Uprawniony z patentu: Cessella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Nie¬ miec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kumaryny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kumaryny o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy lub rodnik fenylowy, R2 oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe w polozeniach 6 i 7 lub 7 i 8, R3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, m oznacza liczby 1, 2 lub 3, Aj oznacza prosty lub rozgale¬ ziony rodnik alkilenowy o dwóch lub trzech ato¬ mach wegla, A2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—4 atomach wegla, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i m maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci lecznicze.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie z po¬ chodnych kumaryny o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Rj, R2, R3, Aj i A2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom wodoru lub grupe hy¬ droksylowa, przez acylowanie ich kwasem alko- ksybenzoesowym o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R8 i m maja wyzej podane znaczenie, albo halogenkiem lub bezwodnikiem tego kwasu, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, stosujac sposoby znane w in¬ nych procesach acylowania. Wariant sposobu we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze pochodna ku¬ maryny o ogólnym wzorze 5, w którym Rl5 R2 At i X maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie 10 20 25 30 z estrem chlorowcoalkilowym kwasu alkoksyben- zoesowego o ogólnym wzorze 6, w którym R3, A2 i m maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, przy czym reakcje te prowadzi sie ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie odpowiednich monoestrów w przypadku, gdy ugrupowanie Aj nie zawiera grupy hydroksylowej, zas monoestrów i dwuestrów w przypadku, gdy ugrupowanie A± zawiera grupe hydroksylowa. W tym ostatnim przypadku, stosujac pierwszy z wy¬ mienionych sposobów i przy zastosowaniu 1 mola kwasu alkoksybenzoesowego lub jego funkcyjnej pochodnej otrzymuje sie monoestry, a przy zasto¬ sowaniu 2 moli kwasu alkoksybenzoesowego lub jego funkcyjnej pochodnej otrzymuje sie dwu- estry.W przypadku otrzymywania dwuestrów, estryfi- kacje mozna równiez prowadzic dwustopniowo, przy czym w obu stopniach mozna stosowac jako srodki acylujace takze rózne kwasy alkoksyben- zoesowe lub ich halogenki albo bezwodniki. W ten sposób wytwarza sie mieszane dwuestry zawie¬ rajace dwa rózne rodniki acylowe. Drugi z wy- mienioych sposób prowadzi najpierw do mono¬ estrów, które jednakze, o ile ugrupowanie Ax za¬ wiera grupe hydroksylowa dajaca sie acylowac, mozna równiez przeprowadzac w dwuestry przy wprowadzeniu drugiego mola srodka acylujacego. 7117871178 3 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci lecznicze, a w szczegól¬ nosci odznaczaja sie one specyficznym dzialaniem rozszerzajacym naczynia wiencowe i w tym za¬ kresie przewyzszaja znane substancje tego typu.Sole tych pochodnych sa substancjami bezbarw¬ nymi, krystalicznymi, latwo rozpuszczajacymi sie w wodzie.W celu otrzymania preparatów leczniczych w postaci tabletek zwiazki te miesza sie ze znanymi nosnikami lub rozcienczalnikami, takimi jak skro¬ bia, laktoza, talk itp. W celu otrzymania roztwo¬ rów do injekcji stosuje sie na przyklad chloro¬ wodorki pochodnych kumaryny, ze wzgledu na ich przewaznie dobra rozpuszczalnosc w wodzie.Oczywiscie mozna wytwarzac roztwory do injekcji równiez i z produktów nierozpuszczalnych w wo¬ dzie, stosujac znane dyspergatory, emulgatory i/lub srodki ulatwiajace rozpuszczanie.Przyklad I. 37,6 g (0,1 mola) 3-[|3-/4,-/|3-hy- droksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo]-4-metylo-7,8- -dwumetoksykumaryny miesza sie z 200 ml bez¬ wodnego benzenu i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje 10,1 g (0,1 mola) trójetyloaminy, po czym mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 23 g (0,1 mola) chlor¬ ku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu i nadal miesza w cia¬ gu 4—5 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odsacza na goraco wy¬ tracony chlorowodorek trójetyloaminy.Przesacz przemywa sie woda, 5% wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod cisnieniem obni¬ zonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej w temperaturze 50°C. Pozostalosc w postaci lep¬ kiego oleju o barwie jasnozóltej rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu i po dodaniu etero¬ wego roztworu kwasu solnego do reakcji kwasnej na czerwien Kongo otrzymuje sie dwuchlorowodo- rek 3-[P-/4,-/p-3",4",5,,-trójmetoksybenzoksyetylo/- -piperazyno] [1'] /-etylo]-4-metylo-7,8-dwumetoksy- kumaryny o wzorze 7, w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 239—240°C.Otrzymuje sie 53 g produktu, co stanowi 82% wy¬ dajnosci teoretycznej. Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-[|3-4,-/|3-hydroksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo]-4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryne mozna wykonac nastepujaco: a) 13 g (0,055 mola) 3-[|3-hydroksyetylo/-4-metylo- -7,8-dwuhydroksykumaryny, wytworzonej sposobem podanym w Chem. Ab. str. 54, 24690 g (1960), 40 ml lodowatego kwasu octowego i 36 ml 48% kwa¬ su bromowodorowego miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 110^115°C. Po ochlodzeniu mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie dci pieciokrotnej ilos¬ ci wody i odsacza wytracony osad. Jeszcze wilgot¬ ny produkt reakcji przekrystalizowuje sie z lodo¬ watego kwasu octowego. Otrzymuje sie 14 g (85% wydajnosci teoretycznej) 3-[P-bromoetylo/-4-mety- lo-7,8- dwuhydroksykumaryny o temperaturze top¬ nienia 190°C. W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace produkty: lt 15 20 25 80 85 40 45 50 55 60 65 3-[p-bromoetylo/-4-n-propylo-7,8-dwuhydroksyku- maryne, temperatura topnienia 175—177°C; 3-[P-bromoetylo/-4-fenylo-7,8-dwuhydroksykumary- ne, temperatura topnienia 211—213°C. b) 15 g (0,05 mola) 3-[P-bromoetylo/-4-metylo-7,8- -dwuhydroksykumaryny rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu i traktuje 25 g siarczanu dwumetylowe- go. W atmosferze gazowego azotu wkrapla sie na¬ stepnie w temperaturze 35—40°C roztwór 7 g wo¬ dorotlenku sodu w 20 ml wody i miesza w tej temperaturze az do stwierdzenia braku reakcji alkalicznej.Po ponownym dodaniu 25 g siarczanu dwume- tylowego wkrapla sie ponownie roztwór 7 g wo¬ dorotlenku sodu w 20 ml wody. Po stwierdzeniu zaniku reakcji alkalicznej, mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozciencza woda. Wytracony produkt re¬ akcji rozpuszcza sie w acetanie etylu i warstwe octanu etylu przemywa rozcienczonym wodoro¬ tlenkiem sodowym, a nastepnie suszy i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymuje sie 3-[(3-bromoetylo/-4-metylo-7,8- dwu- metoksykumaryne w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 147—149°C.Wydajnosc: 13 g = 79,3% wydajnosci teoretycz¬ nej.Sposobem analogicznym do wyzej podanego otrzymuje sie nastepujace pólprodukty: 3-/(3-bromoetylo/-4-n-propylo-7,8-dwumetoksyku- maryne, temperatura topnienia 87—90°C, 3-/|3-bromoetylo/-4-fenylo-7,8-dwumetoksykumary- ne, temperatura topnienia 163^165°C. c) 32,7 g (0,1 mola) 3-/(3-bromoetylo/-4-metylo- -7,8-dwumetoksykumaryny i 13 g (0,1 mola) N-/(3- -hydroksyetylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 100 ml chlorobenzenu i po dodaniu 10,6 g (0,1 mola) bezwodnej sody, miesza w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielony bromek sodu i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany oleisty surowy produkt poddaje sie krystalizacji z mala iloscia octanu etylu, odsacza i w celu dalszego oczyszczania przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 3-[f3-/4'-hydroksyety- lo-piperazyne-[l,]/-etylo-4-metylo-7,8- dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 210—212°C.Wydajnosc 34 g = 90% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób otrzymuje sie nizej podane pólprodukty odpowiadajace wzorowi ogólnemu 8, w którym Rt i A2 maja znaczenie podane w ta¬ blicy 1.Tablica 1 Ri 1 n-Opll, CH3 CH3 n—C8H7 A2 2 —CH2CH2— —CH2—CH/CH8/— —CH2—CH2—CH2— —CH2—CH/CH/— Temperatura topnienia produktu 3 234^-236°C jako dwuchlorowo- dorek 147—148°C ' 120—121°C 133^135°C5 cd. tablicy 1 1 1 n—CjH7 n—CjH7 C,HS CJh 1 C,H5 CHj 2 CH2CH2CH2 CH2CH2CH2 —CH2CH2— CH2CH2CH2 —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2CH2— 3 123—125°C 200—203°C Jako dwuchlorowo- dorek 233—235°C jako dwuchlorowo- dorek 85— 87°C 151—155°C 95— 97°C W sposób analogiczny do podanego w niniejszym przykladzie, ustep 1, mozna otrzymac z powyz¬ szych pólproduktów nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i A2 maja znaczenie po¬ dane w tablicy 2.Tablica 2 Ri nC6H7 CH3 CH3 nC3H7 nC3H7 nC3H7 C.H, C&i c«h, CHj A2 CH2CH2 —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CH8/— —CH2CH2CH2CH2— Temperatura topnienia lub rozkladu dwu- chlorowodorku 227°C 146°C 238°C 225°C 230°C 227°C 228—230°C 104°C 154°C 226—228°C Przyklad II. 40,6 g (0,1 mola) 3-[Y-/4'-/|3-hy- droksyetylo/-piperazyno [1'] -P-hydroksypropylo]-4- -metylo-7,8-dwumetoksykumaryny rozpuszcza sie w 350 ml bezwodnego chloroformu i traktuje 10,1 g (0,1 mola) trójetyloaminy. Nastepnie mieszajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny 23 (0,1 mola) chlor¬ ku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu rozpuszczonego w 100 ml bezwodnego chloroformu. Po ustaniu egzo¬ termicznej reakcji miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym chlodzi, dodaje wody, oddziela faze chloroformowa i przemywa je¬ szcze raz woda, 5Vo roztworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda. Po osuszeniu roztworu chloformowego nad wyprazonym siarczanem sodu oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 50°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym wodnym kwasie solnym i w celu oczyszczenia roztwór ten ekstra¬ huje octanem etylu, a nastepnie alkalizuje wegla¬ nem potasu do wartosci pH 9 i produkt reakcji w postaci oleju ekstrahuje octanem etylu. Roztwór w octanie etylu suszy sie nad wyprazonym siar¬ czanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w okolo 100 ml bezwodnego metanolu. Przez do¬ danie metanolowego roztworu kwasu solnego otrzy- 178 6 muje sie dwuchlorowodorek 3-[y-/4:9-/{l-Z"A9f,5"-tr6i- metoksybenzoksyetylo/-piperazyno- [V] /-fJ-hydro- ksypropylo-4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryny o wzorze 10, w postaci bezbarwnych krysztalów o 5 temperaturze rozkladu 231—233°C (po przekrysta- lizowaniu z ukladu metanol-woda w stosunku 20 :1).Wydajnosc 59 g = 87Vo wydajnosci teoretycznej. 3-[Y-/47-p-hydroksyetylo/-piperazyno [1*] /-0-hy- l0 droksypropylo]-4-metylo-7,8- dwumetoksykumary- ne stosowana jako produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, ze 28,4 g (0,1 mola) 3-[v-chloro-/ /(3-hydroksy-propylo]-4-metylo-7,8- dwuhydroksy- /kumaryny wytworzonej przez kondensacje a-ace- L5 tylo-Y-chlorometylobutyrolaktonu z pirogalolem, sposobem podanym w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 1044 608, rozpuszcza sie ogrzewajac w 200 ml dioksanu, chlodzi do temperatury okolo 40°C, dodaje 40 g siarczanu dwumetylowego, wkra- !0 pla mieszajac w atmosferze azotu roztwór 42 g we¬ glanu potasu w 80 ml wody i miesza do zaniku zóltego zabarwienia przy zadaniu pobranej próbki rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, co na¬ stepuje po 2—3 godzinach.S5 Przy rozcienczaniu woda wydziela sie produkt reakcji w postaci bezbarwnych igiel. Odsaczony produkt rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór przemywa rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym i suszy. Po zatezeniu roztworu chloroformowego t0 otrzymuje sie 3-[Y-chloro-P-hydroksypropylo]-4-me- tylo-7,8-dwumetoksykumaryne w postaci bezbar¬ wnych igiel o temperaturze topnienia 142—144°C.Wydajnosc: 27 g = 86,5% wydajnosci teoretycznej.W sposób analogiczny otrzymuje sie: 3-[Y-chloro- 5 -|3-hydroksypropylo]-4-n-propylo-7,8 dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 136—137°C, 3-/Y-chloro-fJ-hydroksypropylo/-4-fenylo- 7,8-dwu- metoksykumaryne o temperaturze topnienia 142°C i 3-/Y-chloro-p-hydroksypropylo/-4-metylo-7,8-dwu- 0 etoksykumaryne o temperaturze topnienia 136— 138°C. 31,2 g (0,1 mola) 3-/Y-chloro-p-hydroksypropylo/- -4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryny oraz 13 g N- -/(3-hydroksyetylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 5 150 ml chlorobenzenu i po dodaniu 11 g bezwod¬ nej sody miesza w ciagu 7 godzin w temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielona sól kuchenna i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt miesza sie, w celu 0 dalszego oczyszczenia, z 100 ml octanu etylu, od¬ sacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 3-[Y-4'-/p-hydroksyetylo/-piperazyno [1']- -|3-hydroksypropylo]-4-metylo-7,8- dwumetoksyku- maryne o temperaturze topnienia 142—145°C. Wy- B dajnosc: 31,3 g = 77°/o wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie pólprodukty o wzorze ogólnym 11, w którym R^ R2 i A2 maja znaczenie podane w tablicy 3.Przyklad III. 40,6 g (0,1 mola) 3-/Y-/4'-/|3-hy- 60 droksyetylo/-piperazyno [V] /-|3-hydroksypropylo/- -4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryny rozpuszcza sie w 350 ml bezwodnego chloroformu i dodaje 20,2 g (0,2 mola) trójetyloaminy, po czym mieszajac wkra¬ pla sie w ciagu 2 godzin 46 g (0,2 mola) chlorku 6* 3,4,5-trójmetoksybenzoilu rozpuszczonego w 200 ml71178 Tablica 3 Ri 1 CH, CH, CH, nC,H7 nC,H7 nC,H7 nC,H7 C.H, C,H, C,H, CH, Ri 2 CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, C2HbO A, 8 —CH2—CH/CH^— —CH2CH2CH2— —CHjCHaCHjCHjj— —CH2CH2— —CH,—CH/CH,/— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH,—CH,/CH,/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— Temperatura topnienia produktu 4 112—114°C 123—125°C 84^ 86°C 126—128°C 220°C temp. rozkladu i dwuchlorowodorku 98_100°C 225°C 118—119°C 178—180°C temp. topn. dwuchlorowodorku 1 135°C temp. rozkladu dwuchlorowodorku 238—240°C temp. topn. | dwuchlorowodorku bezwodnego chloroformu. Temperatura mieszaniny wzrasta przy tym do okolo 50°C. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym poste¬ pujac w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie II otrzymuje sie dwuchlorowodorek dwu- estru o wzorze 12 w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze rozkladu 158°C (po przekrysta- lizowaniu z metanolu). Otrzymuje sie 70 g pro¬ duktu, co stanowi 82°/o wydajnosci teoretyczne}.Dwuester ten mozna otrzymac takze przez reakcje monoestru otrzymanego wedlug przykladu II z chlorkiem 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w srodowisku chloroformu przy dodatku trójetyloaminy.Przyklad IV. 36,2 g (0,1 mola) 3-/v-piperazy- no [11 -0-hydroksypropylo/-4-metylo-7,8-dwumeto- ksykumaryny rozpuszcza sie w 100 ml chloroben- zenu i po dodaniu 13,8 g (0,1 mola) weglanu po¬ tasu, mieszajac wkrapla"w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 50—60°C roztwór 29 g (0,1 mola) estru y-chloropropylowego kwasu 3,4,5-trójmetoksyben- zoesowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym odsacza na goraco od skladników nie¬ rozpuszczalnych i z przesaczu odparowuje rozpu¬ szczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po dal¬ szej obróbce jak w przykladzie II otrzymuje sie 3-/y-/4'-/|3-3",4",5"- trójmetoksybenzoksypropylo/-pi- perazyno [V] -/0-h JJ*oksypropylo/-4-metylo-7,8- 25 35 45 50 -dwumetoksykumaryne o wzorze 13, w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 225°C. Otrzymuje sie 50 g produktu, co stanowi 73°/o wydajnosci teoretycznej. Stosowana w niniej¬ szym przykladzie 3-/y-piperazyno [11-p-hydroksy- propylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksykumaryne wy¬ twarza sie w ten sposób, ze 86 g (1,0 mol) bez¬ wodnej destylowanej piperazyny rozpuszcza sie w 150 ml chlorobenzenu i po dodaniu 11 g sody ogrzewa do temperatury 120°C. Do mieszaniny wkrapla sie mieszajac roztwór 31 g (0,1 mola) 3-/ /Y-chloro-P-hydroksypropylo/-4-metylo-7,8- dwume- toksykumaryny w 150 ml chlorobenzenu, nastepnie miesza dalej w ciagu 12 godzin w temperaturze 120°C. Po odsaczeniu przesacz zateza sie, po czym oddestylowuje glówna ilosc piperazyny bedacej w nadmiarze. Pozostalosc traktuje sie woda i po do¬ daniu weglanu potasu ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Po osuszeniu warstwe chlorku metylenu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ wia do krystalizacji. Otrzymuje sie 3-/v-piperazy- no [l*]- p-hydroksypropylo-/-4-metylo-7,8-dwume- toksykumaryne w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 124—126°C.Wydajnosc: 19 g — 52,5Vo wydajnosci teoretycz¬ nej.W analogiczny sposób jak w przykladach II, III i IV otrzymuje sie zwiazki o wzorze 14, w którym symbole maja znaczenia podane w tablicy 4.Tablica 4 Ri 1 CH, nCH, nC,H7 | nC,H7 R2 2 CH,0 CH,0 CH,0 CH,0 Y 8 —OH —OH —OH —OH A2 4 —CH2CH2CH2CHr- —CH2CH,— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —R,/m 5 3,4,5/OCH,/, 3,4,5/OCH,/, 3,4,5/OCH,/, 3,4,5/OCH,/, Temperatura topnienia lub rozkladu dwu¬ chlorowodorku 6 248°C 200°C 195°C , 235°C |71178 9 10 cd. tablicy 4 1 CflH5 C6H5 CeH5 CH3 CH8 CH3 nC3H7 nCgH7 nC3H7 nC3H7 C6H5 C6H5 1 CflH5 C6H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 2 CH30 CHgO CHgO CHgO CHgO CHgO OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OC2H5 OCHg OCHg 3 —OH —OH —OH wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 15 wzór 17 wzór 4 —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CHg/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/CHg/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2— 5 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5'OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 3,4,5/OCHg/g 6 185°C 215°C 198°C . 162°C 151°C 160°C 166°C 170°C 172°C 178°C 141°C 152°C J49°C 161°C 160°C 162°C 130°C 210°C 200°C Przyklad V. 37,6 g (0,1 mola) 3-[(3-/4'-/(3-hy- 25 Chem. Ab, str. 54, 2469 (1960), 40 ml octanu etylu droksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo]-4-metylo-6,7- i 36 ml 48% kwasu bromowodorowego miesza sie -dwumetoksykumaryny miesza sie z 200 ml bez- w ciagu 5 godzin w temperaturze 110—1159C. Po wodnego benzenu i do otrzymanej zawiesiny doda- ochlodzeniu wlewa sie mieszanine reakcyjna do je 10,1 g (0,1 mola )trójetyloaminy, po czym mie- pieciokrotnej ilosci wody i odsacza wytracony szajac w temperaturze pokojowej, wkrapla w ciagu 30 osad. Wilgotny produkt reakcji przekrystalizowuje 30 minut roztwór 23 g (0,1 mola) chlorku 3,4,5-trój- sie z octanu etylu. Otrzymuje sie 12 g (73% teorii) etoksybenzoilu w 100 ml bezwodnego benzenu i 3-/(3-bromoetylo/-4-metylo-6,7- dwuhydroksykuma- miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4^5 go- ryny o temperaturze topnienia 226°C. dzin, a nastepnie utrzymuje w ciagu 2 godzin w W sposób analogiczny wytwarza sie nastepujace stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym 35 produkty: 3-/(3-bromoetylo/-4, n-propylo-6,7-dwu- odsacza na goraco chlorowodorek trójetyloaminy. hydroksykumaryne, temperatura topnienia 250— Przesacz przemywa sie woda, 5% wodnym roz- 252°C i 3-/|3-bromoetylo/-4-fenylo/6,7-hydróksyku- tworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda maryne o temperaturze topnienia 255°C. i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpu- b) 15 g (0,05 mola) 3-/(3-bromoetylo/-4-metylo- szczalnik oddestylowuje sie w temperaturze 50°C 40 -6,7-dwuhydroksykumaryny rozpuszcza sie w pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc w po- 100 ml dioksanu i zadaje 25 g siarczanu dwumety- staci lepkiego oleju i barwie jasnozóltej rozpuszcza lowego, po czym mieszajac w atmosferze azotu w rozcienczonym kwasie solnym. Otrzymany roz- wkrapla sie w temperaturze 35—40°C roztwór 7 g twór ekstrahuje sie octanem etylu, klarowna faze wodorotlenku sodowego w 20 ml wody. Mieszani- wodna alkalizuje za pomoca weglanu potasu i eks- 45 ne reakcyjna miesza sie w temperaturze 35—40°C trahuje ponownie octanem etylu. Otrzymany roz- do zaniku reakcji alkalicznej. Po dalszym dodaniu twór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy 25 g siarczanu dwumetylowego wkrapla sie po¬ nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zateza nownie roztwór 7 g wodorotlenku sodowego w do objetosci okolo 50 ml i pozostalosc traktuje 20 ml wody i po zaniku reakcji alkalicznej mie- eterowym roztworem kwasu solnego az do otrzy- 50 szanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem mania kwasnej reakcji na czerwien Kongo. i pozostalosc rozciencza woda. Wytracony produkt Wydzielony dwuchlorowodorek 3-/|3-/4'-/|3-3",4",- reakcji rozpuszcza sie w octanie etylu i warstwe 5"-trójmetoksybenzoksyetylo/-piperazyno 17-etylo octanu etylu przemywa rozcienczonym wodoro- -metylOr6,7-dwumetoksykumaryny o wzorze 18 wy- tlenkiem sodowym. Warstwe octanu etylu suszy sie kazuje po przekrystalizowaniu bezwodnego meta- 55 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisinie- nolu temperature rozkladu 224°C. Wydajnosc: 47 g niem, otrzymujac 3-/|3-bromoetylo/-4-metylo-6,7- = 73% wydajnosci teoretycznej. -dwumetoksykumaryne w postaci bezbarwnych Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-/|3-/4'-hy- krysztalów o temperaturze topnienia 215—216°C. droksyetylo/-piperazyno [1'] /-etylo/-4-metylo-6,7- Wydajnosc 10 g = 61% wydajnosci teoretycznej, -dwumetoksykumaryne wytwarza sie nastepujacy- 60 Sposobem wyzej podanym otrzymuje sie naste- mi sposobami: pujace pólprodukty: 3-/|3-bromoetylo/-4-n-propylo- a) 13 g (0,055 mola) 3-/|3-hydroksyetylo/-4-metylo- -6,7-dwumetoksykumaryne o temperaturze topnie- -6,7-dwuhydroksykumaryny, wytworzonej przez nia 115—117°C, 3-/(3-bromoetylo/-4-fenylo-6,7-dwu- kondensacje trójacetobenzenu z a-acetylobutyrolak- metoksykumaryne o temperaturze topnienia 190— tonem sposobem analogicznym do podanego w 65 191°C.11 71178 12 c) 32,7 g (0,1 mola) 3-/|3-bromoetylo-/-4-metylo- -6.7-dwumetoksykumaryny i 13 g (0,1 mola) N-/|3- -hydroksyetylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 100 ml chlorobenzenu i po dodaniu 10,6 g (0,1 mola) bez¬ wodnej sody miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 12 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie wy¬ dzielony bromek sodu i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy pro¬ dukt w postaci krystalicznej miesza sie z niewielka iloscia octanu etylu, odsacza i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 3-/(3-/4'-hydroksyetylo- -piperazyno [1'] /-etylo-4-metylo-6,7-dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 128—130°C.Wydajnosc: 32 g = 85% wydajnosci teoretycznej.W sposób analogiczny otrzymuje sie pólprodukty o wzorze ogólnym 19, w którym Rt i A2 maja zna¬ czenie podane w tablicy 5.Tablica 5 Ri CH, CH, nC,H7 nC,H7 nC,H7 nC,H7 C,H5 C,HB | C,H5 -Aj- —CH2—CH/CH,— CH2 CH2CH2 —CH2—CH/CH3— CH2CH2 —CH2—CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— CH2CH2CH2 —CH2—CH/CH8— Temperatura topnienia produktu 108—110°C 147—148°C 115—117°C 133—135°C 125—127°C 1 116—118°C 142—143°C 127—128°C 151—152°C | Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w ustepie 1 niniejszego przykladu mozna otrzymac z wyzej podanych pólproduktów zwiazki o wzorze 20, w którym Rx i A2 maja znaczenie podane w tablicy 6.Tablica 6 Ri CH, CH, nC,H7 nC,H7 nC,H7 nC,H7 C,H5 C,H5 | C,H5 — A2- —CH2—CH/CH,— CH2CH2CH2 CH2CH2 —CH2—CH/CH8/— —CH2—CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2—CH/GH8/— Temperatura topnienia lub rozkladu produktu 186°C 235°C 232°G 206°C 236°C 215°C 120°C 152°C 158°C Przyklad VI. 42,0 g (0,1 mola) 3-[Y-/4'-/Y-hy- droksypropylo/-piperazyno [1'] /-p-hydroksypropy- lo]-4-metylo-6,7-dwumetoksykumaryny rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego chloroformu i dodaje 20,2 g (0,2 mola) trójetyloaminy. Nastepnie miesza¬ jac wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 46 g (0,2 mola) chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 100 ml bezwodnego chloroformu, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do okolo 45°C. Po ustaniu re- 5 akcji egzotermicznej miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym przemy¬ wa mieszanine, nastepnie wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodu i w koncu ponownie woda i po¬ stepujac dalej w sposób opisany w przykladzie V otrzymuje dwuchlorowodorek 3-[y-/4,-/y-3",4",5"- -trójmetoksybenzoksypropylo-piperazyno [1'] /-|3- -3",4",5"-trójmetoksybenzoksypropylo]- 4-metylo-6, 7-dwumetoksykumaryny o wzorze 21, w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 188°C. Wydajnosc: 69 g = 78,5% wydajnosci teo¬ retycznej.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-[Y/4'-/Y-hy- droksypropyloZ-piperazyno [1'] -f}-hydroksypropylo]- 20 -4-metylo-6,7-dwumetoksykumaryne wytwarza sie w ten sposób, ze 28,4 g (0,1 mola) 3-[Y-chloro-P-hy- droksypropylo]-4-metylo-6,7- dwuhydroksykumary- ny wytworzonej sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 1014 608 przez kondensacje 25 a-acetylo-Y-chlorometylo-butyrolaktonu z 1,2,3-trój- acetoksybenzenem rozpuszcza sie ogrzewajac w 200 ml dioksanu, po czym chlodzi do temperatury 40°C, dodaje 40 g siarczanu dwumetylowego i w atmosferze azotu wkrapla roztwór 42 g weglanu 30 potasu w 80 ml wody. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w temperaturze 40°C do zaniku zóltego za¬ barwienia przy zadaniu pobranej próbki rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodowym, co nastepuje po 2—4 godzinach. Przy rozcienczeniu woda wydziela 35 sie produkt reakcji w postaci bezbarwnych igiel.W celu oczyszczenia, odsaczony produkt rozpusz¬ cza sie w chloroformie, roztwór przemywa roz¬ cienczonym wodorotlenkiem sodowym i suszy. Po odparowaniu roztworu otrzymuje sie 3-[Y-chloro- 40 -P-hydroksypropylo]-4-metylo-6,7-dwumetoksyku- maryne w postaci bezbarwnych igiel o tempera¬ turze topnienia 184^185°C. Wydajnosc: 24,8 g = = 79% wydajnosci teoretycznej. W analogiczny sposób otrzymuje sie 3-[Y-chloro-P-hydroksypropy- 45 lo]-4-n-propylo-6,7-dwumetoksykumaryne o tempe¬ raturze topnienia 132°C i 3-[Y-chloro-|3-hydroksy- propylo-4-fenylo-6,7-dwumetoksykumaryne o tem¬ peraturze topnienia 100°C. 31,2 g (0,1 mola) 3-/Y-chloro-|3-hydroksypropylo/- 50 -4-metylo-6,7-dwumetoksykumaryny i 14,4 g N-/y~ -hydroksypropyloZ-piperazyny rozpuszcza sie w 150 ml chlorobenzenu i po dodaniu 11 g bezwodnej sody miesza w ciagu 7 godzin w temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielona sól 55 kuchenna i zateza przesacz pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Surowy produkt, który wykrystalizowuje po zatezeniu, miesza sie z 100 ml octanu etylu, odsacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3-Y-/4'-/-hydroksypropylo/-piperazyno 60 [r]-P-hydroksypropylo]-4-metylo-6,7-dwumetoksy- kumaryne o temperaturze topnienia 148—151°C.Otrzymuje sie 30 g produktu, co stanowi 71,5% wydajnosci teoretycznej. W analogiczny sposób wy¬ twarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 22, w którym 65 Rt i A2 maja znaczenie podane w tablicy 7. 10 1571178 13 Tablica 7 14 Ri CH, CH, CH3 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 ' n-C3H7 C,H5 1 C,H5 C6H5 C,H5 | —Aj— -CH2-CH/CH3/3 -CH2CH2- CH2CH2CH2CH2 -CH2CH2- —CH2—CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2— -CH2CH2- —CH2—CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2— Temperatura topnienia produktu 200—202°C 153—155°C 204—106°C 242—244°C jako dwuchlorowodo- rek 140—141 °C 132r-137°C 97—99°C 133°C 224—225°C jako dwuchlorowo- rek 116—118°C 124°C W analogiczny sposób jak w czesci 1 przykladu VI wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 23, w którym symbole 1^ i A2 maja znaczenie podane w tablicy 8.Tablica 8 Ri 1 CH3 CH3 | CH3 —A2— 2 —CH2—CH/CH8/— CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2 Temperatura N1 topnienia lub roz¬ kladu dwuchlo- rowodorku pro- ' duktu 1 3 160°C 158°C 130°C | 10 15 20 20 35 40 cd. tablicy 8 1 1 nC3H7 nC3H7 nC3H7 nC3H7 C6H5 C6H5 QH5 1 C6H5 1 2 CH2CH2— —CH2—CH2/CH3/— —CH2CH2CH2— —CH2CH2CH2CH2 CH2CH2— —CH2CH2CH2— —CH2CH/CH3/— —CH2CH2CH2CH2 1 3 1 155°C 160°C 158°C 148°C 172°C 165°C 167°C 148°C 1 PL PL