PL71425B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Schering A. G., Berlin Zachodni Sposób wytwarzania nowego 6-fluoro-9,ll-dwuchlorowco-21- -hydroksy-16-«-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu i jego estrów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 6-ifiluoTO-9,11-dwuchlarowco-21-hydroksy-16 a-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu i jego estrów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, X i Y oznaczaja atom chlorowca, przy czym ciezar atomowy Y jest równy lub wiek¬ szy od ciezaru atomowego X.Sposób wytwarzania nowego 6-fluoro-9,ll-dwu- chloroweo-21-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadien- -3,20-dionu i jego estrów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze na ZJ9(U) ste¬ roid o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, dziala sie odczynnikiem o wzorze XY lub dwoma odczynnikami o wzorze XA i YB, w których X i Y oznaczaja atom chlorowca, A ozna¬ cza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, B oznacza grupe N-acyloamidowa luib grupe N- -acyiloimidowa i zaleznie od znaczenia symbolu R w pozycji 21 iw czasteczce produktu koncowego ewentualnie zmydla sie luib estryfikuje otrzymany steroid.Symbol R w pozycji 21 w czasteczce produktu koncowego oznacza grupy pochodzace od kwasów dopuszczalnych farmakologicznie i stosowanych w chemii steroidów do estryfikowania wolnych grup wodorotlenowych. Korzystnie stosuje sie kwasy o 15 atomach wegla, a zwlaszcza nizsze i o srednim ciezarze czasteczkowym alifatyczne kwasy karbo¬ ksylowe. Ponadto stosuje sie kwasy nienasycone, 10 15 20 25 30 rozgalezione, wielozasadowe, ewentualnie podsta¬ wione grupami wodorotlenowymi lub aminowymi albo atomami chlorowców. Mozna takze stosowac kwasy cykloalifatyczne, aromatyczne, mieszane aro¬ matyczno-alifatyczne lub heterocykliczne, które moga zawierac odpowiednie podstawniki.Przykladem odpowiednich kwasów sa: kwas mró¬ wkowy, octowy, propionowy, maslowy, waleriano¬ wy, kapronowy, enantowy, n-undecylowy, trójme- tylooctowy, dwuetylooctowy, (1,I-dwumetyloetylo)- -octowy, fenylooctowy, cyklopentylopropionowy, olejowy, mlekowy, mono-, dwu- i trójchlorooctowy, aminooctowy, bursztynowy, adypinowy, benzoesowy, nikotynowy. Mozna takze stosowac kwasy nieorga¬ niczne, na przyklad kwas siarkowy, azotowy i fo¬ sforowy.J9(ii) — Steroidy stosowane jako surowce w spo¬ sobie wedlug wynalazku otrzymuje sie przez od¬ wodnienie odpowiednich zwiazków zawierajacych grupe wodorotlenowa w pozycji 11. 11-Hydroksy- -21-acyloksy-steroid odwadnia sie dzialajac nan chlorkiem kwasu metanosulfonowego w pirydynie i dwumetyloformamidem. 6a-Fluoro-21-hydroksy- -16a-metylo-l,4,9(ll)-prognatrion-3,2Ó-dionu otrzy¬ muje sie przez zmydlenie estru zawierajacego po¬ laczenie estrowe w pozycji 21.W celu przylaczenia atomu chlorowca do pod¬ wójnego wiazania Zl9*11) mozna, na przyklad atom chlorowca bezposrednio przylaczyc do podwójnego wiazania dzialajac wolnym chlorowcem, takim jak 714253 71425 4 chlor lub brom lub zwiazkiem chlorowca z chlo¬ rowcem, takim jak fluorek chloru lub chlorek bro¬ mu, albo wielohalogenkiem, takim jak trójjodek potasu lub dwuchlorek jodobenzenu.Przylaczenie chlorowców przebiega najlepiej wówczas, gdy na A*(n) — steroidy dziala sie rów¬ noczesnie zwiazkiem zawierajacym chlorowiec w kationie lub anionie. Jako zwiazki zawierajace chlo¬ rowiec w anionie lub kationie stosuje sie na przy¬ klad imid kwasu chlorowcobursztynowego, amid kwasu chlorowcooctowego lub wodne chlorowce, a jako zwiazki zawierajace anion chlorowca sto¬ suje sie, na przyklad chlorowcowodory lub halo¬ genki metali alkalicznych.Przylaczanie chlorowców do podwójnego wiazania J9(ii) steroidów odbywa sie zawsze w ten sposób, ze atom chlorowca p ladunku elektrycznym do¬ datnim przylacza sie w pozycji 9, a o ladunku ujemnym w pozycji 11. Z tego wzgledu ciezar atomowy chlorowca przylaczonego w pozycji 9 nie moze byc nigdy mniejszy od ciezaru czastkowego chlorowca w pozycji 11. Chlorowce przylacza sie w temperaturze od —75°C do +50°C.Wolna grupe wodorotlenowa lub grupe estrowa znajdujaca sie w pozycji 21 estryfikuje sie lub zmydla. Chcac jednak uzyskac dobra wydajnosc nalezy te procesy przeprowadzac ostroznie.Jak wykazal test naczyniowo-skurczowy wykona¬ ny na osobach doswiadczalnych plci meskiej, nowe zwiazki zaaplikowane miejscowo wykazuja znako¬ mite dzialanie hamujace stany zapalne. Uwidocz¬ niono to w ponizszej tabeli na przykladzie zwiaz¬ ków II-IX, wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku, w porównaniu do zwiazku I, którym jest znany 6aHfluoro-ll^,21-dwuhydrioksy-16a^metylo-14 -pregnadien-3,20-dion. Test naczyniowo-skurczowy zastosowano w celu doswiadczalnego, klicznego Ta 10 15 udowodnienia wyzszosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku. Test ten wykonano w sposób opisany ponizej.Na plecach osób plci meskiej (w wieku 18—38 lat) poddanych doswiadczeniom umieszczono Stra- tum corneum za pomoca 204srotne'go przyciskania i odrywania paska testowego o szerokosci 2 cm, wytwarzajac wyrazne przekrwienie skóry. Nastep¬ nie na zaznaczone miejsce przekrwionej skóry o po¬ wierzchni 4 cm2 naniesiono za pomoca takiego sa¬ mego nacisku po 50 mg masci wodno-olejowej za¬ wierajacej odpowiednio 0,01%, 0,001°/o oraz 0,0001

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego 6-fluoro-9,ll-dwu- chlorowco-21-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadien- -3,20-dionu i jego estrów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, X i Y oznaczaja atom chlorowca, przy czym ciezar ato¬ mowy Y jest równy lub wiekszy od ciezaru ato¬ mowego X, znamienny tym, ze na Zl9/io — steroid o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, dziala sie odczynnikiem XY lub dwoma odczynnikami o wzorze XA i YB, w których X i Y oznaczaja atom chlorowca, A oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, B oznacza grupe N-acyloamidowa lub grupe N-acyloimidowa i zaleznie od znaczenia symbolu R w pozycji 21 w czasteczce produktu koncowego ewentualnie do¬ datkowo zmydla sie lub estryfikuje otrzymany ste¬ roid. CH20R C=0 CH20R C=0 < Wzór

2., K.Z.Graf. Nr 1, z. 389/74 Cena 10 zl 53 U 3 s N o )^ ^ £ 3 ° O 'w O 3 T3 w ^ ~ cd „* ¦+¦» S. i r« O) ¦" 3 si *o O) d O O •—' W) o -o w) O CD *1 Si o W) CD 8 Ó o 3 u v Q o o o i- co cp 3 S 8 as O) 3 2 ¦ O) ^ 5 CM -a ^ v ^? a o o M § <" 11 ? a ,2 £ J «? - 2 •• •* 3 £ i = § « i PL