dihydroxy marin, mp 175-177 ° C; 3- [P-Bromoethyl] -4-phenyl-7,8-dihydroxycoumarin, m.p. 211-213 ° C. b) 15 g (0.05 mol) of 3- [P-bromoethyl) -4-methyl-7,8-dihydroxycoumarin are dissolved in 100 ml of dioxane and treated with 25 g of dimethyl sulfate. Under nitrogen gas, a solution of 7 g of sodium hydroxide in 20 ml of water is dropwise added dropwise at 35-40 ° C. and the mixture is stirred at this temperature until no alkaline reaction is observed. After re-addition of 25 g of dimethyl sulphate, the solution is dropwise added. again a solution of 7 g of sodium hydroxide in 20 ml of water. When the alkaline reaction has ceased to exist, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is diluted with water. The precipitated reaction product is dissolved in ethyl acetane, and the ethyl acetate layer is washed with dilute sodium hydroxide, then dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 3 - [(3-bromoethyl) -4-methyl-7 is obtained. , 8- dimethoxycoumarin in the form of colorless crystals with a melting point of 147-149 ° C. Yield: 13 g = 79.3% of theoretical yield. The following intermediates are obtained by a method analogous to the above-mentioned one: 3 - / (3 -bromoethyl) -4-n-propyl-7,8-dimethoxycarbone, m.p. 87-90 ° C, 3- (β-bromoethyl) -4-phenyl-7,8-dimethoxycoumarin, m.p. 163 ^ 165 ° C. C) 32.7 g (0.1 mol) of 3 - (3-bromoethyl) -4-methyl -7,8-dimethoxycoumarin and 13 g (0.1 mol) of N- / (3 - -hydroxyethyl-piperazine is dissolved in 100 ml of chlorobenzene and, after adding 10.6 g (0.1 mol) of anhydrous soda, it is stirred under reflux for 12 hours. After cooling, the separated sodium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated. under dimin The oily crude product obtained is crystallized with a little ethyl acetate, filtered off and recrystallized from ethyl acetate for further purification. There is obtained 3- [f3- (4'-hydroxyethyl-piperazine- [l,] - ethyl-4-methyl-7.8-dimethoxy coumarin with a melting point of 210-212 ° C. Yield 34 g = 90 % of theoretical yield. In an analogous manner, the following intermediates are obtained, corresponding to the general formula 8, in which Rt and A2 have the meanings given in Table 1. Table 1 Ri 1 n-Opll, CH3 CH3 n — C8H7 A2 2 —CH2CH2— - CH2 — CH / CH8 / - —CH2 — CH2 — CH2— —CH2 — CH / CH / - Melting point of the product 3,234 ^ -236 ° C as dihydrochloride 147—148 ° C, 120—121 ° C 133 ^ 135 ° C5 cd. Table 1 1 1 n — CjH7 n — CjH7 C, HS CJh 1 C, H5 CHi 2 CH2CH2CH2 CH2CH2CH2 —CH2CH2— CH2CH2CH2 —CH2 — CH / CH8 / - —CH2CH2CH2CH2— 3 123—125 ° C 200—203 ° C As dichloride - dorek 233-235 ° C as dihydrochloride 85-87 ° C 151-155 ° C 95-97 ° C analogous to the present example, paragraph 1, the following compounds of the general formula 3 can be obtained from the above intermediates where Rj and A2 have the meaning given in Table 2. Table 2 Ri nC6H7 CH3 CH3 nC3H7 nC3H7 nC3H7 CH, C < C < > H, CHj A2 CH2CH2 —CH2 — CH / CH8) - —CH2CH2CH2— —CH2 — CH) CH8 / - —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2 — CH / CH8 / - —CH2CH2CH2CH2— Melting point or decomposition of the dihydrochloride 227 ° C 146 ° C 238 ° C 225 ° C 230 ° C 227 ° C 228-230 ° C 104 ° C 154 ° C 226-228 ° C. Example II. 40.6 g (0.1 mol) of 3- [Y- (4 '-) | 3-hydroxyethyl) -piperazine [1'] -P-hydroxypropyl] -4-methyl-7.8-dimethoxycoumarin dissolves in 350 ml of anhydrous chloroform and treated with 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine. Thereafter, 23 (0.1 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride dissolved in 100 ml of anhydrous chloroform are added dropwise within 1 hour while stirring. After the exothermic reaction has ceased, the mixture is stirred for 2 hours at 40-50 ° C., then cooled, water added, the chloroform phase separated and washed once more with water, 5% sodium hydrogen carbonate solution and again with water. After the chloroform solution has been dried over expired sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure at 50 ° C. The residue is dissolved in dilute aqueous hydrochloric acid and the solution is extracted with ethyl acetate for purification, then made alkaline with potassium carbonate to pH 9 and the oil reaction product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried over denatured sodium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in about 100 ml of anhydrous methanol. By adding methanolic hydrochloric acid solution, 3- [y- (4: 9 - (lZ "A9f. 5" -tr6-methoxybenzoxyethyl) -piperazine- [V] -fJ-hydro dihydrochloride is obtained. xypropyl-4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin of formula 10, in the form of colorless crystals with a decomposition point of 231-233 ° C (after recrystallization from the methanol-water system in the ratio 20: 1). Yield 59 g = 87% theoretical capacity. 3- [Y- (47-p-hydroxyethyl) -piperazine [1 *] / -O-hydroxypropyl] -4-methyl-7.8-dimethoxycoumarin used as a starting product is prepared by 28.4 g (0.1 mol) of 3- [v-chloro / (3-hydroxy-propyl] -4-methyl-7.8-dihydroxy- / coumarin prepared by the condensation of a-acetyl-L5-Y -chloromethylbutyrolactone with pyrogallol, according to the method described in British patent specification No. 1044 608, is dissolved by heating in 200 ml of dioxane, cooled to a temperature of about 40 ° C, 40 g of dimethyl sulphate are added, the solution is added dropwise to stirring under nitrogen atmosphere. g of potassium carbonate in 80 ml of water and stirring until the yellow color disappears when the taken sample is treated with dilute sodium hydroxide, which occurs after 2-3 hours. S5 On dilution with water, the reaction product separates in the form of colorless needles. The filtered product dissolves. in chloroform, the solution is washed with dilute sodium hydroxide and dried. Concentrating the chloroform solution to t0 gives 3- [Y-chloro-β-hydroxypropyl] -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin in the form of colorless needles, mp 142-144 ° C. Yield: 27 g = 86.5% of theoretical yield. The following is prepared analogously: 3- [Y-chloro-5 - β-hydroxypropyl] -4-n-propyl-7.8 dimethoxy coumarin, m.p. 136-137 ° C, 3- (Y-chloro-fJ) -hydroxypropyl) -4-phenyl-7,8-dimethoxycoumarin, m.p. 142 ° C and 3- (Y-chloro-p-hydroxypropyl) -4-methyl-7.8-di-ethoxycoumarin, m.p. 136 - 138 ° C. 31.2 g (0.1 mol) of 3- (Y-chloro-p-hydroxypropyl) - -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin and 13 g of N- - (3-hydroxyethyl) -piperazine are dissolved in 5 150 ml of chlorobenzene and after adding 11 g of anhydrous soda are stirred for 7 hours at 120 ° C. After cooling, the separated table salt is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The crude product is stirred for further purification with 100 ° C. ml of ethyl acetate, filtered and dried in vacuo to give 3- [? -4 '- (p-hydroxyethyl) -piperazine [1'] - -? 3-hydroxypropyl] -4-methyl-7, 8- dimethoxic-marinals with a melting point of 142-145 ° C. Yield: 31.3 g = 77 ° / theoretical yield. In an analogous manner, intermediates of the general formula 11 are prepared in which R ^ R2 and A2 have the meaning given in Table 3. Example III. 40.6 g (0.1 mol) 3- (Y- (4 '-) | 3-hydroxyethyl) -piperazine [V] / - | 3-hydroxypropyl) - -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin is dissolved in 350 ml of anhydrous chloroform and added 20, 2 g (0.2 mole) of triethylamine, then, while stirring, 46 g (0.2 mole) of 6 * 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride dissolved in 200 ml are added dropwise over the course of 2 hours. 71178 Table 3 1 1 CH, CH , CH, nC, H7 nC, H7 nC, H7 nC, H7 CH, C, H, C, H, CH, Ri 2 CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, C2HbO A, 8 —CH2 — CH / CH ^ - —CH2CH2CH2— —CHjCHaCHjCHjj— —CH2CH2— —CH, —CH / CH, / - —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH, —CH, / CH, / - —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— Melting point of the product 4 112—114 ° C 123—125 ° C 84 ^ 86 ° C 126—128 ° C 220 ° C decomposition temperature and dihydrochloride 98_100 ° C 225 ° C 118—119 ° C 178 —180 ° C mp. dihydrochloride 1 135 ° C decomposition point of dihydrochloride 238-240 ° C mp. | anhydrous chloroform dihydrochloride. The temperature of the mixture thus rises to around 50 ° C. After the exothermic reaction has ended, stirring is continued for 2 hours at 40-50 ° C., and then, by proceeding analogously to that described in Example II, the di-ester dihydrochloride of formula 12 is obtained in the form of colorless crystals of decomposition temperature 158 ° C (after recrystallization from methanol). 70 g of product are obtained, which is 82% of theoretical yield. This bicester can also be obtained by reacting the monoester obtained according to Example II with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in chloroform with the addition of triethylamine. Example IV. 36.2 g (0.1 mol) of 3- (v-piperazino [11-O-hydroxypropyl) -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin are dissolved in 100 ml of chlorobenzene and after adding 13, 8 g (0.1 mole) of potassium carbonate are added dropwise during 1 hour at 50-60 ° C. with stirring, a solution of 29 g (0.1 mole) of 3,4,5-trimethoxybene acid-chloropropyl ester The mixture is then stirred under reflux for 12 hours, then the insoluble components are removed hot from the filtrate and the solvent is evaporated from the filtrate under reduced pressure. After further treatment as in Example II, 3- (y- (4 '-) | 3-3 ", 4", 5 "- trimethoxybenzoxypropyl) -piperazine [V] - (0-h JJ * oxypropyl) -4-methyl-7.8 is obtained - dimethoxycoumarins of formula 13 in the form of colorless crystals with a decomposition point of 225 ° C. 50 g of product are obtained, 73% of the theory. The 3- (y-piperazine [11-p-hydroxypropyl) -4-methyl-7,8-dimethoxycoumarin] used in the present example is prepared so that 86 g (1.0 mol) distilled water piperazine is dissolved in 150 ml of chlorobenzene and, after adding 11 g of soda, heated to 120 ° C. A solution of 31 g (0.1 mol) of 3- (N-chloro-β-hydroxypropyl) -4-methyl-7.8-dimethoxycoumarin in 150 ml of chlorobenzene is added dropwise to the mixture with stirring, then stirring is continued for 12 hours. at a temperature of 120 ° C. After draining, the filtrate is concentrated and the major excess piperazine is distilled off. The residue is treated with water and, after adding potassium carbonate, it is extracted with methylene chloride. After drying, the methylene chloride layer is concentrated under reduced pressure and allowed to crystallize. 3- (v-piperazino [1 *] - p-hydroxypropyl - - 4-methyl-7,8-dimethyl coumarin is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 124-126 ° C. Yield: 19 g - 52.5% of the theoretical value. In the same way as in examples II, III and IV, the compounds of formula 14 are obtained, in which the symbols have the meanings given in Table 4. Table 4 Ri 1 CH, nCH, nC, H7 | nC, H7 R2 2 CH, 0 CH, 0 CH, 0 CH, 0 Y 8 —OH —OH —OH —OH A2 4 —CH2CH2CH2CHr- —CH2CH, - —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —R, / m 5 3, 4.5 (OCH,), 3,4,5 (OCH,), 3,4,5 (OCH,), 3,4,5 (OH), Melting point or decomposition of the dihydrochloride 6,248 ° C 200 ° C 195 ° C, 235 ° C | 71 178 9 10 cd. Table 4 1 CflH5 C6H5 CeH5 CH3 CH8 CH3 nC3H7 nCgH7 nC3H7 nC3H7 C6H5 C6H5 1 CflH5 C6H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 2 CH30 CHgO CHgO CHgO CHgO CHgO OCHg OCHg OCH OCH OCH Og OCH OCH OCH Og OCH OCH OCH Og OCH OCH OCH Og — OCH OCH OCH — pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 15 pattern 16 pattern 17 pattern 15 pattern 17 pattern 4 —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2 — CH / CH3 / - —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2 — CH / CHg / - —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2 — CH / CHg / - —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— CH2CH2— 5 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5'OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3, 4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 3.4 .5 (OCHg / g 3.4.5) OCHg / g 3.4.5 / OCHg / g 6 185 ° C 215 ° C 198 ° C. 162 ° C 151 ° C 160 ° C 166 ° C 170 ° C 172 ° C 178 ° C 141 ° C 152 ° C J49 ° C 161 ° C 160 ° C 162 ° C 130 ° C 210 ° C 200 ° C Example V 37.6 g (0.1 mol) of 3 - [(3- (4 '- / (3-Hyd. Chem. Ab, p. 54, 2469 (1960)), 40 ml of droxyethyl) -piperazine [ethyl acetate] 1 '] H -ethyl] -4-methyl-6.7- and 36 ml of 48% hydrobromic acid are mixed with 200 ml of an anhydrous for 5 hours at a temperature of 110-1159C. After cooling the suspension, the reaction mixture is poured into 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine, and then five times the amount of water and the precipitate, which has been filtered off at room temperature, is added dropwise during 30. The wet reaction product recrystallizes the solution for 30 minutes. 23 g (0.1 mol) of 3,4,5-tris chloride from ethyl acetate Obtain 12 g (73% of theory) of ethoxybenzoyl in 100 ml of anhydrous benzene and 3- (3-bromoethyl) -4-methyl. -6.7- dihydroxy cuma- is stirred at room temperature for 4 ^ 5 hours with a melting point of 226 ° C. Days and then kept for 2 hours in an analogous manner, the following products are prepared under reflux, whereupon the products: 3- (3-bromoethyl) -4, n-propyl-6.7-dihydrochloride hot triethylamine hydrochloride. hydroxycoumarin, m.p. 250— The slurry is washed with water, 5% aqueous solution 252 ° C, and 3- (β-bromoethyl) -4-phenyl) 6,7-hydroxuent of sodium bicarbonate and again marinated water, m.p. 255 ° C. and dried over anhydrous sodium sulfate. Dissolve 15 g (0.05 mol) of 3 - / (3-bromoethyl) -4-methylresort is distilled off at 50 ° C. 40 -6.7-dihydroxycoumarin is dissolved under reduced pressure and the residue is - 100 ml of dioxane and 25 g of dimethyl sulphate of a viscous, light yellow, soluble oil, and then stirring under nitrogen in dilute hydrochloric acid. The obtained solution is added dropwise at 35-40 ° C, the 7 g solution is extracted with acetate phase of ethyl acetate, clear sodium hydroxide phase in 20 ml of water The aqueous mixture is made alkaline with potassium carbonate and the reaction mixture is stirred at 35-40 ° C. and then re-treated with ethyl acetate. The resulting dissolution of the alkaline reaction disappears. the ethyl acetate product is washed with water, dried 25 g of dimethyl sulphate is added dropwise over anhydrous sodium sulphate, then the solution of 7 g of sodium hydroxide is again concentrated to about 50 ml and the residue is treated with 20 ml of water and after the alkaline reaction ceases E-ethereal hydrochloric acid until the resultant concentration is concentrated under reduced pressure of an acidic reaction to Congo red. and the remainder is diluted with water. The precipitated product The 3- (| 3- (4 '-) | 3-3 ", 4", - reaction dihydrochloride that is separated is dissolved in ethyl acetate and the 5 "-trimethoxybenzoxyethyl) -piperazine 17-ethyl acetate layer is washed with dilute hydrogen chloride. methylOr6,7-dimethoxycoumarin of formula 18. The ethyl acetate layer is dried after recrystallization of anhydrous meta-55 and evaporated to dryness under reduced cisinol decomposition temperature of 224 ° C. Yield: 47 g in German, giving 3- / | 3-bromoethyl) -4-methyl-6.7- = 73% of theory. -Dimethoxycoumarin in colorless form Used as starting product for 3- (| 3- (4'-crystals), mp 215-216 ° C .droxyethyl (piperazine [1 '] -ethyl) -4-methyl-6.7- Yield 10 g = 61% of theoretical yield, -dimethoxycoumarin is prepared as follows- 60 The method given above is obtained in the following ways: : 3- (| 3-bromoethyl) -4-n-propyl-a) 13 g (0.055 mol) 3- (| 3-hydroxyethyl) -4-methyl-6,7-dimethoxycoumarin with a melting point of -6.7-dihydroxycoumarin, prepared by it 115-117 ° C, 3 - / (3-bromoethyl) -4-phenyl-6.7-di-condensation of triacetobenzene with α-acetylbutyrolac-methoxycoumarin, m.p. 190 - in a manner analogous to that described at 65,191 ° C.11 71,178 12 c) 32.7 g (0.1 mol) of 3- (β-bromoethyl-) - 4-methyl-6.7-dimethoxycoumarin and 13 g ( 0.1 mole) of N- (β-hydroxyethyl) piperazine is dissolved in 100 ml of chlorobenzene and, after adding 10.6 g (0.1 mole) of anhydrous soda, it is stirred at reflux for 12 hours. After cooling, the separated sodium bromide is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product in a crystalline form is mixed with a small amount of ethyl acetate, filtered and recrystallized from ethyl acetate to give 3- (3- (4'-hydroxyethyl-piperazine [1 '] -ethyl-4-methyl-). 6,7-dimethoxy coumarin with a melting point of 128-130 ° C. Yield: 32 g = 85% of theoretical yield. The intermediates of the general formula 19 are obtained analogously, in which Rt and A2 have the meaning given in Table 5 Table 5 Ri CH, CH, nC, H7 nC, H7 nC, H7 nC, H7 C, H5 C, HB | C, H5 -Aj- —CH2 — CH / CH, - CH2 CH2CH2 —CH2 — CH / CH3— CH2CH2 —CH2 — CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— CH2CH2CH2 —CH2 — CH / CH8— Product melting point 108—110 ° C 147—148 ° C 115—117 ° C 133—135 ° C 125—127 ° C 1,116 —118 ° C 142—143 ° C 127—128 ° C 151—152 ° C | By following the procedure described in paragraph 1 of this example, it is possible to obtain the compounds of formula 20 from the intermediates given above, where Rx and A2 have the meaning given in Table 6 Table 6 Ri CH, CH, nC, H7 nC, H7 nC, H7 nC, H7 C, H5 C, H5 | C, H5 - A2- —C H2 — CH / CH, - CH2CH2CH2 CH2CH2 —CH2 — CH / CH8 / - —CH2 — CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2 — CH / GH8 / - The melting point or decomposition of the product 186 ° C 235 ° C 232 ° G 206 ° C 236 ° C 215 ° C 120 ° C 152 ° C 158 ° C Example VI. 42.0 g (0.1 mol) of 3- [Y- (4 '- (Y-hydroxypropyl) -piperazine [1'] / -p-hydroxypropyl] -4-methyl-6.7-dimethoxycoumarin It is dissolved in 300 ml of anhydrous chloroform and 20.2 g (0.2 mol) of triethylamine are added. Then a solution of 46 g (0.2 mole) of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in 100 ml of anhydrous chloroform is added dropwise over the course of 2 hours, the temperature of the mixture rising to about 45 ° C. After the exotherm has ceased, the mixture is stirred for a further 2 hours at 40-50 ° C., then the mixture is washed, then with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and finally with water again and continued as described in the example. V is replaced by 3- [γ- (4, -) γ-3 ", 4", 5 "- tri-methoxybenzoxypropyl-piperazine [1 '] / - | 3- -3", 4 ", 5" -trimethoxybenzoxypropyl] - dihydrochloride 4-methyl-6,7-dimethoxycoumarins of formula 21 in the form of colorless crystals with a decomposition point of 188 ° C. Yield: 69 g = 78.5% of theoretical yield. Used as a starting product 3- [Y / 4 '- / Y-hydroxypropyl-Z-piperazine [1'] -f} -hydroxypropyl] -20 -4-methyl -6,7-dimethoxycoumarin is prepared from 28.4 g (0.1 mol) of 3- [Y-chloro-P-hydroxypropyl] -4-methyl-6.7-dihydroxycoumarin by the method described in British patent specification No. 1014 608 by condensation of 25 α-acetyl-Y-chloromethyl-butyrolactone with 1,2,3-trie-acetoxybenzene is dissolved with heating in 200 ml of dioxane, then cooled to 40 ° C, added 40 g of dimethyl sulfate and a solution of 42 g of potassium carbonate in 80 ml of water is added dropwise under nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred at 40 ° C. until the yellow color disappears when the sample is treated with diluted sodium hydroxide after 2 to 4 hours. On dilution with water, the reaction product separates in the form of colorless needles. For purification, the filtered product is dissolved in chloroform, the solution is washed with dilute sodium hydroxide and dried. After evaporation of the solution, 3- [Y-chloro-40-β-hydroxypropyl] -4-methyl-6,7-dimethoxycarbamide is obtained in the form of colorless needles, m.p. 184-185 ° C. Yield: 24.8 g = 79% of theoretical yield. In an analogous manner there are prepared 3- [Y-chloro-β-hydroxypropyl] -4-n-propyl-6,7-dimethoxycoumarin with a melting point of 132 ° C. and 3- [Y-chloro-β hydroxypropyl-4-phenyl-6,7-dimethoxycoumarin, melting point 100 ° C. 31.2 g (0.1 mol) of 3- (Y-chloro- | 3-hydroxypropyl) -50 -4-methyl-6.7-dimethoxycoumarin and 14.4 g of N- /? -Hydroxypropyl-Z-piperazine are dissolved in 150 ml of chlorobenzene and after adding 11 g of anhydrous soda, the mixture is stirred for 7 hours at 120 ° C. After cooling, the separated cooking salt is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude product which crystallizes out on concentration is mixed with 100 ml of ethyl acetate, filtered and dried under reduced pressure to give 3-Y- (4 '- / - hydroxypropyl) -piperazine 60 [[beta] -P-hydroxypropyl] -4- methyl-6,7-dimethoxy coumarin, mp 148-151 ° C. 30 g of product are obtained, which is 71.5% of theory. The compounds of general formula 22 are prepared in an analogous manner, in which Rt and A2 have the meaning given in Table 7. Table 7 14 Ri CH, CH, CH3 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 'n- C3H7 C, H5 1 C, H5 C6H5 C, H5 | —Aj— -CH2-CH / CH3 / 3 -CH2CH2- CH2CH2CH2CH2 -CH2CH2- —CH2 — CH / CH3 / - —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— -CH2CH2- —CH2 — CH / CH3 / - —CH2CH2CH2CH2——CH2CH2CH2 Temperature mp 200-202 ° C 153-155 ° C 204-106 ° C 242 ° 244 ° C as dihydrochloride 140-141 ° C 132r-137 ° C 97-99 ° C 133 ° C 224-225 ° C as dihydrochloride 116-118 ° C 124 ° C By analogy to part 1 of example VI, compounds of general formula 23 are prepared in which the symbols 1 ^ and A2 have the meaning given in Table 8. Table 8 Ri 1 CH3 CH3 | CH3 —A2— 2 —CH2 — CH (CH8) - CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2 The N1 temperature of the melting or decomposition of the dihydrochloride of the product 1 3 160 ° C 158 ° C 130 ° C | 10 15 20 20 35 40 cont. Table 8 1 1 nC3H7 nC3H7 nC3H7 nC3H7 C6H5 C6H5 QH5 1 C6H5 1 2 CH2CH2— —CH2 — CH2 / CH3 / - —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2 CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2 — CH2 1CH3 / - ° C 160 — CH2 / CH3 / - 155 ° C 158 ° C 148 ° C 172 ° C 165 ° C 167 ° C 148 ° C 1 PL EN