Sposób wytwarzania spiro[l,3-benzodioksolo-2,3 pirolidyny] Przedmiiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego zwiazku, a mianowicie spiro[l,3-.benzo- dioksotk-2,3'-piroiidyny] o wzorze 1 ewentualnie w postaci jej soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 i jego sole addycyjne z kwasami mozna wytwarzac w naste¬ pujacy sposób. zgodnie z pierwszym wariantem odszczepia sie grupe benzylowa od r-benzylospiro[l,3-benzodio- ksolo-2,3/-(piroliidyny] o wzorze 2 lufo zgodnie z dru¬ gim wariantem poddaje zwiazki o wzorze ogólnym 3, w kjtórym symlbole X oznaczaja reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru, reakcji z amoniakiem w obecnosci co najmniej 2 moli substancji wiaza¬ cej kwas i ewentualnie przeprowaidza sie otrzyma¬ ny zwiazek w sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Wedlug wynalazku zgodnie z pierwszym warian¬ tem postepuje sie na przyklad tak, ze w celiu od- szczepienia grupy benzylowej dziala sie na l'-ben- zylospiro[l,3Hbenzodioksolo-2,3%pirolidyne] o wzo¬ rze .2 gazowymi wodorem w ofoecnosci odpowiednie¬ go katalizatora, na przyklad palladu. Uwodornianie prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, na przyklad w etanolu lub w innym niz¬ szym alkoholu, korzystnie pod nieco zwiekszonym cisnieniem i w podwyzszonej temperaturze, na przyklad pod cisnieniem okolo 2—10 atm i w tem¬ peraturze okolo 30—il00°C. Po zakonczeniu pochla- 10 15 20 25 30 niania wodoru odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje sie, uzyskujac zwiazek o wzorze 1 ja¬ ko pozostalosc.Wedlug drugiego wariantu korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym symbole X oznaczaja reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru, taka jak grupa metanosulflonyloksylowa, etanosul- fonyloksylowa, betizenosulfonyloksylowa lub tolu- enosulfonylojkisylowa lufo atom chloru, bromu itd.Jako produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 stosuje sie na przyklad 2-<2-metanosulfonyloksy- etylo)-2-ime1anosul!fonyloksynietylo-l,3-benzc 2-<2-forombetylo)-2-foromometylo-l,3-ibenzodioksol itd. Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 3 z amo¬ niakiem prowadzi sie w obecnosci co najmniej 2 moli substancji wiazacej kwas (w przeliczeniu na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym 3), przy czym korzystne jest stosowanie do tego celu równiez amoniaku, najkorzystniej w znacznym nadmiarze, na przyklad 10—lOO-krotinym. Korzystnie zwlaszcza wprowadza sie amoniak w stanie cieklym, tak ze sluzy on równoczesnie jako rozpuszczalnik, mozna jednak takze dodawac odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, na przyklad nizszy alkanol, taki jak etanol. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 70—150°C w reaktorze cisnieniowym, w ciagu okolo 2—10 godzin. Po zakonczeniu reakcji usuwa sie nadmiar amoniaku i ewentualnie obecny rozpusz¬ czalnik przez odparowanie lub ulotnienie sie, po* zostalosc wytrzasa sie z woda i z niemieszajacym 725893 sie z nia rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform i wydziela sie zwiazek o wzorze 1 w zna¬ ny sposób z oddzielonej fazy organicznej.Zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci suro¬ wego produktu mozna oczyscic znanymi sposobami.Ma on charakter zasadowy i tworzy trwale, roz¬ puszczalne w wodzie sole t kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi, takimi jak chlorowodór, bromowodór, kwas metanosulfonowy, benzenosulfo¬ nowy lub p^toluenosulfonowy, kwas cykloheksylo- sulfaminowy, kwas maleinowy, kwas winowy itd.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorach 2 i 3 mozna wytfcwiarzac w nastepujacy sposób, wychodzac z pirokatechiny.Pirokatechine poddaje sie w srodowisku alkalicz¬ nym reakcja ze zwiazkami o wzorze ogólnym R— —OOC—CHBr—CHBr—OOO—R, w którym symbo¬ le R oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, przy czym otrzymuje sie pochodne benzodioksolu o wzorze ogólnym 4, w kftóryim R ma wyzejj podane znaczenie.Jako zwiazek o wzorze ogólnym R—OOC—CHBr— —CHBr—COO—R sitosuje sie na przyklad mezo- -dwubromojbursztynian dwueitylowy. Reakcje pro¬ wadzi sie na przyklad w roztworze wzglednie w za¬ wiesinie soli metalu alkalicznego z nizszym alkano- lem w odpowiednim alkanolu lub w innym nadaja¬ cym sie do tego celu rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w etanolowym roztworze etanolanu so¬ dowego, w temperaturze pokojowej lub podwyzszo¬ nej, na przyklad gotujac pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 10—20 godzin.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna takze wytwa¬ rzac przez reakcje pirokatechiny ze zwiazkami o wzorze ogólnym R—OOC—C=C—COO—R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, na przy¬ klad z estrem dwumieitylowym kwasu acetylenodwu- karboksylowego w obecnosci katalitycznych ilosci al¬ kalicznego srodka kondensujacego. Jako srodek kondensujacy stosuje sie na przyklad wodorek me¬ talu alkalicznego lub sól metalu alkalicznego z niz¬ szym alkanolem. Reakcje prowadzi sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w nizszym alkanolu, takim jak meta¬ nol. Reakcja przebiega gwaltownie i w sposób egzo¬ termiczny, tak ze w wiekszosci przypadków po¬ trzebne jest chlodzenie. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0 do 100°C. Czas trwania reakcji wy¬ nosi w zaleznosci od temperatury od kilku minut do kilku godzin.Przez redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 4 za pomoca wodorku liitowoglinowego otrzymuje sie 2- -<2-hydroksyetylo)-2-hyJdroksymeityio-ly3Hbenzo|dio- ksol o wzorze 5. Jako produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 stosuje sie na przyklad ester metylowy kwasu 2-meitokBykarbonylo-l,3nbenzodioksolo-2-oc- towego, ester ertylowy kwasu 2-etokisykarbonylo-l,3- -benzodioiI^olo-2-octowego itd. Redukcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w liniowym luib pierscieniowym eterze, takim jak czte- rowodorofuran, w podwyzszonej temperaturze, na przyklad w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu okolo 10—20 godzin.Zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie, przeprowadza¬ jac 2n(2-hyidroksyetylo)-2-hydroksymetylo-l,3-ben- 72589 4 zodioksol w zdolny do reakcji ester, na przyklad przez reakcje z chlorkiem metanosulfonylu, etano- sulfonylu, benzenosulfonylu lub toluenosulfonylu, w obecnosci substancji wiazacej kwas, takiej jak trój- 5 etyloaimina, w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, obojetnym w warunkach reakcji, takim jak chloroform, chlorek metylenu, wzglednie przez dzialanie zdolnego do reakcji halogenku fosforu lub siarki, takiego jak chlorek tionylu, trójtoromek fos- 10 foru itd., w eterze lub w innym nadajacym sie do tego celu rozpuszczalniku organicznym, obojetnym w warunkach reakcji. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej, przy czym w niektórych przypadkach potrzebne jest chlodzenie. 15 Reakcje prowadzi sie w ciagu okolo 3—20 godzin. r-Benzyloispiro[i,3-ibenzodioksolo-2,3'-pirolidynQ] o wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 3, na przyklad 2H(2Hmetanosulfonyloksyety- lo)-2-metanosulfonylok|symetylo-l,3-benzodioksolu 20 lub 2-(2-ibromoetylo)-2-lbromometylo-l,3-benzodio- ksolu z benzyloamiina. Reakcja wymaga obecnosci dwóch moli substancji wiazacej kwas (w przelicze¬ niu na wprowadzony zwiazek o wzorze ogólnym 3), przy czym stosuje sie do tego celu korzystnie rów- 25 niez benzyloamine. Zwlaszcza korzystnie ogrzewa sie zwiazek o wzorze 3 ze znacznym (okolo 4—10-krot- nym) nadmiarem benzyloaminy w ciagu 1—10 go¬ dzin w temperaturze okolo 100—180°C. zwiazek o wzorze 2 mozna takze otrzymac w ten 30 sposób, ze ogrzewa sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, taki jak ester metylowy kwasu 2-metoksykarbony- lo-l,3-ibenzodioksolo-2-octowego, ester etylowy kwasu 2-etoksykarbonylo-l,3-'benzoddoksolo-2-octo- wego itd., w ciagu 1—10 godzin z benzyloamina, 35 korzystnie w temperaturze 200—250°C w reaktorze cisnieniowym, przy czym otrzymuje sie l^benzylo- spiro[l,3-,benzodioklsolo-2,3'-pirolidyno]-dion-2,,5' o wzorze 6, który redukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego w podwyzszonej temperaturze, na 40 przyklad w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwroitna, w srodowisku organicznym, obojetnym w warunkach reakcji, takim jak mieszanina benzenu i eteru, w ciagu okolo 15—30 godzin.Zwiazek o wzorze 1 nie byl dotychczas opisany w 45 literaturze, jest jednak objety ogólna definicja gru¬ py spiroketali, które mozna stosowac jako pólpro¬ dukty do wytwarzania zasadowo podstawionych butyrofenonów. Odznacza sie on interesujacymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi, dzieki cze- 50 mu mozna go stosowac jako srodek leczniczy. Wyka¬ zuje mianowicie silne dzialanie antydepresyjne i po¬ budza czynnosc centralnego ukladu nerwowego, co wynika z badan na zwierzetach, zwlaszcza na szczu¬ rach i myszach: ma on silne dzialanie antagonistycz- 55 ne wstosunku do ptozy i katalepsji wywolanej przez tetrabenazyne, jak równiez wyrazne dzialanie an- tagonistyczne w stosunku do hipotermii rezerpino- wej, wzmacnia pobudzenie wywolane przez DÓPA, czyli 3-4^dwuhydroksyfenyloalanine i wykazuje ko- 60 rzystne wyniki takze w innych próbach nadajacych sie do wykrywania dzialania antydepresyjnego.Szczególna zaleta nowego zwiazku polega na tym, ze jest on mniej wiecej tak samo skuteczny przy podawaniu doustnym, jak przy wprowadzaniu po- 65 zajelitowym. Zwiazek ten wykazuje tylko slaba ak-72589 6 tywnosc antycholinergiczna i dziala jedynie przejs¬ ciowo na uklad sercowo-naczyniowy; nie powinien on przeto prawie wcale wyikazywac niepozadanego obwodowego dzialania ubocznego, które wystepuje zazwyczaj przy srodkach antydepresyjnych.Nowy zwiazek o wzorze 1 powinien znalezc zasto¬ sowanie w psychiatrii, zwlaszcza do farmakologicz¬ nej terapii w przypadkach depresji endogenicznych, egzogenicznych i reaktywnych, jak równiez róznych stanów lekowych i objawów psychosomatycznych, w których wskazane jest dzialanie antydepresyjne.Srednia dawka dobowa moze wynosic 10^500 mg.Jako srodek leczniczy mozna podawac nowy zwia¬ zek o wzorze 1 wzglednie jego fizjologicznie dopusz¬ czalne, rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, jako taki lub w odpowiedniej formie le¬ ku, takiej jak tabletki, drazetki, kapsulki, syrop, roztwory do zastrzyków itd., przy czym podawanie nastepuje droga jelitowa lub pozajelitowa.Oprócz zwyklych nieorganicznych lub organicz¬ nych substancji pomocniczych, obojetnych pod wzgledem farmakologicznym, jak poliwinylopiroli- don, metyloceluloza, talk, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, kwas stearynowy, kwas sor- bowy itd., preparaty te moga zawierac takze odpo¬ wiednie srodki konserwujace, srodki slodzace, barw¬ niki, substancje zapachowe itd.W ponizszych przykladach, które wyjasniaja bli¬ zej wynalazek nie ograniczajac jednak jego zakresu, wszystkie wartosci temperatur podano w stopniach Celsjusza (nie korygowane).Przyklad I. Spiro [l,3-ibenzodioksolo-2,3'-piro- lidyna]. 71 g lVbenzylospiro[l,3-!benzodioksolo-2,3'-piroli- dyny] rozpuszczonej w 150 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 7 g katalizatora palladowego (10% osadzony na weglu) pod cisnieniem 5 atm w tem¬ peraturze 50°C. Po zakonczeniu pochlaniania wodo¬ ru odsacza sie katalizator, odparowuje sie rozpusz¬ czalnik z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem i destyluje pozostalosc pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przy czym wymieniony w tytule zwiazek prze¬ chodzi w zakresie temperatur 8(9—91°C/0,25 mm Hg; jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 245— 246°C (po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru).Przyklad II. Spirofl^-benzodioksolo^^-piro- lidyna]. 10 g 2^(2-metanosulfonyloksyetylo)-2-metanosul- fonyloksymetylo-l,3-ibenzodioksolu ogrzewa sie w autoklawie z 50 ml cieklego amoniaku w ciagiu 5 godzin w temperaturze 110°C. Po ochlodzeniu i od¬ parowaniu nadmiaru amoniaku pozostalosc wytrza¬ sa sie z woda i chloroformem; ekstrakt chlorofor¬ mowy oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przy czym wymieniony w tytu¬ le zwiazek przechodzi w zakresie temperatur 89— 91°C/0,25 mm Hg; jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 245—246°C (po krystalizacji z miesza¬ niny etanolu i eteru).Zamiast 2-(2-metanosulfonyloksyetylo)n2-metano- sulfonyloksymetylo-l ,3 -benzodioksolu mozna j ako zwiazek wyjsciowy stosowac 2-(2-ibromoetylo)-2- -bromometylo-l,3-ibenzodiokisol.Produkty wejsciowe wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: a) Ester etylowy kwasu 2-etoksykar1bonylo-l,3- -benzodioksolo-2-octowego.Rozpuszcza sie 124,3 g sodu w 3 litrach absolutne¬ go etanolu i dodaje sie w ciagu 10 minut, mieszajac roztwór 595 g pirokatechiny w 800 ml absolutnego etanolu, przy czym powstaje szara zawiesina, do której wkrapla sie roztwór 896 g mezo-dwubromo- bursztynianu dwuetylowego w 2,2 litrach absolut¬ nego etanolu.Miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 100°C (temperatura lazni), pozostawia do ochlodze¬ nia, odsacza wytracony bromek sodowy i odparowu¬ je przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Do ciem¬ nobrunatnej pozostalosci dodaje sie 1,5 litra eteru i wytrzasa czterokrotnie kazdorazowo z 1 litrem wo¬ dy i czterokrotnie kazdorazowo z 1 litrem 2n roz¬ tworu NaOH; warstwe eterowa suszy sie nad siar¬ czanem sodowym. Po przesaczeniu i odparowaniu eteru wymieniony w tytule zwiazek pozostaje w po¬ staci zóltego oleju; oczyszcza sie go przez destyla¬ cje w zakresie temperatur 130—137°C/0,15 mm Hg. b) Ester metylowy kwasu 2-metoksykarbonylo- -1,3-'benzodioksolo-i2-octowego.Do roztworu 14,2 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego i 11,0 g pirokatechiny w 30 ml metanolu dodaje sie wodorku sodowego na czubku lopatki, przy czym zachodzi gwaltowna re¬ akcja.Przez ochlodzenie w lazni z lodem utrzymuje sie temperature mieszaniny ponizej 20°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie destyluje, przy czym wymie¬ niony w tytule zwiazek przechodzi pod cisnieniem 0,5 mm Hg w zakresie temperatur 160—170°C jako lekko zólty olej. c) 2-i(2-hydroksyetylo)-2-hydraksymetylo-l,3-ben- zoidioksol.Sporzadza sie zawiesine 71 g wodorku litowo-gli- nowego w 2 litrach czterowodorofuranu i wkrapla sie chlodzac roztwór 160 g estru etylowego kwasu 2-etoksykarbonylo^l,3-benzodioksolo-2-octowego w 150 ml czterowodorofuranu. Mieszanine ogrzewa sie 45 w ciagu 18 godzin w temperaturze 80°C (temperatu¬ ra lazni), a nastepnie wkrapla sie wode; odsacza sie osad i odparowuje sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym jako pozostalosc otrzymuje sie czerwony olej, który rozdziela sie pomiedzy chloroform i wode. Ekstrakt chloroformowy suszy sie nad siiarczanem sodowym i odparowuje pod próznia, przy czym jako pozostalosc otrzymuje sie wymieniony w tytule zwiazek w postaci zóltego ole¬ ju; przez destylacje w wysokiej prózni uzyskuje sie 55 zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezbarw¬ nego oleju o temperaturze wrzenia 163—167°C/ /0,2 mm Hg.Zamiast estru etylowego kwasu 2-etoksykarbony- lo-l,3-lbenzodioksolo-2-octowego mozna jako suro- 60 wiec wyjsciowy stosowac takze ester metylowy kwasu 2-metoksykarbonylo-l,3-benzodioksolo-2-oc- towego. d) 2-!(2-metanosulfonyloksyeitylo)j2-metanosulfo- nyloksymetylo-l,3-!ben;zodioksol. 65 Rozpuszcza sie 126 g 2-;(2^hyidroksyetylo)-2-hydro- 10 15 20 25 30 35 40 5072589 8 ksymetylo-l,3-Denzodioksolu w 350 ml chloroformu, dodaje sie roztwór 130 g trójetyloaniiny w 100 ml chloroformu i wikrapla sie, chlodzac, roztwór 142 g chlorku metanosulfonylu w 150 ml chloroformu.Do roztworu dodaje sie jeszcze 400 ml chlorofor¬ mu, miesza w temperaturze pokojowej przez noc,, a nastepnie przemywa trzykrotnie porcjami po 500 ml wody. Faze chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje prze¬ sacz do sucha. Wymieniony w tytule zwiazek uzy¬ skuje sie w postaci krystalicznej pozostalosci, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego; temperatura topnienia wynosi 101— 102°C. e) 2-(2-bromoeitylo)-2-tb(romometylo-l,3-ibenzodio- . ksol. 9 g 2-(2-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylo-1,3- -benzodioksolu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego eteru. Wkrapla sie powoM roztwór 9,7 g trójbromku fosforu w 50 ml absolutnego eteru, po czym miesza sie w ciagu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje ostroznie 50 ml wody. Faze orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Wymieniony w tytule zwiazek pozo¬ staje w postaci zóltego olejiu; przerabia sie go dalej jako surowy produkt bez uprzedniego oczyszcze¬ nia. f) r-benzylospiro[l,3Hbenzodioksolo-2,3,ipirolidy- na]. 159 g 2-(2-metanos.ulfonyloksyetylo)-2-metanosul- fonyloksymetylo-l,3-benzodioksolu ogrzewa sie z 245 g benzyloaminy w ciagu 2,5 godziny do tempe¬ ratury 150°C (temperatura lazni). Jeszcze goracy roztwór wlewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje wyczerpujaco chloroformem. Ekstrakt chloroformo¬ wy suszy sie nad siarczanem sodowym i przesacza, po czym odparowuje sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem i destyluje oleista pozostalosc pod próz¬ nia, przy czym wymieniony w tytule zwiazek prze¬ chodzi w temperaturze 159—16370,25 mm Hg. g) 1'-benzylospiro[l,3-fbenzodioksolo-2,3/^pirolidy- no]-dion-2',5'. 50 g estru etylowego kwasu 2-etoksykarbonylo- -l,3Jbenzodioksolo-2-ootowego cigrzewa sie w auto¬ klawie z 19,1 g benzyloaminy w ciagu 4 godzin w temperaturze 220°C. Po ochlodzeniu dodaje sie me¬ tanolu i zadaje powstaly roztwór eterem do rozpo¬ czecia krystalizacji; uzyskuje sie l'-benzylospiro [l,3-benzodioksolo-2,3,-lpirolijdyno]-idion-2,,5, w po¬ staci krysztalów o temperaturze topnienia 136 —138°C.Zamiast estru etylowego kwasu 2-etoksykarbony- lo-l,3-ibenzodioksolo-2-octowego mozna jako pro¬ dukt wyjsciowy stosowac takze estermetylowykwa¬ su 2-metoksykanbonylo-l,3-'benzodioksolo-2-octo- 5 wego. h) l,-benzylosipiroi[l3-benzoojioksolo-2,3'pirolidy- na] Do zawiesiny 8 g wodorku litowoglinowego w 100 ml benzenu dodaje sie 100 ml eteru, a nastep- 10 nie wkrapla, chlodzac, roztwór 15 g r-benzylospjro [l,3-benzoo^oksolo-2y3/-pirolidyno]-diionu-2',5/ w 150 ml benzenu.Mieszanine miesza sie w eiaigu 24 godzin w tem¬ peraturze 40°C (temperatura lazni), a nastepnie 15 wkrapla sie nieco wody i przesacza; przesacz suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Do otrzymanego jako pozostalosc oleju dodaje sie me¬ tanolu i roztwór 5,2 g kwasu maleinowego w nie¬ wielkiej ilosci metanolu. Otrzymany roztwór zada¬ je sie eterem do rozpoczecia krystalizacji, po czym wytraca sie kwasny maleinian zwiazku wymienio¬ nego w tytule. Produkt odsacza sie; jego temperatu¬ ra topnienia wynosi 152—153°C. i) 1/-benzylospiro[il,3Hbenzadiioksolo-2,3,-pirolidy- naj. 8,6 g 2n(2-.bromoetylo)n2Hbromometylo-l,3-benzo- dioksolu ogrzewa sie w 30 ml benzyloaminy w cia¬ gu 6 godzin w temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu wytrzasa sie mieszanine reakcyjna z woda i chloro¬ formem. Warstwe chloroformowa oddziela sie, su¬ szy nad siarczanem sodowym, przesacza i odparo¬ wuje pod próznia. Pozostalosc w postaci oleju de¬ styluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wymieniony w tytule zwiazek przechodzi w tempe¬ raturze 159—163°C/0,25 mm Hg; jego kwasny ma¬ leinian po krystalizacji z etanolu topi sie w tempe¬ raturze 152—153°C. PL PLProcess for the preparation of spiro [1,3-benzodioxole-2,3-pyrrolidine] The subject of the invention is a process for the preparation of a new compound, namely spiro [1,3-benzodioxotk-2,3'-pyrrolidine] of the formula I, optionally in the form of its salts with inorganic or organic acids. According to the invention, a compound of formula I and its acid addition salts can be prepared as follows. according to the first variant, the benzyl group is cleaved from r-benzylspiro [1,3-benzodioxole-2,3 H - (pyrrolidines] of the formula 2 or, according to the second variant, the compounds of the general formula 3 are subjected to the symbols X denote the acid residue of the reactive ester, reacting with ammonia in the presence of at least 2 moles of an acid-binding substance, and optionally the resulting compound is converted into salts with inorganic or organic acids. According to the invention, the first variant is followed, for example, by 1'-benzylspiro [1,3H-benzodioxole-2.3% pyrrolidine] of the formula 2 is treated with gaseous hydrogen in the presence of a suitable catalyst, for example palladium, for cleaving the benzyl group. is carried out in a suitable organic solvent, for example ethanol or some other lower alcohol, preferably under a slightly increased pressure and elevated temperature, for example at a pressure of about 2 to 10 atm and a temperature of around 30-1000 ° C. After the hydrogen absorption has been completed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to give the compound of formula 1 as a residue. In a second variant, preferably compounds of general formula 3 are used, in which the symbols X represent the acid residue of the capable for ester reaction such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, betisenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group or chlorine, bromine, etc. as starting products of general formula 3, for example 2- <2-methanesulfonyloxyethylsulfonyl) -2-ime1! phonyloxynityl-1,3-benzc 2- (2-phorhombethyl) -2-phoromomethyl-1,3-ibenzodioxole, etc. Reactions of compounds of general formula III with ammonia are carried out in the presence of at least 2 moles of an acid binding agent (calculated as for 1 mole of the compound of general formula 3), it is preferred to use also ammonia for this purpose, most preferably in a considerable excess, for example 10 to 100 times. Preferably, in particular, ammonia in the liquid state is introduced so that it also serves as a solvent, but it is also possible to add a suitable organic solvent, for example a lower alkanol such as ethanol. The reactions are carried out at a temperature of about 70-150 ° C in a pressure reactor for about 2 to 10 hours. Upon completion of the reaction, the excess ammonia and any solvent present are removed by evaporation or volatilization, the remainder is shaken with water and an organic solvent that is immiscible with it, such as chloroform, and the compound of formula I is isolated in a conventional manner. The compound of formula I obtained as a crude product can be purified by known methods. It is basic and forms stable, water-soluble salts with inorganic or organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, acid Methanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, maleic acid, tartaric acid, etc. The compounds of formulas 2 and 3 used as starting substances can be expressed as follows, starting from pyrocatechin. reaction with compounds of the general formula R— —OOC — CHBr — CHBr — OOO — R, in which the symbols R represent a lower alkyl radical y, whereby the benzodioxole derivatives of the general formula IV are obtained, in which R has the meaning given above. As a compound of the general formula R — OOC — CHBr — —CHBr — COO — R, for example, dimityl meso-dibromosuccinate is used. The reactions are carried out, for example, in a solution or a slurry of an alkali metal salt with a lower alkanol in a suitable alkanol or other suitable organic solvent, for example in ethanolic sodium ethoxide at a temperature of or higher, for example by boiling under a reflux condenser for about 10-20 hours. Compounds of the general formula IV can also be prepared by reacting pyrocatechins with compounds of the general formula R — OOC — C = C — COO — R, in which R is as defined above, for example with acetylenedicarboxylic acid dimethyl ester in the presence of catalytic amounts of an alkaline condensing agent. The condensing agent used is, for example, an alkali metal hydride or an alkali metal salt with a lower alkanol. The reactions are carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a lower alkanol such as methanol. The reaction is violent and exothermic so that cooling is required in most cases. The reactions are run at 0 to 100 ° C. The duration of the reaction, depending on the temperature, is from a few minutes to several hours. Reduction of the compounds of the general formula IV with lithium aluminum hydride gives 2- - <2-hydroxyethyl) -2-hydroxymeityl3Hbenzo | dioxole of the formula 5. The starting products of the general formula IV are, for example, 2-methocarbonyl-1,3-n-benzodioxole-2-acetic acid methyl ester, 2-ethoxysycarbonyl-1,3-benzodiol-2-acetic acid ertyl ester, etc. The reductions are carried out in a suitable organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a linear or ring ether such as tetrahydrofuran, at an elevated temperature, for example refluxing for about 10-20 hours. Formula III is obtained by converting 2N (2-hyidroxyethyl) -2-hydroxymethyl-1,3-ben-72589 4 zodioxole into a reactive ester, for example by reaction with methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl, in the presence of an acid-binding agent, such as triethylamine, in a suitable organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as chloroform, methylene chloride, or by treatment of a reactive phosphorus or sulfur halide such as thionyl chloride, phosphorus tromide, etc., in ether or other suitable organic solvent which is inert under the reaction conditions. The reactions are preferably carried out at room temperature, cooling being required in some cases. The reactions are carried out for about 3-20 hours. r-Benzylispiro [i, 3-ibenzodioxole-2,3'-pyrrolidinQ] of formula 2 is obtained by reacting compounds of formula 3, for example 2H (2H-methanesulfonyloxyethyl) -2-methanesulfonyloxy-symethyl-1,3-benzodioxole 20 or 2- (2-ibromoethyl) -2-bromomethyl-1,3-benzodioxole with benzylamine. The reaction requires the presence of two moles of an acid-binding substance (based on the compound of general formula III used), and preferably also benzylamine for this purpose. In particular, it is preferable to heat the compound of the formula III with a significant (about 4-10 fold) excess of benzylamine for 1-10 hours at a temperature of about 100-180 ° C. A compound of the formula 2 can also be obtained by heating a compound of the general formula 4, such as 2-methoxycarbonyl-1,3-i-benzodioxole-2-acetic acid methyl ester, 2-ethoxycarbonyl-1-acid ethyl ester , 3-benzodioxole-2-acetic acid, etc., in 1 to 10 hours with benzylamine, preferably at 200-250 ° C in a pressure reactor, yielding 1, 3-benzyl spiro [1,3- , benzodioclsole-2,3'-pyrrolidine] -dione-2,5 'of the formula 6, which is reduced with lithium aluminum hydride at elevated temperatures, for example at reflux temperature in an organic environment, inert under conditions reaction, such as a mixture of benzene and ether, takes about 15-30 hours. The compound of formula I has not yet been described in the literature, but a general definition of the group of spiroketals which can be used as intermediates in the preparation of basically substituted butyrophenones. It has interesting pharmacodynamic properties, thanks to which it can be used as a therapeutic agent. Namely, it has a strong antidepressant effect and stimulates the activity of the central nervous system, which has been shown in animal studies, especially in rats and mice: it has a strong antagonistic effect towards ptosis and catalepsy induced by tetrabenazine, as well as a pronounced antagonist to reserpine hypothermia, enhances stimulation induced by DÓPA, i.e. 3-4 dihydroxyphenylalanine, and shows favorable results also in other tests suitable for detecting an antidepressant effect. The particular advantage of the new compound lies in this that it is about as effective when administered orally as when administered parenterally. This compound has only a weak anticholinergic activity and has only a transient effect on the cardiovascular system; It should, therefore, hardly exhibit the undesirable peripheral side-effects that usually occur with antidepressants. The novel compound of formula I should find application in psychiatry, especially pharmacological therapy in cases of endogenous, exogenous and reactive depression as well as various drug conditions and psychosomatic symptoms in which antidepressant action is indicated. The average daily dose may be 10 to 500 mg. A new compound of formula I or its physiologically acceptable, water-soluble acid addition salts can be administered as a therapeutic agent, as such or in a suitable form of medicament such as tablets, dragees, capsules, syrup, injection solutions etc., the administration is by the enteral or parenteral route. In addition to the usual inorganic or organic excipients, pharmacologically inert, such as polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, talc, leather maize white, magnesium stearate, stearic acid, sorbic acid, etc., these preparations may also contain suitable preservatives, sweeteners, dyes, flavors, etc., in the following examples, which explain the invention in more detail without limiting however within its range, all temperature values are given in degrees Celsius (uncorrected). Example I. Spiro [1,3-ibenzodioxole-2,3'-pyrrolidine]. 71 g of Invbenzylspiro [1,3-benzodioxole-2,3'-pyrrolidine] dissolved in 150 ml of ethanol are hydrogenated in the presence of 7 g of palladium catalyst (10% carbon-based) at 5 atm and 50 ° C. C. After the uptake of hydrogen is complete, the catalyst is filtered off, the solvent is evaporated from the filtrate under reduced pressure and the residue is distilled under reduced pressure, the title compound being in the temperature range 8 (9-91 ° C / 0 ° C). , 25 mm Hg; its hydrochloride melts at 245-246 ° C (after crystallization from a mixture of ethanol and ether). Example II. Spirofl-benzodioxole-pyrrolidine]. 10 g of 2- (2-methanesulfonyloxyethyl) -2-methanesulfonyloxymethyl-1,3-ibenzodioxole is heated in an autoclave with 50 ml of liquid ammonia for 5 hours at 110 ° C. After cooling and evaporation of the excess ammonia, the residue is shaken with water and chloroform; extract The chlorophores are separated, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is distilled under reduced pressure, the title compound falling in the temperature range 89-91 ° C / 0.25 mm Hg; its hydrochloride melts. at a temperature of 245-246 ° C (after crystallization from a mixture of ethanol and ether). Instead of 2- (2-methanesulfonyloxyethyl) n2-methanesulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxole, it is possible to use 2- (2-ibromoethyl) -2-bromomethyl-1 as a starting compound, 3-ibenzodioxole-2-acetic acid. The input products are prepared as follows: a) 2-ethoxycarbonyl-1,3-benzodioxole-2-acetic acid ethyl ester. Dissolve 124.3 g of sodium in 3 liters of absolute ethanol and add For 10 minutes, stirring a solution of 595 g of pyrocatechin in 800 ml of absolute ethanol, a gray suspension is formed to which is dropped a solution of 896 g of diethyl meso-dibromosuccinate in 2.2 liters of absolute ethanol. For 16 hours at 100 ° C. (bath temperature), it is allowed to cool, the precipitated sodium bromide is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. 1.5 liters of ether are added to the dark brown residue and shaken four times with 1 liter of water each and four times with 1 liter of 2N NaOH solution each; the ether layer is dried over sodium sulfate. After filtering and evaporating the ether, the title compound remains in the form of a yellow oil; it is purified by distillation in the temperature range 130-137 ° C / 0.15 mm Hg. b) 2-methoxycarbonyl--1,3-benzodioxole-2-acetic acid methyl ester. To a solution of 14.2 g of acetylenedicarboxylic acid dimethyl ester and 11.0 g of pyrocatechin in 30 ml of methanol, sodium hydride is added at the tip of a spatula, with a violent reaction takes place. By cooling in an ice bath, the temperature of the mixture is kept below 20 ° C. The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature and then distilled, the title compound passing under a pressure of 0.5 mm Hg in the temperature range 160 ° -170 ° C. as a slightly yellow oil. c) 2-i (2-hydroxyethyl) -2-hydroxymethyl-1,3-benzoidioxole. 71 g of lithium aluminum hydride are suspended in 2 liters of tetrahydrofuran and a solution of 160 g of 2-acid ethyl ester is added dropwise to cooling. ethoxycarbonyl-1,3-benzodioxole-2-acetic acid in 150 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 18 hours at 80 ° C. (bath temperature) and then water is added dropwise; the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure, a red oil being obtained as residue, which is partitioned between chloroform and water. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and evaporated in a vacuum, leaving the title compound as a yellow oil; high vacuum distillation yields the compound mentioned in the title as a colorless oil, boiling point 163-167 ° C / 0.2 mm Hg. Instead of 2-ethoxycarbonyl-1,3-benzodioxole acid ethyl ester 2-methoxycarbonyl-1,3-benzodioxole-2-acetic acid methyl ester can also be used as a starting material for 2-acetic acid. d) 2 -! (2-methanesulfonyloxyeityl)? 2-methanesulfonyloxymethyl-1,3-ibene; zodioxole. 65 126 g of 2 -; (2-hydroxyethyl) -2-hydro- 10 20 25 30 35 40 5072589 8 xymethyl-1,3-denzodioxol are dissolved in 350 ml of chloroform, a solution of 130 g of triethylanin in 100 ml of chloroform is added and A solution of 142 g of methanesulfonyl chloride in 150 ml of chloroform is precipitated under cooling. 400 ml of chloroform are added to the solution, stirred at room temperature overnight and then washed three times with 500 ml of water. The chloroform phase is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The title compound is obtained as a crystalline residue which recrystallizes from a mixture of ether and petroleum ether; the melting point is 101-102 ° C. e) 2- (2-bromoeityl) -2-tb (romomethyl-1,3-ibenzodio-xol. 9 g of 2- (2-hydroxyethyl) -2-hydroxymethyl-1,3-benzodioxole are dissolved in 50 ml A solution of 9.7 g of phosphorus tribromide in 50 ml of absolute ether is added dropwise, followed by stirring for 4.5 hours at room temperature, and then carefully adding 50 ml of water. The organic phase is separated and dried over with sodium sulphate and evaporated, the title compound remains in the form of a yellow oil and is processed further as a crude product without prior purification f) r-benzylspiro [1,3H-benzodioxole-2,3-pyrrolidine]. 159 g of 2- (2-methanesulfonyloxyethyl) -2-methanesulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxole were heated with 245 g of benzylamine in 2.5 hours to 150 ° C. (bath temperature). The still hot solution is poured into 500 ml of water and extracted exhaustively with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and filtered, then the filtrate is evaporated under reduced pressure and the oily residue is distilled under vacuum, the title compound being at a temperature of 159-16370.25 mm Hg. g) 1'-benzylspiro [1,3-benzodioxole-2,3H-pyrrolidine] -dione-2 ', 5'. 50 g of 2-ethoxycarbonyl-1, 3-benzodioxole-2-oic acid ethyl ester are processed in autoclave with 19.1 g of benzylamine for 4 hours at 220 ° C. After cooling, methanol is added and the resulting solution is mixed with ether until crystallization begins; l'-benzylspiro [1,3-benzodioxole-2,3,1-pyrrolidine] -idione-2,5, is obtained in the form of crystals, mp 136-138 ° C. Instead of 2-ethoxycarbonyl acid ethyl ester, 2-methoxycanbonyl-1,3-benzodioxole-2-acetic acid estermethyl acid can also be used as a starting product of 1- 1,3-ibenzodioxole-2-acetic acid. h) l, -benzylsipyri [13-benzoojioxole-2,3'-pyrrolidine] 100 ml of ether are added to a suspension of 8 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of benzene, followed by dropwise addition of a solution of 15 g of r-benzylospjro with cooling. [1,3-benzo-oxole-2'-pyrrolidine] -diion-2 ', 5) in 150 ml of benzene. The mixture is stirred for 24 hours at 40 ° C (bath temperature) and then added dropwise take some water and seep; the filtrate is dried over sodium sulfate and evaporated. To the residual oil was added methanol and a solution of 5.2 g of maleic acid in a small amount of methanol. The resulting solution is fed with ether until crystallization begins, and the acid maleate of the title compound is precipitated. The product drips off; its melting point is 152 ° -153 ° C. i) 1H-benzylspiro [yl, 3H-benzadiioxole-2,3, -pyrrolidine. 8.6 g of 2N (2-bromoethyl) n2H-bromomethyl-1,3-benzodioxole are heated in 30 ml of benzylamine for 6 hours at 120 ° C. After cooling, the reaction mixture with water and chloroform is shaken. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in a vacuum. The residual oil is distilled under reduced pressure, the title compound passing at 159 ° -163 ° C / 0.25 mm Hg; its acid malate melts at 152 ° -153 ° C. after recrystallization from ethanol. PL PL