PL72655B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowego hydrazydu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego hydrazydu o wzorze 1, ewentualnie w po¬ staci soli addycyjnych z kwasami, o wlasciwosciach terapeutycznych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania hydra¬ zydu o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 albo jego sól addycyjna z kwasem uwodor¬ nia sie, albo w zwiazku o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R1? R2 i R3 oznaczaja grupy wodorotlenowe albo grupy dajace sie przeprowadzic w grupy wo¬ dorotlenowe albo grupy dajace sie przeprowadzic w grupy wodorotlenowe, takie jak np. grupy ben- zyloksylowe a R4 oznacza grupe aminometylowa (—CHa—NH2) albo grupe dajaca sie przeprowadzic w grupe aminometylowa, taka jak np. grupa kar- bobenzoksyaminometylowa, nitrometylowa, azydo- metylowa, trójfenylometyloaminometylowa, formy- loaminometylowa, trójfluoroacetyloaminometylowa, benzyloaminometylowa lub ftalimidometylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników TLl9 R2, R3 i R4 nie jest grupa wodorotlenowa wzglednie ami¬ nometylowa, lub w soli addycyjnej takiego zwiazku z kwasem, grupe lub grupy, dajace sie przeprowa¬ dzic w grupe wodorotlenowa i/lub aminomteylowa, przeprowadza sie w grupe wodorotlenowa wzgled¬ nie aminometylowa, a otrzymana w ten sposób za¬ sade przeprowadza ewentualnie w sól addycyjna z kwasem.Grupami, dajacymi sie przeprowadzic w grupy wodorotlenowe, oznaczonymi w powyzszym wzorze 10 15 20 25 30 ogólnym 3 jako R^ R2 i R3 sa przede wszystkim grupy benzyloksylowe. Moga nimi byc jednak rów¬ niez ugrupowania acetalowe, wyprowadzajace sie od aldehydu octowego, acetonu albo czterowodoro- piranu, na przyklad grupa a-metoksyetoksylowa, a-metoksyizopropoksylowa i czterowodoropiranylo- ksylowa. Grupy te przeprowadza sie w grupy wo¬ dorotlenowe w znany sposób przez hydrogenolize, a szczególnie przez katalityczne uwodornienie, na przyklad przy pomocy katalizatorów zawierajacych metale szlachetne, takich jak katalizatory pallado¬ we i platynowe. Innymi grupami R2, R2 i R3, daja¬ cymi sie przeprowadzic w grupy wodorotlenowe, sa na przyklad grupy acyloksylowe, takie jak nizsze grupy alkanoiloksylowe, które mozna przeprowa¬ dzic w grupy wodorotlenowe na drodze hydrolizy.Grupami dajacymi sie przeprowadzic w grupe aminometylowa, oznaczonymi symbolem R4 sa prze¬ de wszystkim nastepujace: grupa karbobenzoksy- aminometylowa (C6H5—CH.^-OCONH—CHj—), ben¬ zyloaminometylowa (CeHs—CH2—NH—CH2—), ben- zhydryloaminometylowa (CeHs)^—CH—NH—CH2—, benzylidenoaminometylowa (CeH5—CH=N—CHj—), cyjanowa (—CN), azydometylowa (N3—CH2—), ni¬ trometylowa (02N—CHg—), femyloazometylowa (CeHs—N=N—CHg—), izonitrozometylowa (HON= =OH—), iminometylowa (HN=CH—) i fenylohydra- zenometylowa (C6H5—NH—N=CH—). Grupy te przeprowadza sie w znany sposób w grupe amino¬ metylowa przez uwodornienie. Moze tu byc zasto- 7265572655 sowane. „ zarówno uwodornienie katalityczne, jak i redukcja za pomoca chemicznych srodków redu¬ kujacych. Jako katalizatory moga byc stosowane zarówno katalizatory zawierajace metale szlachet¬ ne, takie jak katalizatory palladowe i platynowe, jak równiez katalizatory niklowe i kobaltowe. Jako chemiczne srodki redukujace nadaja sie na przy¬ klad wodorki metali.Dalszymi przykladami grup, dajacych sie przepro¬ wadzic w grupe aminometylowa, sa: grupa formylo- aminometylowa (OHC—NH—OH2—), trójfluoroace- tyloaminometylowa (F3C—CONH—CH2^), trójfeny- lometyloaminometylowa (C6H5)3C—NH—CH2—, o- -nitrofenylosulfonyloaminometylowa (0-C2N—C6H4— —C02—NH—CH2—), alkoksykarbonyloaminometyIo¬ wa (alkil—O—CONH—CH2—) i ftalimidometylowa.Grupy te przeprowadza sie w znany sposób w grupe aminometylowa przez hydrolize. Hydrolize grupy formyloaminometylowej prowadzi sie na przyklad za pomoca rozcienczonego alkoholowego roztworu chlorowodoru a grupe trójfluoroacetyloaminomety- Iowa mozna hydrolizowac równiez wodnym roztwo¬ rem amoniaku. W celu przeprowadzenia grupy ftali- midometylowej w aminometylowa korzystne jest stosowanie hydrazyny.Dalszymi grupami, dajacymi sie przeprowadzic w grupe aminometylowa, sa: grupy chlorowcometyIo¬ we (hal—CH2—), alkilosulfonylooksymetylowe (al¬ kil—S02—O—CH2), arylosulfonylooksymetylowe (aryl—S02—O—CH2). Grupy te przeprowadza sie w grupe aminometylowa przez reakcje z amoniakiem ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika.Dalszymi grupami, dajacymi sie przeprowadzic w grupe aminometylowa, sa: grupa karbarnylomety¬ lowa (H2N—CO—CH2—), karbohydrazydometylowa (H2N—NH—CO—CH2—), karboksyazydometylowa (N3OC—CH2—) i karboalkoksyhydrcksyamidomety- lowa (alkil—COONH—CO—CH2). Grupy te przepro¬ wadza sie w znany sposób w grupe aminometylowa w reakcji Hoffmanna, Curtiusa, Schmidta i Lossena.Inna grupe, dajaca sie przeprowadzic w grupe aminometylowa, jest grupa a-karboksy-a-aminoety- lowa, której przeksztalcenie w grupe aminometylo¬ wa mozna osiagnac przez dekarboksylacje, na przy¬ klad lagodnie ogrzewajac.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku jako pro¬ dukt koncowy otrzymuje sie zasade, mozna prze¬ prowadzic ja w sól addycyjna z nieorganicznym albo organicznym kwasem, na przyklad w chlorowodo¬ rek, siarczan, octan, szczawian lub tym podobna.Sole sa korzystniejsze w porównaniu z zasadami ze wzgledu na wieksza trwalosc.Korzystny sposób wytwarzania wedlug wynalaz¬ ku polega na tym, ze katalitycznie uwodornia sie sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza chlorowodorek, N1-glicyilo-N2-i(2,3,4-tró:jhy[droksyibenzyilideno)-hydra- zyny, szczególnie przy zastosowaniu jako katali¬ zatora palladu osadzonego na weglu. Otrzymuje sie przy tym od razu odpowiednia sól N^glicylo-N2- -(2,3,4-trójhydraksybenzylo)-hydrazyny.Ten sam produkt moze byc takze otrzymany przez katalityczne uwodornienie soli addycyjnej N^glicy- lo-N2-(2,3,4-trójbenzyloksybenzylideno)-hydrazyny z kwasem zwlaszcza przy zastosowaniu jako katali¬ zatora palladu osadzonego na weglu. Zachodzi tu najpierw hydrogenoliza; grup benzyloksylowych, a potem uwodornienie grupy bezylidenowej, przy czym otrzymuje sie równiez sól N^glicylo-N2-(2,3,4- -trójhydroksybenzylo)-hyjdrazyny. 5 Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 i o wzo¬ rze ogólnym 3, moga byc otrzymane znanymi spo¬ sobami. Zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie w re¬ akcji soli addycyjnej z kwasem hydrazydu glicyny 10 z aldehydem 2,3,4-trójhydroksybenzoesowym.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym podstawniki Rl9 R2, R3 i R4 nie sa grupami wo¬ dorotlenowymi wzglednie grupa aminometylowa, mozna otrzymac przez reakcje odpowiednio podsta- 15 wionego hydrazydu glicyny z odpowiednio podsta¬ wionym aldehydem benzoesowym, i uwodornienie otrzymanego zwiazku benzylideiiowego, na przyklad za pomoca katalizatora platynowego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, 20 czyli hydrazyd o wzorze1 1 i jego sole addycyjne z kwasami, wykazuja dzialanie farmakologiczne, ha¬ muja mianowicie dzialanie dekarboksylazy.Szczególnie interesujace sa jednak z tego wzgle¬ du, ze w polaczeniu z L-Dopa (L-3,4-dwuhydroksy- 25 fenyloamina) stanowia doskonaly srodek do lecze¬ nia choroby Parkinsona. Poza tym dzialaja one w polaczeniu z L-Dopa antydepresyjnie, a takze pola¬ czenie tych srodków poteguje antydepresyjne dzia¬ lanie trójpierscieniowych srodków antydepresyj- 30 nych, na przyklad imipraminy.Stwierdzono, ze male dawki (12 mg/kg) chlorowo¬ dorku N1-glicylo-N2-(2,3,4-trójhydroksybenzylo)-hy- drazyny zwiekszaja u szczurów przez co najmniej 4 godziny wzrost zawartosci L-3,4-dwuhydroksyfe- 35 nyloalaniny (L-Dopa) we krwi i w mózgowiu, wy¬ wolany podaniem tego aminokwasu dootrzewnowo albo doustnie. Równoczesnie zostaje silnie obnizony wzrost zawartosci katecholamin (CA) i ich metabo¬ litów, kwasów fenolokarboksylowych, w krwi oraz 40 w innych narzadach obwodowych (serce, nerki, rdzen kregowy), zas wyraznie zwiekszony w mózgu.W wyniku spadku zawartosci katecholamin w na¬ rzadach obwodowych zostaje zmniejszone równiez obwodowe pobudzanie adrenergiczne. Z drugiej 45 strony nastepuje nadzwyczaj silne zwiekszenie za¬ sobu katecholamin, nagromadzonych w pozapirami- dowych osrodkach mózgowych.Przypuszcza sie, ze efekty te sa rezultatem sto¬ sunkowo selektywnego hamowania aktywnosci de- 50 karboksylazy przez chlorowodorek N^glicylo-N2- -(2,3,4-trójhydroksybenzylo)-hydrazyny w organach innych niz mózg. W wyniku podwyzszenia stezenia L-Dopa we krwi wieksze ilosci tego aminokwasu do¬ staja sie do mózgu, gdzie zachodzi dekarboksylacja 55 z wytworzeniem katecholamin, gdyz dzialanie de¬ karboksylazy mózgowej praktycznie nie jest hamo¬ wane. To selektywne dzialanie glicylo-i(2,3,4-trójhy- droksybenzylo)-hydrazyny jest prawdopodobnie skutkiem bardzo malej mozliwosci przenikania tego 60 zwiazku do mózgowia. I tak aktywnosc dekarboksy¬ lazy w mózgu zwierzat, którym wstrzyknieto chlo¬ rowodorek glicylo-i(2,3,4-trójhydroksybenzylo)-hy- drazyny, az do dawek 50 mg/kg, nie byla dostrze¬ galnie hamowana, podczas gdy w sercu zaobserwo- 65 wano zahamowanie w okolo 80% juz przy dawce72655 25 mg/kg, natomiast po dodaniu do homogenizowa¬ nej tkanki, zwiazek ten wywoluje takie samo zaha¬ mowanie aktywnosci dekarboksylazy zarówno w mózgowiu, jak i w sercu.Dla stwierdzenia wplywu chlorowodorku N1-gli- cylo-N2-(2,3,4-trójhydroksybenzylo)-hydrazyny na wywolane przez L-Dopa podwyzszenie zawartosci katecholamin w mózgowiu, podawano go doustnie zwierzetom doswiadczalnym (szczurom) w dawkach 3—100 mg/kg. Po trzydziestu minutach podawano doustnie 3 mg/kg L-Dopa, a godzine pózniej zwie¬ rzeta zabijano. Stwierdzono, ze 12—24 mg/kg hydra¬ zydu wywoluje maksymalne podwyzszenie zawar¬ tosci katecholaminy w mózgowiu szczurów. War¬ tosc ta jest okolo szescdziesieciokrotnie wyzsza od otrzymywanej przy podaniu samej tylko L-Dopa.W celu leczenia choroby Parkinsona, jak równiez w celu leczenia stanów depresyjnych moze byc sto¬ sowana kombinacja zwiazków, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku z LTDopa, zarówno jako rzeczywista kombinacja w jednej jedynej postaci do dawkowania, jak równiez rozdzielona na dwie postacie do dawkowania. Poniewaz okazalo sie ce¬ lowe uwalnianie L-Dopa w organizmie dopiero po hydrazydzie, zwlaszcza okolo 30—60 minut po hy¬ drazydzie, przy aplikowaniu jednej jedynej postaci do dawkowania L-Dopa powinna wystepowac w niej w takiej postaci, aby byla dzialala dopiero po hydrazydzie. Takiego rodzaju kombinacja z opóz¬ nionym dzialaniem L-Dopa moze na przyklad za¬ wierac jadro z L-Dopa z powloka odporna na sok zoladkowy. Jadro to moze miec zewnetrzna warst¬ we, zawierajaca hydrazyd, badz tez hydrazyd w po¬ staci granulatu moze byc umieszczony razem z po¬ wleczonym jadrem, zawierajacym L-Dopa, w jed¬ nej kapsulce. Przy aplikowaniu pozajelitowym kom¬ binacji celowe jest podanie najpierw hydrazydu do¬ miesniowo, zas okolo 30—60 minut pózniej — do¬ zylne podanie L-Dopa.Istotne znaczenie ma ilosciowy stosunek hydra¬ zydu do L-Dopa. Powinien on wynosic 0,5—2 czesci wagowych, szczególnie 1 czesc wagowa hydrazydu na 1 czesc wagowa L-Dopa. Celowe jest stosowanie 225—600 mg hydrazydu i 450—600 mg L-Dopa dzien¬ nie, podzielonych na 3—4,5 razy.Przyklad I. 24 g chlorowodorku N^-glicylo-N2- -(2,3^-trójhydroksybenzylideno)-hydrazyny dodano do 300 ml wody i uwodorniono w obecnosci palladu osadzonego na weglu. Stosunkowo szybko nastapilo pochloniecie 2,5 litra wodoru i przejscie calej ilosci substancji do roztworu. Katalizator odsaczono, roz¬ twór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do ob¬ jetosci 40—50 ml i rozcienczono 200 ml bezwodnego etanolu. W ciagu kilku sekund nastapila krystaliza¬ cja. Mieszanine pozostawiono na kilkanascie godzin w lodówce, odsaczono i przemyto etanolem, eterem etylowym oraz eterem naftowym. Produkt surowy rozpuszczono w celu dalszego oczyszczenia w 40 ml wody w temperaturze nie przekraczajacej 40—50°C i dodano 120 ml metanolu, co spowodowalo krysta¬ lizacje. Otrzymany w ten sposób chlorowodorek N1- -glicyIo-N2-(2,3,4Jtrójhydrok'sy!benzylo)-hydrazyny stanowil biale krysztaly, rozpuszczajace sie w wo¬ dzie dajace roztwór o odczynie obojetnym. Tempe¬ ratura topnienia 179—182°C.Stosowany jako material wyjsciowy chlorowodo¬ rek N^glicylo-N2- (2,3,4-trójhydroksybenzylideno)- -hydrazyny otrzymano nastepujaco: 15,4 g aldehydu 2,3,4-trójhydroksybenzoesowego rozpuszczono w 5 200 ml wrzacej wody i dodano jednorazowo 12,6 g jednochlorowodorku hydrazydu glicyny. Po kilku minutach ciecz zmetniala i skrzepla na krystalicz¬ na breje. Oziebiono ja w wodzie z lodem i odsaczo¬ no. Przemyto mala iloscia wody i duza iloscia ace- 10 tonu. Otrzymany w ten sposób chlorowodorek N1- -glicylo-N2-(2,3,4-trójhydroksybenzylideno)-hydra- zyny stanowil krysztaly o barwie od bialej do lek¬ ko zóltawej o temperaturze topnienia 303—305°C (z rozkladem). 15 Przyklad II. 31,5 g N^karbobenzoksyglicylo- -N2-(2,3,4,-trójbenzyloksybenzylideno)-hydrazyny dodano do 300 ml metanolu i 5 ml lodowatego kwa¬ su octowego i uwodorniono przy zastosowaniu pal¬ ladu osadzonego na weglu. Po pochlonieciu wyli- 20 czonej ilosci wodoru dodano 6,1 ml chlorku benzy¬ lu i prowadzono dalej uwodornianie do powtórnego zaniku pochlaniania wodoru. Katalizator odsaczono i zatezono roztwór pod próznia do powstania brei krystalicznej. Otrzymany produkt jest identyczny 25 ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu I.Stosowana jako material wyjsciowy N^karboben- zoksyglicylo-N2^(2,3,4-trójbenzyloksybenzyUdeno)- -hydrazyne otrzymano nastepujaco: 22,3 g hydrazy¬ du karbobenzoksyglicyny i 42,4 g aldehydu 2,3,4- 30 -trój benzyloksybenzoesowego rozpuszczono, kazdy w 300 ml wrzacego bezwodnego etanolu. Obydwa roztwory polaczono i utrzymywano we wrzeniu przez godzine. Po oziebieniu w wodzie z lodem pro¬ dukt odsaczono, przemyto etanolem i eterem etylo- 35 wym. Otrzymana w ten sposób N^karbobenzoksy- glicylo-N2-(2,3,4-trójbenzyloksybenzylideno)-hydra- zyna topnieje w temperaturze 140—142°C.Przyklad III. Przez uwodornienie N^karbo- benzoksyglicylo-N2H(2,3,4-trójhydroksybenzylideno)- 40 -hydrazyny w obecnosci palladu osadzonego na we¬ glu, w mieszaninie metanolu, wody i lodowatego kwasu octowego, dodanie obliczonej ilosci chlorku benzylu, dalsze uwodornienie i przeróbke analogicz¬ nie jak w przykladzie II, otrzymano zwiazek iden- 45 tyczny z produktem przykladu II. Zastosowano tu jako material wyjsciowy N^karbobenzoksyglicylo- -N2-(2,3,4-trójhydroksybenzylideno)-hydrazyne otrzymano w sposób nastepujacy: 22,3 g hydrazydu karbobenzoksyglicyny rozpuszczono w 300 ml wrza- 50 cego bezwodnego etanolu i zadano 15,4 g aldehydu 2,3,4-trójhydroksybenzoesowego. Po krótkotrwalym gotowaniu oziebiono w wodzie z lodem i odsaczono.Otrzymana w ten sposób N1-karbobenzoksyglicylo- -N2-(2,3,4-trójhydroksybenzylideno)-hydrazyna top- 55 nieje w temperaturze 211—212°C.Przyklad IV. N1-nitroacetylo-N2-<2,3,4-trój- benzyloksybenzylideno)-hydrazyne (otrzymana z 28 N1-bromoacetylo-N2H(2,3,4^trójbenzyloksybenzylide- no)-hydrazyny wedlug opisanego dalej sposobu) 60 rozpuszczono w 200 ml metanolu i uwodorniono przy zastosowaniu katalizatora palladowego analogicznie jak w przykladzie II. Poprzez N1-glicylo-N2-(2,3,4- -trójhydroksybenzylideno)-hydrazyne powstala przy tym N1-glicylo-N2-((2,3,4-trójhydroksybenzylo)-hy- 65 drazyna, której chlorowodorek odpowiada produk-72655 8 towi otrzymanemu wedlug przykladu I. Zastosowa¬ na tu jako material wyjsciowy N1nnitroacetylo-N2- -(2,3,4-trójbenzyloksybenzylideno)-hydrazyne otrzy¬ mano nastepujaco: 28 g N1-bromoacetylo-N2-(2,3,4- -trójbenzyloksybenzylideno)-hydrazyny mieszano w temperaturze pokojowej w 200 ml dwumetylofor- mamidu, i do tej mieszaniny wprowadzano porcja¬ mi 7,7 g azotynu srebrowego.Mieszanine reakcyjna mieszano nadal przez kilka¬ nascie godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie oddzielono przez odsaczenie od wytraconego bromku srebrowego i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml. Mieszanine rozcienczono chloroformem i przemyto w rozdzielaczu 4—5 razy woda, osuszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano N^nitro- acertylo-N2-(2,3,4-trójbenzyloksybeiizylideno)-hy dra¬ zyne w postaci zóltego, lepkiego oleju, Z kolei N1- -bromoacetylo-N2-(2,3,4-trójbenzyloiksybenzylideno)- -hydrazyne otrzymano nastepujaco: 11 g aldehydu 2,3,4-trójbenzyloksybenzoesowego rozpuszczono w 200 ml wrzacego bezwodnego etanolu i zadano swie¬ zo sporzadzona mieszanine 6,5 g chlorowodorku hy¬ drazydu kwasu bromooctowego (temperatura top¬ nienia 180—181°C); otrzymano go przez reakcje kwasu bromooctowego z N-hydroksysukcynimidem w obecnosci N,N'-dwucykloheksylokarbodwiiimidu, reakcje otrzymanego przy tym estru bromoacetylo- -N-hydroksysukcynimidu z roztworem karbobenzo- ksyhydrazyny w octanie etylu, prowadzona w tem¬ peraturze 0—5°C, i traktowanie otrzymanej przy tym bromoacetylokarbobenzoksy-hydrazyny bromo- wodorem rozpuszczonym w lodowatym kwasie oc¬ towym, 3,9 ml trójetyloaminy i 15 ml wody. Reakcja zaszla bardzo szybko i po 2—3 minutach zawartosc kolby zakrzepla na krystaliczna breje. Pozostawiono ja do ostygniecia, przesaczono i przemyto etanolem i eterem etylowym, Otrzymana w ten sposób N1- -bromoacetylo-N2-(2,3,4-trójbenzyloksybenzylideno)- -hydrazyna stanowila biale, trudnorozpuszczalne krysztaly o temperaturze topnienia 175—176°C.Przyklad V. N1-azydoacetylo-N2-(2,3,4-trójben- zyloksybenzylideno)-hydrazyne uwodorniono po¬ dobnie jak w przykladzie II. Poprzez N^glicylo- -N2-{2,3,4-tróghydroksylbenzylideno)-hydrazyne pow¬ stala przy tym N1-glicylo-N2-(2,3,4-trójhydroksyben- zylo)-hydrazyna, której chlorowodorek odpowiada produktowi otrzymanemu wedlug przykladu I. Za¬ stosowana tu jako material wyjsciowy N^-azydoace- tylo-N2-<2,3,4-trójbenzyloksybenzylideno)-hydrazyne otrzymano w nastepujacy sposób: 28 g N^bromoace- tylo-N2H(:2,3,4-tr6jbenzylloksybenzylideno)-hydrazyny w 200 ml dwumetyloformamidu zadano mieszajac, porcjami, 3,3 g azydku sodowego. Po zwyklej prze¬ róbce otrzymano N^-azydoacetylopochodna w posta¬ ci oleju.Przyklad VI. 15 g NMrójfenylometyloglicylo- -N2-(2,3,4-trójhydroksybenzylideno)-hydrazyny za¬ wieszono w 400 ml metanolu i uwodorniono przy pomocy katalizatora palladowego. Po przylaczeniu 1 mola wodoru odsaczono katalizator i dodano do przesaczu 15 ml lodowatego kwasu octowego. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewano przez okolo 10—15 mi¬ nut na lazni parowej, a nastepnie oziebiono w wo¬ dzie z lodem. Odsaczono wytracony trójfenylokarbi- 25 30 nol i zakwaszono alkoholowym roztworem chloro¬ wodoru do pH = 2—3. Roztwór zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 100 ml, oddzielono wytracajacy sie jeszcze trójfenylokarbinol przez od- 5 saczenie i kontynuowano zatezanie, dopóki nie za¬ czal krystalizowac produkt koncowy. Produkt ten odpowiada zwiazkowi otrzymanemu wedlug przy¬ kladu I. Zastosowana tu jako material wyjsciowy N^trójfenylometyloglicylo-N^^S^-trójhydroksy- io benzylideno)-hydrazyna byla otrzymana nastepuja¬ co: mieszanine 6,6 g hydrazydu trójfenylometylogli- cyny (J, A.C.S. 78, 1359), 3,1 g aldehydu 2,3,4-trój- hydroksybenzoesowego i 100 ml alkoholu utrzymy¬ wano we wrzeniu w ciagu 2—3 godzin. W ciagu kil- 15 kunastu godzin wykrystalizowala w lodówce N1- -trójfenylometyloglicylo-N2^(2,3,4-trójhydroksyben- zylideno)-hydrazyna o temperaturze topnienia 148— —1509C.Przyklad VII. Ni-formyloglicylo-N2-^^- 20 -trójhydroksybenzylideno)-hydrazyne przez reakcje 5,1 g hydrazydu formyloglicyny (J. Chem. Soc. 1954, 1039) z 6,3 g aldehydu 2,3,4-trójhydroksybenzoeso- wego), zawieszona w 200 ml metanolu uwodorniono w obecnosci katalizatora palladowego. Po przyla¬ czeniu 1 mola wodoru roztwór stal sie jednorodny.Katalizator odsaczono, a pH klarownego przesaczu ustalono na 1—2 za pomoca metanolowego roztworu chlorowodoru. Nastepnie pozostawiono roztwór na 2—3 dni w temperaturze pokojowej; w tym czasie zaszlo odszczepienie grupy formylowej. Roztwór za¬ tezono pod zmniejszonym cisnieniem az do rozpo¬ czecia krystalizacji i pozostawiono do wykrystali¬ zowania produktu. Otrzymano zwiazek odpowiada¬ jacy produktowi przykladu I. 35 Przyklad VIII. Mieszanine 10,6 g hydrazydu trójfluoroaceltyloglicyny (Chem. Ber. 92 (1959/313) i 6,3 g aldehydu 2,3,4-trójhydroksybenzoesowego za¬ wieszono w 200 ml metanolu, dodano 7,1 ml trój-. 40 etyloaminy i uwodorniono w obecnosci katalizatora palladowego. Po przylaczeniu 1 mola wodoru odsa¬ czono katalizator, zadano przesacz 10 ml dwunor- malnego metanolowego roztworu amoniaku i pozo¬ stawiono przez 24 godziny w atmosferze azotu, w 45 temperaturze pokojowej. W tym czasie zaszlo od¬ szczepienie grupy trójfluoroacetylowej. Przy pomo¬ cy alkoholowego roztworu chlorowodoru ustalono slabo kwasny (pH 2,5—3) odczyn roztworu i zatezono go pod zmniejszonym cisnieniem do 100 ml. Odsa- 50 czono wytracony chlorek amonowy i zatezono prze¬ sacz az do rozpoczecia krystalizacji (okolo 60 ml).Wypadajacy produkt byl identyczny z produktem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad IX. Mieszanine 6,25 g hydrazydu 55 glicyny, 41,4 g aldehydu 2,3,4-trójbenzyloksybenzo¬ esowego i 500 ml alkoholu utrzymywano we wrze¬ niu w ciagu 3—4 godzin. Wytracajaca sie po ozie¬ bieniu lepka masa zakrzepla po 2—3 dniach. Odsa¬ czono ja i przemyto alkoholem i eterem. Otrzymana 60 w ten sposób N1-'(2,3,4-trjbenzyloksybenzylidenogli- cylo)-N2-(2,3,4-trójbenzyloksybenzylideno)-hydrazy- na topnieje w temperaturze 110—115°C z rokladem. 10 g powyzszego produktu zawieszono w 300 ml metanolu i uwodorniono w obecnosci katalizatora 65 palladowego az do ustania pochlaniania wodoru.72655 9 10 Substancja stala rozpuscila sie. Odsaczono katali¬ zator, przesacz zakwaszono do pH = 2,5—3 za po¬ moca alkoholowego roztworu chlorowodoru i zate¬ zono pod zmniejszonym cisnieniem az do rozpocze¬ cia krystalizacji. Otrzymany w ten sposób produkt byl identyczny z produktem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad X. 11 g hydrazydu ftaliloglicyny (C. A. 52, 14540d) dodano do 300 ml wrzacego alko¬ holu i zadano 6,7 g aldehydu 2,3,4-trójhydroksyben- zoesowego. Mieszanine utrzymywano w stanie wrze¬ nia w ciagu okolo 2 godzin przy czym powstal kla¬ rowny roztwór. Dodano katalizatora palladowego i uwodorniono az do ustania pochlaniania wodoru.Katalizator odsaczono, a przesacz zadano 1,5 ml wo- dzianu hydrazyny. Mieszanine pozostawiono na kil¬ kanascie godzin, odsaczono wytracony hydrazyd kwasu ftalowego i nadano przesaczowi odczyn lek¬ ko kwasny (pH = 2,5—3) za pomoca alkoholowego roztworu chlorowodoru. Zatezono go pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 100 ml i odsaczono wypadajacy chlorowodorek hydrazyny. Przesacz za¬ tezono dalej do 60 ml przy czym zaczal wypadac produkt reakcji. Byl on identyczny z substancja, otrzymana wedlug przykladu I.Przyklad XI. 8,9 g hydrazydu benzyloglicyny (Aren. Pharm. 295, 697) utrzymywano w stanie wrze¬ nia z 6,7 g aldehydu 2,3,4-trjhydroksybenzoesowego i 300 ml metanolu w ciagu 3—4 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, a potem uwodorniono po dodaniu ka¬ talizatora palladowego. Po zakonczonym pochlania¬ niu wodoru odsaczono katalizator, lekko zakwaszo¬ no przesacz alkoholowym roztworem chlorowodoru (pH 2,5—3) i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem az do rozpoczecia krystalizacji. Otrzymany produkt byl identyczny z substancja otrzymana wedlug przykladu I.Przyklad XII. 17,8 g hydrazydu karbobenzo- ksyaminomalonianu benzylu (otrzymanego przez dzialanie wodzianu hydrazyny na karbobenzoksy- malonian metylowo-benzylowy) utrzymywano we wrzeniu z 21,3 g aldehydu 2,3,4-trójbenzyloksyben- zoesowego w 1 1 metanolu w ciagu 3—4 godzin, przy czym przechodzil on powoli do roztworu, a przy kon¬ cu reakcji nastapilo czesciowo wytracenie produk¬ tu. Mieszanine pozostawiono do osiagniecia tempe¬ ratury pokojowej i uwodorniono, dodajac kataliza¬ tora palladowego, do ustania przylaczania wodoru.Odsaczono katalizator, slabo zakwaszono przesacz alkoholowym roztworem chlorowodoru (pH 2,5—3) i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem az do roz¬ poczecia krystalizacji. Produkt jest identyczny z substancja otrzymana wedlug przykladu I.Przyklad XIII. 6 g hydrazydu kwasu malono- wego (B. 54, 1432) rozpuszczono w 200 ml alkoholu 10 20 25 30 35 40 45 50 55 i zadano 6,7 g aldehydu 2,3,4-trójbenzyloksyben- zoesowego. Mieszanine ogrzewano w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, dodano do niej katalizatora palladowego i uwodorniono. Po ustaniu pochlania¬ nia wodoru odsaczono katalizator i zatezono prze¬ sacz pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostal brazo¬ wy olej, który rozpuszczono, chlodzac w 60 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego. Chlodzac lodem dodano porcjami 3,3 g azydku sodowego i pozostawiono na kilkanascie godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie rozcienczono mieszanine woda z lodem do 500 ml i usunieto jony siarczanowe przez dodanie chlorku barowego.Po odsaczeniu siarczanu barowego zatezono prze¬ sacz pod zmniejszonym cisnieniem i osuszono przez dodanie metanolu i kilkakrotne odparowanie roz¬ tworu. Wreszcie rozcienczono alkoholem do 400 ml i odsaczono chlorek sodowy. Przesacz doprowadzo¬ no (w razie potrzeby) do pH 2,5—3 alkoholowym roztworem chlorowodoru, oczyszczono przy pomocy wegla aktywnego i zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem az do rozpoczecia krystalizacji. Otrzymany produkt byl identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu I. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. , Sposób wytwarzania nowego hydrazydu o wzo¬ rze 1 ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 albo jego sól addycyjna z kwasem uwodornia sie, badz tez w zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Rlt R2 i R3 oznaczaja grupy wodorotlenowe albo grupy dajace sie przeprowadzic w grupy wodorotlenowe, takie jak np. grupy benzyloksylowe a R4 oznacza grupe aminometylowa albo grupe, dajaca sie prze¬ prowadzic w grupe aminometylowa, taka jak np. grupa karlbobenzoksyaminometylowa, nitrometylo- wa, azydometylowa, trójfenylometyloaminometylo¬ wa, formyloamiinometyiowa, trójfluoroacetylo- aminometylowa, benzyloaminometylowa lub ftali- midometylowa, przy czym co najmniej jeden z pod¬ stawników R2, R2, R3 i R4 nie jest grupa wodorotle¬ nowa wzglednie aminometylowa lub w soli addy¬ cyjnej takiego zwiazku z kwasem, grupe lub grupy, dajace sie przeprowadzic w grupe wodorotlenowa i/albo aminometylowa przeprowadza sie w grupe wodorotlenowa albo aminometylowa, a otrzymana w ten sposób zasade przeprowadza ewentualnie w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sól addycyjna N1-glicylo-N2-{2,3,4-trójhydroksybenzyli- deno)-hydrazyny z kwasem, zwlaszcza chlorowodo¬ rek, uwodornia sie katalitycznie, korzystnie w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu jako kataliza¬ tora.KI. 12q,13 72655 MKP C07c 109/08 /^ ¦CH-NH-NH-CO-CH. I 2 NH, HO OH WZÓR 1 WZÓR

2. ..^yCH,- CO-, R2 R, WZÓR 3 Errata W lamie 1, w wierszu 11 i 12 od góry jest: dorotlenowe albo grupy dajace sie przeprowadzic w grupy wodorotlenowe, takie jak np. grupy ben- powinno: byc: dorotlenowe takie jak np. grupy ben- Druk. Techn. Bytom — Zam. 291 — naklad 110 egz. Cena 10 zl PL PL