CH512458A

CH512458A - Verfahren zur Herstellung neuer 11B-Halogen-Steroide

Info

Publication number: CH512458A
Application number: CH1093268A
Authority: CH
Inventors: Henry Dr Laurent; Ulrich Dr Kerb; Heinz Dr Kolb Karl; Rudolf Dr Wiechert; Erich Dr Gerhards
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1967-08-16
Filing date: 1968-07-22
Publication date: 1971-09-15
Also published as: IL30547A0; IL30547A; NO128492B; PL71425B1

Description


  verfahren zur Herstellung neuer 11ss-Halogen-Steroide    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer 11ss-Halogen-Steroide der Formel  
EMI0001.0000     
    worin R Wasserstoff oder ein Acylrest und X und Y Ha  logen bedeuten; wobei das Molekulargewicht von Y gleich  oder     grösser    als das von X ist.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man an die A9(ÚÚ)-Doppelbindung eines  entsprechenden Steroids durch Umsetzung mit Halogen  oder mit Halogen abgebenden Reagenzien Halogen ad  diert. Gegebenenfalls, je nach der im Endprodukt ge  wünschten Bedeutung von R, kann in der 21 -Stellung des  Moleküls verseift oder verestert werden.  



  Als Säurereste R kommen insbesondere solche von  physiologisch verträglichen Säuren in Frage, wie sie in  der Steroidchemie üblicherweise zur Veresterung freier  Hydroxylgruppen verwendet werden. Bevorzugte Säuren  sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere  niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiter-    hin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehr  basisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxy- oder  Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Ge  eignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt  aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die  ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können.

    Solche Säuren sind z.B.: Ameisensäure, Essigsäure,     Pro-          pionsäure,    Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure,     Ön-          anthsäure,    Undecylsäure, Trimethylessigsäure,     Diäthyl-          essigsäure,    tert.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure,     Cyclo-          pentylpropionsäure,    Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und  Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure,     Adi-          pinsäure,    Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die  gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.B. Schwefel-,  Salpeter- und Phosphorsäure, in Betracht.  



  Die als Ausgangsmaterial für das     erfindungsgemässe     Verfahren benutzten A9(ÚÚ)-Steroide kann man durch     De-          hydratisierung    der entsprechenden     11-Hydroxyverbindun-          gen    gewinnen. Eine Möglichkeit zur Dehydratisierung be  steht insbesondere darin, dass man die     11-Hydroxy-21-          -acyloxy-steroide    mit Methansulfochlorid in Pyridin und  Dimethylformamid behandelt.     6&alpha;,-Fluor-21-hydroxy-16&alpha;-          -methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    erhält man ge  wöhnlich sehr einfach durch Verseifung entsprechender  21 -Ester.  



  Für die     erfindungsgemässe    Anlagerung von Halogen  an die A9(ÚÚ)-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von  Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z.B. Halogene,  wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene  miteinander, wie z.B. Chlormonofluorid oder Brommono  chlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z.B.     Ka-          liumtrijodid    oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Dop  pelbindung anlagern.  



  Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man  gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf  die A9(ÚÚ)-Steroide einwirken lässt. Als Reagenzien, die  positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in  Frage:     Halogensuccinimide,        Halogenacetamide    oder die  Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen      liefern, kommen z.B. Halogenwasserstoffe und Alkalime  tallhalogenide in Frage.  



  Die Anlagerung von Halogenen an die     A9(ÚÚ)-Doppel-          bindung    des Steroides geschieht in der Regel stets so, dass  sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und  das negativ geladene Halogen an die 11 -Stellung des Mo  leküls anlagert. Das Molekulargewicht des Halogens in  9-Stellung kann deshalb nie kleiner als das des Halogens  in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die A9(11)  Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwi  schen -75 C und     +50 C    durchgeführt.  



  Eine freie Hydroxygruppe bzw. eine Estergruppe in  der 21-Stellung kann nach bekannten Vorschriften     ver-          estert    bzw. verseift werden. Es empfiehlt sich jedoch,  möglichst schonende Bedingungen anzuwenden, wenn man  gute Ausbeuten erhalten will.  



  Die neuen Verfahrensprodukte besitzen im     Vasokon-          striktionstest    an männlichen Versuchspersonen nach lo  kaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshem  mende Wirksamkeit wie in der nachfolgenden Tabelle  am Beispiel der erfindungsgemäss herstellbaren Verbin  dungen II - IX im Vergleich zum bekannten     6&alpha;-Fluor-          -11ss,21-dihydroxy    -16x - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion       (I)        gezeigt    wird.

   Der für den klinisch-experimentellen  Überlegenheitsnachweis der     erfindungsgemäss    erhältlichen  Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde  z.B. wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher  Versuchspersonen (18 - 38 Jahre) wurde durch     20mal       übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten  Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausge  prägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekenn  zeichnete 4 cm=     grosse    Felder innerhalb des gestrippten  Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer  Wasser/ölsalbengrundlage, die jeweils 0,01% bzw. 0,001  bzw.<B>0.0001%</B> der Versuchssubstanz enthielten, aufgetra  gen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in  bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm  fotografiert.

   Zur Beurteilung von Hyperämie und     Vaso-          konstriktion    wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder  auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt.  Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Inter  ferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch  ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein     Se-          kundärelektronenvervielfacher    vom Typ FS 9 A benutzt  und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom  des Sekundärvervielfachers gemessen.

   Zur Bestimmung  der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der  Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wir  kungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt  wurde, wird der     Farbwert    der unbehandelten und der  behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farb  wert der normalen Haut verglichen, wobei der     Farb-          wert    der normalen Haut mit = 100 und der Farbwert der  unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde.

    Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wur  de zwischen 0 und 100     bewertet.     
EMI0002.0022     
  
    TABELLE
<tb>  Lfd. <SEP> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Beobachtungszeit <SEP> in <SEP> Stunden
<tb>  <I>Nr. <SEP> in</I> <SEP> a/o <SEP> <I>1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7</I>
<tb>  I <SEP> 6&alpha;,-Fluor- <SEP> 11ss,21-dihydroxy-16&alpha;-methyl-1,4- <SEP> 0,01 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb>  -pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 55 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>  0,0001 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  II <SEP> 6&alpha;-Fluor-9,11,ss-dichlor-21-acetoxy-16&alpha;-methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 75 <SEP> 95 <SEP> 100
<tb>  -1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 30 <SEP> 60 <SEP> 85 <SEP> 100
<tb>  III <SEP> 6&alpha;

  ,11ss-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-16&alpha;-methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 35 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb>  -1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 15 <SEP> 40 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>  0,0001 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  IV <SEP> 6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-trimethylacetoxy-16&alpha;- <SEP> 0,01 <SEP> 25 <SEP> 55 <SEP> 100
<tb>  -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>  0,0001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 60 <SEP> 85 <SEP> 100
<tb>  V <SEP> 6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-16&alpha;- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 45 <SEP> 95 <SEP> 100
<tb>  -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>  0,0001 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 55 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  VI <SEP> 6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-21-trimethylacetoxy-16&alpha;

  - <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> 55 <SEP> 85 <SEP> 100
<tb>  -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,0001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 75 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  VII <SEP> 6&alpha;-Fluor-9,1lss-dichlor-21-butyryloxy-16&alpha;- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 55 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb>  0,0001 <SEP> 0 <SEP> 35 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> <B>1</B>00
<tb>  VIII <SEP> 6&alpha;-Fluor-9,llss-dichlor-21-valeryloxy-16&alpha;- <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 95 <SEP> 100
<tb>  -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001
<tb>  0,000<B>1</B> <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb>  IX <SEP> 6&alpha;,llss-Difluor-9-chlor-21-valeryloxy-16&alpha;

  - <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 55 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  -methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb>  0,0001 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 100         Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchsergeb  nisse zeigen deutlich, dass bei Anwendung der erfindungs  gemäss herstellbaren Wirkstoffe neben dem früheren Wir  kungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum  schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz.  Ausserdem ist die     Wirkungsintensität    der neuen Wirk  stoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei  der bekannten Versuchssubstanz.  



  Darüber hinaus sind die unter Einfluss der     erfindungs-          gemäss    erhältlichen Verbindungen verursachten Neben  wirkungen erwünscht gering. So wird     beispielsweise    der  Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäss her  stellbaren Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch  sehr geringfügig beeinflusst. Die gluconeogenetische Wir  kung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbe  sondere darin zeigt, dass die Blutzuckerkonzentration  nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem  hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls  die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme     Trypto-          phanpyrrolase    und der Transaminasen GOT und GPT.

    Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der  Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter  dem Einfluss der     erfindungsgemässen    Wirkstoffe.  



  Die neuen Verfahrensprodukte sind - in Kombina  tion mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trä  germitteln - vor allem gut geeignet zur Behandlung von  z.B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschie  densten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennun  gen 1. Grades, Pruritus vulvae et an!, Rosacea,     Erythe-          matodes    cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et     ver-          rucosus;    b) oral: akute und chronische Polyarthritis,  Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.  



  <I>Beispiel 1</I>  Bei -75 C werden 18 ml wasserfreie     Flusssäure    mit  25 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Methylenchlorid ver  setzt. In dieser Mischung löst man 8,70 g     6&alpha;,-Fluor-21-          -acetoxy    -16x - methyl -1,4,9(11) - pregnatrien- 3,20- dion  (Schmelzpunkt 160-162 C) und 4,6 g N-Bromsuccinimid.  Man rührt 3,5 Stunden bei -50 C, giesst in eine Lö  sung von 120 g Natriumhydrogencarbonat in 3,5 Liter  Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die orga  nische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das  Lösungsmittel im Vakuum.

   Aus Aceton/Hexan erhält  man 6,39 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-21-acetoxy-16&alpha;-me-          thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 210,5  bis 211 C; UV:     e33    = 15200.  



  <I>Beispiel 2</I>  a) Bei -75 C werden 42 ml wasserfreie Flusssäure,  57 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid zu  sammengegeben. In dieser Mischung löst man 20 g 6a       -Fluor-21-acetoxy-16x-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-          -dion    und 10 g N-Chlorsuccinimid, rührt 5 Stunden bei  -60 C, gibt weitere 20 g N-Chlorsuccinimid in die Re  aktionsmischung und lässt 16 Stunden bei 0 C stehen.  Man giesst in eine Lösung von 270 g     Natriumhydrogen-          carbonat    in 3 Liter Wasser, extrahiert mit     Methylenchlo-          rid,    wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogen  sulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser,  trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.

    Aus Aceton/Hexan erhält man 12,4 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-          -chlor-21-acetoxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion     vom Schmelzpunkt 249,5 bis 250 C; UV:     s33    = 15900.  



  b) Eine Lösung von 1,0 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-21-          -acetoxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 3,0 ml  Methylenchlorid wird bei -10 C mit 6,2 ml einer 0,2 n    Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Man rührt  45 Minuten unter Stickstoff bei -10 C, neutralisiert mit  Essigsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die orga  nische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung  und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge  engt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristalli  siert. Man erhält 774 mg     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-21-hy-          droxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelz  punkt 206 bis 206,5 C; UV:     s""    = 14900.  



  <I>Beispiel 3</I>  1,0 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    wird unter den im Beispiel 2b  beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat verseift.  Man erhält 770 mg     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-          -16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt  211,5 bis 214 C (Aceton/Hexan); UV: s23, = 16500.  



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 2,75 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-21-hy-          droxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 11 ml     Pyri-          din    und 5,5 ml Buttersäureanhydrid wird 16 Stunden bei  Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Was  ser wird die kristallin ausgefällte Substanz isoliert und  zweimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,45 g       6x,1lss-Difluor-9-brom-21-butyryloxy-16&alpha;-methyl-1,4-          -pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 164,5-165,5 C;  UV:     33R    -<B>15000.</B>  



  <I>Beispiel 5</I>  3,95 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    werden unter den im Beispiel 4  beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man erhält 3,16 g       6a,11ss-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-16&alpha;-methyl-1,4-          -pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 183-184 C  (Aceton/Hexan); UV: F-23, = 16600.  



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Lösung von 2,75 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-21-hy-          droxy-16&alpha;,-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 40 ml     Me-          thylenchlorid    versetzt man mit 5,5 ml     Trimethylessig-          säureanhydrid    und 14 ml 20%iger wässriger Natronlauge.  Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter  Rückflusskühlung unter Stickstoff auf 40 C erhitzt. Nach  2 Stunden wäscht man mit Wasser neutral, trocknet und  verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rück  stand wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

    Man erhält 2,58 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-21-trimethyl-          acetoxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Smp.  190,5-191  C; UV:     E239    = 15000.  



  <I>Beispiel 7</I>  3,73 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    werden unter den im Beispiel 6  beschriebenen Bedingungen mit     Trimethylessigsäurean-          hydrid    umgesetzt. Man erhält 3,04 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-          -chlor    - 21- trimethylacetoxy -16a-     methyl-1,4-pregnadien-          -3,20-dion    vom Schmelzpunkt 196-198 C (Aceton/  Hexan); UV: e", = 16500.  



  <I>Beispiel 8</I>  Eine Lösung von 10,0 g     6x-Fluor-21-acetoxy-16a-me-          thyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    in 300 ml Essigsäure  wird mit 50,0 g     Lithiumchlorid    sowie mit einer Lösung  von 2,3g Chlor in 200     nf    Essigsäure versetzt und 2,5  Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man     giesst    in Was  ser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser      und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kie  selgel chromatographiert. Man erhält nach Umkristalli  sation aus Aceton/Hexan 2,23 g     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-          -21-acetoxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom  Schmeizpunkt 239-240 C; UV: S2,11; = 16200.  



  Beispiel 9  Bei -75 C werden 6 ml wasserfreie Flusssäure mit  9 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methylenchlorid ver  setzt. in dieser Mischung löst man 3,0 g     6&alpha;-Fluor-21-hy-          droxy-16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    (Smp.  172-17311C) und 1,5 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 4  Stunden bei -50 C, giesst in eine Lösung von 40 g     Na-          triumhydrogencarbonat    in 1,2 Liter Wasser, trocknet und  verdampft im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren au:  Aceton/Hexan erhält man 1,57 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-brom-          -21    -hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom  Schmelzpunkt 205-206 C; UV:     s23"    = 14800.  



  <I>Beispiel 10</I>  a) Eine Lösung von 1,68 g     6&alpha;-Fluor-21-acetoxy-16&alpha;-          -methyl-1,4.9(11)-pregnatrien    in 85 ml Essigsäure wird mit  8,5 g Lithiumchlorid, 1,68 g N-Bromacetamid und 3,4 ml  HCl-gesättigtem Dioxan versetzt. Man rührt eine Stunde  bei Raumtemperatur, giesst in Wasser, saugt das ausge  fällte Produkt ab. wäscht mit Wasser und trocknet im  Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan  erhält man 1,29 g     6&alpha;-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-acetoxy-          -16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt  186,5-187,5 C: UV:     s233    = 14300.  



  b) 6,7 Q     6&alpha;-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-acetoxy-16&alpha;-          -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    werden unter den im Bei  spiel 2b beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat  verseift. Ausbeute: 4,88 g 6.x     Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-          -hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Smp.  162 bis     16311C:    UV:     s3;3    = 14400.  



  <I>Beispiel 11</I>  Eine Lösung von 250 mg     6&alpha;-Fluor-11ss-chlor-9-brom-          -21-hydroxy-16&alpha;-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion    in 1,25  ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 0,5 ml  Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 45 Minu  ten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in  Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, ge  waschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristalli  siert. Ausbeute: 180 mg     6&alpha;-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-          -chloracetoxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom  Schmelzpunkt 197,5 - 198 C; UV:     s33.    = 14600.  



  <I>Beispiel 12</I>  1,0 g     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-21-acetoxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3.20-dion    werden unter den im Beispiel  2 b beschriebenen Bedingungen verseift. Man erhält  780 mg     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 213-218 C  (Aceton/Hexan); UV: s23,; = 17000.  



  <I>Beispiel 13</I>  Man versetzt bei -10 C 7,0 ml Acetanhydrid mit       -1,5    ml konzentrierter     Salpetersäure    (D = 1,50) und gibt  unter Rühren eine Lösung von 700 mg     6&alpha;-Fluor-9,11ss-          -dichor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion     in 30 ml Chloroform hinzu. Man rührt 30 Minuten bei  --10 C, giesst in Eiswasser, extrahiert mit     Methylenchlo-          rid,    wäscht die organische Phase mit     Natriumhydrogen-          carbonatlösung    und Wasser, trocknet und engt im Va  kuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan um-    kristallisiert.

   Man erhält 407 mg     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-          -21-nitryloxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom  Schmelzpunkt 198-200 C; UV:     E236    = 16700.  



  <I>Beispiel 14</I>  Eine Lösung von 500 mg     6&alpha;-Fluor-21-hexanoyloxy-          -16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    (Smp. 119,5  bis 120 C) in 25 ml konzentrierter Essigsäure wird mit  2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid und  1,0 m1 HCl-gesättigtem Dioxan versetzt. Man rührt 45 Mi  nuten bei Raumtemperatur, giesst in Wasser, saugt das  ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet  im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol  erhält man 444 mg     6&alpha;-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-hexan-          oyloxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Smp.  113 bis 115<B>0</B>C; UV:     s331    = 15200.  



  <I>Beispiel 15</I>  3,0 g     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    werden unter den im Beispiel 6  beschriebenen Bedingungen mit     Trimethylessigsäureanhy-          drid    umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel     chro-          matographiert.    9,5 - 12/o Aceton/Pentan eluieren 980 mg       6&alpha;-Fluor-9&alpha;,11ss-dichlor-21-trimethylacetoxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 189-19011C  (Aceton/Hexan); UV: e237 = 14700.  



  <I>Beispiel 16</I>  Bei -75 C werden 8,5 ml wasserfreie Flusssäure,  11,5 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Methylenchlorid zu  sammengegeben. In dieser Mischung löst man 4,0 g<I>6a-</I>       -Fluor-21-hexanoyloxy-16x-methyl-1,4,9(l1)-pregnatrien-          -3,20-dion    und 8,0 g N-Chlorsuccinimid, rührt 3 Stunden  bei -50 C, lässt weitere 16 Stunden bei     011C    stehen und  giesst anschliessend in eine Lösung von 45 g     Natrium-          hydrogencarbonat    in 1,5 Liter Wasser. Man extrahiert mit  Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Na  triumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung u.  Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, verdampft das Lö  sungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand  aus Aceton/Hexan um.

   Man erhält 3,10 g 6a,11ss-Difluor       -9&alpha;-chlor-21-hexanoyloxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-          -3,20-dion    vom Schmelzpunkt 121-122 C (Aceton/  Hexan); UV: 15500.  



  <I>Beispiel 17</I>  Eine Lösung von 3.82 g     6&alpha;-Fluor-21-hexanoyloxy-          -16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    in 20 ml kon  zentrierter Essigsäure versetzt man mit 20 g Lithium  chlorid, 3,82 g N-Chlorsuccinimid und 3,82 ml     HCl-ge-          sättigtem    Dioxan. Die Lösung wird eine Stunde gerührt,  in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt,  mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt  wird an Kieselgel chromatographiert. 10,5-11,5% Ace  ton/Pentan eluieren 1,61 g     6&alpha;-Fluor-9&alpha;,11ss-dichlor-21-          -hexanoyloxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom  Schmelzpunkt 124-126,5 C (Aceton/Hexan); UV: sz3, _  15600.  



  <I>Beispiel<B>18</B></I>  2,0 g     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    werden unter den im Beispiel 4  beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt  wird an Kieselgel chromatographiert. 10-16% Aceton/  Pentan eluieren 1,06 g     6&alpha;-Fluor-9&alpha;,11ss-dichlor-21-buty-          ryloxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom     Smp.     203-203,5 C     (Aceton/Hexan);    UV:

       s23;   <B>=l6000.</B>      <I>Beispiel 19</I>  Eine Lösung von 3,3 g     6&alpha;-Fluor-9,11ss-dichlör-21-hy-          droxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 13,2 ml  Pyridin und 6,6 ml Valeriansäureanhydrid wird 16 Stun  den bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das  Pyridin und überschüssiges Valeriansäureanhydrid mit  Wasserdampf abdestilliert. Der Destillationsrückstand  wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit  Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen,  mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge  dampft.

   Der Rückstand wird an Kieselgel     chromatogra-          phiert.    10-13% Aceton/Pentan eluieren 2,2 g     6&alpha;-Fluor-          -9&alpha;,    11ss-dichlor-21-valeryloxy-16&alpha;-methyl-1,4-     pregnadien-          -3,20-dion    vom Schmelzpunkt 122-123 C (Aceton/  Hexan); UV: e237 = 14800.  



  <I>Beispiel 20</I>  5,0 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    werden unter den im Beispiel  19 beschriebenen Bedingungen mit Valeriansäureanhydrid  umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wird zweimal aus  Aceton /Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,40 g 6&alpha;,11ss       -Difluor-9&alpha;-chlor-21-valeryloxy-16a,-methyl-1,4-pregna-          dien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 142-143 C; UV: a23  =     15800.     



  <I>Beispiel 21</I>  Eine Lösung von 100 mg     6&alpha;-Fluor-9&alpha;,11ss-dichlor-21-          -hydroxy-16a,-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 2,0 ml  Pyridin versetzt man mit 400 mg Bernsteinsäureanhydrid,  rührt 24 Stunden bei     Raumtemperatur,    giesst in Wasser  und extrahiert mit Äther. Der Ätherauszug wird mit 4n  Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im  Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan ver  rieben und die kristalline Substanz isoliert.

   Man     erhält     73 mg     6a-Fluor-9a,11ss-dichlor-3,20-dioxo-16a-methyl-          -1,4-pregnadien-21-yl-hydrogen-succinat    vom Schmelz  punkt 176-179 C; UV:     323r,    =     15900.     



  <I>Beispiel 22</I>  Eine Lösung von 600 mg     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-          -hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 18 ml  konzentrierter Ameisensäure und 5 ml Tetrahydrofuran  wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und eine  Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reak  tionsgemisch wird in Wasser eingerührt, das ausgefällte  Produkt abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid  aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat ge  trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand  wird chromatographiert.

   Man erhält nach dem Umkristal  lisieren aus Aceton/Hexan 200 mg     6&alpha;,11ss-Difluor-9-          -chlor-21-formyloxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion     vom Schmelzpunkt 220-223 C; UV:     s23..,    = 16700.  



  <I>Beispiel 23</I>  In 7,5 ml wasserfreies Pyridin tropft man bei -15 C  0,45 ml Schwefeltrioxid ein, versetzt die Mischung bei  0 C mit 3,7 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16&alpha;-          -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    und rührt anschliessend  eine Stunde bei 20 C. Die Reaktionslösung wird mit  80 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge auf pH = 8,6  gebracht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.  Die wässrige Phase wird im Vakuum bei 40 C einge  dampft und der Rückstand mit Methanol digeriert.

   Man  filtriert vom Ungelösten ab, verdampft das Methanol im  Vakuum und trocknet den Rückstand über     Phosphor-          pentoxid.    Man erhält 4,6 g Natrium-(6&alpha;,11ss-difluor-9-    -chlor-3,20-dioxo-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,  das sich oberhalb von 160 C unter Sintern zersetzt. UV:       '237    -     15700.     



  <I>Beispiel 24</I>  1,0 g     6&alpha;,-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    werden - wie im Beispiel 23  beschrieben - mit Schwefeltrioxid/Pyridin und     an-          schliessend    mit Natronlauge umgesetzt. Man erhält 1,2 g       Natrium-(6&alpha;-fluor-9,11ss-dichlor-3,20-dioxo-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,    das sich oberhalb 150  un  ter Sintern zersetzt. UV:     F-238    =<B>15900.</B>  



  <I>Beispiel 25</I>  3,3 g     6&alpha;,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-          -1,4-pregnadien-3,20-dion    (hergestellt gemäss Beispiel 3)  werden in 33 ml Pyridin gelöst und mit 3,3 ml     Mesyl-          chlorid    30 Minuten bei 0 bis 10 C gerührt. Das Reak  tionsgemisch wird dann in Eiswasser gefällt und das aus  gefallene Mesylat abgesaugt, getrocknet und aus     wässri-          gem    Aceton umkristallisiert: Ausbeute 3,7 g, F.<B>182</B>     -          187 C    (Zers.).  



  3,7 g Mesylat werden in 115 ml Aceton gelöst und  nach Zugabe von 3,7 g Natriumjodid in 115 ml Aceton  15 Minuten unter     Rückfluss    erhitzt. Nach Abkühlung  auf Raumtemperatur wird vom Ungelösten abgesaugt  und das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand  mit Wasser und einigen Natriumthiosulfatkristallen be  handelt und dann erneut abgesaugt: Man erhält so 3,9 g  rohe Jodverbindung, die zur Reinigung zweimal aus  wässrigem Aceton umkristallisiert werden: Ausbeute  2,03g     6c,11ss-Difluor-9-chlor-21-jod-16&alpha;-methyl-1,4-preg-          nadien-3,20-dion,    F. 166-168 C (Zers.).  



  1 g dieser Jodverbindung wird mit 50 ml Acetonitril,  2 ml Phosphorsäure (85%ig) und 6 ml Triäthylamin 2¹  Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt anschliessend  das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein,  nimmt den Rückstand in Methanol auf und stellt diese  Lösung mit n/1 methanolischer Natronlauge auf pH 11  ein. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im  Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand  wird in 5 ml Methanol aufgenommen. Durch Zugabe  von Äther wird das rohe Dinatriumsalz gefällt. Dieses  wird in 150 ml bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung  filtriert und das klare Filtrat gefriergetrocknet.

   Man er  hält so 0,85 g     Dinatrium-(6&alpha;,11ss-difluor-9-chlor-16&alpha;-me-          thyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat,    F. 179 bis  181 C     (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11ss-Halogen-Steroiden der Formel EMI0006.0001 worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder grösser als das von X ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man an die A9(ÚÚ)-Doppelbindung eines ent sprechenden Steroides durch Umsetzung mit Halogen oder mit Halogen abgebenden Reagenzien Halogen ad diert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der For mel A, in welchen R Wasserstoff bedeutet, in 21-Stellung verestert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel A, in welchen R ein Acylrest ist, verseift. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als positives Halogen lieferndes Re agens freies Halogen, Halogenacylamide, vorzugsweise Halogenacetamid, oder Halogenacylimide, vorzugsweise Halogensuccinimid, verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als negatives Halogen lieferndes Re agens Halogenwasserstoffsäure oder Alkalihalogenid, vor zugsweise Lithiumhalogenide, verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenaddition an die A9(ÚÚ)-Doppelbindung zwi schen -75 und +50 C durchführt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-formyloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,llss-Difluor-9-brom-21-acetoxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-acetoxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 9.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,llss-Difluor-9-brom-21-hydroxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,llss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man 6α,llss-Difluor-9-brom-21-butyryloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,llss-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,llss-Difluor-9-brom-21-trimethyl- acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-trimethyl- -acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 15.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-acetoxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-llss-chlor-9-brom-21-acet- oxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-hy- droxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 18.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-chlor- -acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 20. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-he- xanoyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 21.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-nitryloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 22. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-trimethyl- acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 23. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hexanoyl- oxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 24.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hexanoyl- oxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 25. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-butyryloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 26. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-valeryloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 27.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-valeryloxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion herstellt. 28. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-3,20-dioxo- -16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl-hydrogensuccinat her stellt. 29. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Natrium-(6α-11ss-difluor-9-chlor-3,20- -dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-y1)-sulfat herstellt. 30.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Natrium-(6α-fluor-9,11ss-dichlor-3,20- -dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat herstellt. 31. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Dinatrium-(6α-11ss-difluor-9-chlor- -16x - methyl - 3,20 - dioxo-1,4- pregnadien-21-v1)-phosphat herstellt.