Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych 5- benzylopirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nasycony albo nienasycony rodnik weglowodorowy, zawierajacy do 12 atomów wegla, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa albo alkoksylowa, które zawieraja 1-12 atomów wegla, korzystnie 1-7 atomów wegla, najkorzystniej 1-4 atomów wegla, stanowiacy uzupelnienie sposobu objetego patentem nr 59957.Zgodnie z patentem nr 59957 pochodne 5- benzylopirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R^ oznacza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik weglowodorowy o 1^4 atomach wegla, R'2 i R'3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa albo alkoksylowa o \-A atomach wegla wytwarza sie w reakcji 2,4- dwuaminopirymidyny z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 3, w którym R'2 iR'3 maja wyzej podane znaczenie a grupa -N(R*4)2 oznacza grupe dwualkiloaminowa lub cykliczna grupe aminowa. Otrzymany w wyniku reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R'2 i R'3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie reakcji w srodowisku zasadowym ze zwiazkiem o wzorze ogólnym RjQ w którym R\ ma wyzej podane znaczenie aQ oznacza atom chlorowca lub rodnik kwasu tlenowego.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze reakcje zasady Mannicha z 2,4- dwuaminopirymidyna mozna przeprowa¬ dzic ze znacznie wyzsza wydajnoscia, jesli reakcji podda sie 2,4- dwuaminopirymidyne podstawiona w pozycji 6, grupa alkilotio lub aralkilotio. Równiez reakcja zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze R\Q zachodzi ze znacznie wyzsza wydajnoscia, jesli 2,4- dwuamino- 5- /4'- hydroksybenzylo/pirymidyna podstawiona jest w pozycji 6 grupa alkilotio lub aralkilotio.Wedlug wynalazku 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyne o wzorze ogólnym 1, w którym Rt, R2, R3, R,, iR5 maja znaczenie podane powyzej, wytwarza sie w reakcji pochodnej pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 oznacza grupe alkilowa o 1-12 atomach wegla lub grupe aralkilowa z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 - R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza dnigorzedowa grupe aminowa otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R2 - R6 maja wyzej podane znaczenie.2 75 399 Zwiazek o wzorze ogólnym 7 badz najpierw poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Rx Q, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza reaktywny atom lub grupe i nastepnie usuwa sie grupe o wzorze -SR*, badz w zwiazku o wzorze ogólnym 7, najpierw usuwa sie grupe -SR6 a nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Rx Q.Zwiazki o wzorze 7, wytwarza sie korzystnie przez reakcje podstawionej pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 - R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza drugorzedowa grupe aminowa. Z oznacza korzystnie grupe dwualkiloaminó- wa o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowymi lub róznymi grupami alkilowymi albo oznaczaja grupe eykloaminowa posiadajaca do 10 atomów wegla, na przyklad grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa lub N-metylopiperazynowa.Korzystna podklase zasad Mannicha o wzorze 6 stanowia zwiazki, w których nie wszystkie rodniki R2 - Rs sa jednakowe. Korzystnie gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, zas R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowa, alkoksylowa lub chlorowiec, lecz nie koniecznie taki sam. Zwlaszcza w korzystnych przykladach R2 i/lub R3 oznaczaja grupe metylowa, etylowa, grupe etoksylowa, metoksylowa albo atom bromu.Reakcje zasady Mannicha o wzorze 6 z pirymidyna o wzorze 5 prowadzi sie w rozpuszczalniku polarnym (oddajacym protony lub który ani nie oddaje ani nie pobiera protonów), korzystnie o temperaturze wrzenia powyzej 100°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa glikol etylenowy, sulfotlenek metylu, dwumetyloformamid, woda, pentanol, cykloheksanol i p- metoksyetanol. Rozpuszczalnik korzystnie powinien byc zdolny do jednorodnego mieszania sie z substancjami reagujacymi i nie powinien reagowac chemicznie z tymi substancjami lub produktami reakcji. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze w zakresie 100° — 200°C, korzyst¬ nie w temperaturze 110° — 160°C.Normalnie stosuje sie atmosfere obojetna taka jak azotu w celu zredukowania do minimum strat spowodowanych przez utlenianie sie reagentów lub produktu, zwlaszcza podatnej na utlenianie fenolowej zasady Mannicha i jej produktu reakcji.Stwierdzono, ze korzystnie jest stosowac katalizator zasadowy, taki jak alkanolan, na przyklad metanolan sodowy lub wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenek potasowy w celu zwiekszenia szybkosci reakcji.Reakcje grupy hydroksylowej ze zwiazkiem Rx Q przeprowadza sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak zasada, dostatecznie silna aby utworzyc anion fenolanowy. Rx oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, najlepiej rodnik metylowy.Jezeli Rx oznacza grupe alkilowa, wówczas reakcja zwiazku o wzorze Rx Q ze zwiazkiem o wzorze 7 stanowi oczywiscie alkilowanie, które mozna przeprowadzic stosujac metody konwencjonalne. Na przyklad zwiazek o wzorze 7 mozna poddac reakcji z halogenkiem, siarczanem albo sulfonianem alkilu, w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak sulfotlenek metylu albo alkanol. Alkilowanie mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, lecz gdy pozadana jest wieksza szybkosc reakcji wówczas stosuje sie temperature podwyzszona. Warunki zasadowe uzyskuje sie przez uzycie zasady takiej jak wodorotlenek potasowy lub alkanolan sodowy w ilosci molowej lub w niewielkim nadmiarze w stosunku do ilosci molowej.Usuwanie grupy 6-alkilotio lub 6-aralkilotio o wzorze -SR6 prowadzi sie dogodnie przy uzyciu duzego nadmiaru niklu Raney'a, wynoszacego na przyklad od 6'- do 30'- krotny ciezar zwiazku o wzorze 7 lub 8.Hydrogenolize mozna prowadzic takze przy uzyciu kobaltu Raney'a albo przez uwodornienie katalityczne stosujac wodór w obecnosci katalizatora takiego jak pallad osadzony na weglu. Odszczepianie prowadzi sie normalnie w rozpuszczalniku polarnym, takim jak alkohol o 1—4 atomach wegla, w temperaturze podwyzszonej.W sposobie wedlug wynalazku R2 i R3 oznaczaja dogodnie grupy alkilowe i atomy chlorowca poniewaz fenole, na przyklad 2,6- dwumetylofenol lub 2,6- dwubromofenol, z których mozna wytworzyc odpowiednie zasady Mannicha o wzorze 6 przez reakcje formaldehydu z amina drugorzedowa sa latwo dostepne w handlu.Ponadto wydajnosci otrzymane w powyzszych sposobach, w których R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowe i atomy chlorowca sa szczególnie dobre.Inna korzystna postac sposobu wedlug wynalazku polega na stosowaniu zwiazków, w których co najmniej jeden z rodników R2 i R3 stanowi grupe alkoksylowa, na przyklad metoksylowa albo etoksylowa, poniewaz obejmuje ona wytwarzanie szczególnie cennych i skutecznych srodków przeciwbakteryjnych takich, jak: 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- pirymidyna i jej homologi, 3,4,5- trójetoksy, 2,4- dwuamino- 5- /3\4*- dwumetoksybenzylo/pirymidyna i 2,4- dwuamino- 5- /2- metylo- 3,4- dwumetoksybenzylo/- pirymidyna.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki posrednie o wzorach 7 i 8 sa zwiazkami nowymi.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2,6- dwuetylo- 4- /N,N- dwumetyloaminometylo/- fenol wytworzono na drodze reakcji 2,6- dwuetylofenolu/ otrzymanego przez hydrolize soli dwuazoniowej 2,6- dwuetyloaniliny/ z formaldehydem i dwumetyloamina.75 399 3 Do mieszanego roztworu 0,64 g metanolanu sodowego w 225 ml glikolu etylenowego dodano 24,5 g 2,6- dwuetylo- 4- /N,N« dwumetyloaminometylo/- fenolu i 19,5 g 2,4- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny. Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewano w temperaturze 140°-150dC w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono i wlano do wody.Wydzielila sie substancja gumowata o barwie zóltej, która rozpuszczono w acetonie, zakwaszono kwasem solnym i ogrzewano na lazni parowej. Wydzielona substancje stala, wyekstrahowano octanem etylu i eterem, po czym przekrystalizowano z mieszaniny acetonu i metanolu przy uzyciu wegla drzewnego. Otrzymano z 60% wydajnos¬ cia, produkt stanowiacy chlorowodorek 2,4- dwuamino- 5- /3^5,-dwuetylo-4'-hydroksybenzylo/-6-metylotio¬ pirymidyny o temperaturze topnienia 210-212°C (z rozkladem).Roztwór 3,0 g otrzymanej pirymidyny i 0,91 g metanolanu sodowego w 32 ml sulfotlenku metylu oziebio¬ no w kapieli z lodem i dodano do niego 0,58 ml jodku metylu. Mieszanine przechowywano w zamknietym naczyniu przez 24 godziny, po czym usunieto rozpuszczalnik. Substancje gumowata ekstrahowano wodorotlen¬ kiem sodowym w celu usuniecia sladów substancji fenolowej, po czym rozpuszczono ja w etanolu i przeprowa¬ dzono w sól to jest w chlorowodorek przez dodanie kwasu solnego. Powstala substancje stala przekrystalizowano z etanolu otrzymujac 1,5 g chlorowodorku 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotio- pirymidyny o temperaturze topnienia 215—218°C. 1,0 g tego produktu w 75 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna i dodano w ciagu 2,5 godziny 7,5 g swiezo zaktywowanego niklu Raney'a. Mieszanie i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 9 godzin, po czym odsaczono nikiel Raneya i przemyto etanolem. Roztwór odparowano do sucha i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru przy uzyciu wegla drzewnego, otrzymujac w ten sposób 0,2 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- metoksybenzylo/- pirymidyny w postaci bialych plytek o temperaturze topnienia 153—154°C, o prawidlowej analizie elementarnej. Maksyma w swietle ultrafioletowym wystepowaly przy dlugosci fali 270 nm (kation) i 287 nm (postac obojetna).Przyklad II. Mieszanine reakcyjna skladajaca sie z 6,3 g 2,4- dwuamino- 6- metylptiopirymidyny, 9,9 g N?N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzyloaminy i2,4g metanolanu sodowego w 60 ml glikolu etylenowego ogrzewano w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zobojetniono ja kwasem octowym. Po odparowaniu czesci glikolu etylenowego i odstawieniu na kilka dni wytracilo sie 10,4 g substancji stalej. Dodatkowe 0,8 g tej substancji otrzymano z lugu macierzystego przez wytracenie po wlaniu lugu do wody. Otrzymano ll,4g surowego produktu, co stanowi 89% wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 6,3 g surowego produktu w 25 ml sulfotlenku metylu dodano roztwór 1,05 g metanolanu sodowego w 10 ml sulfotlenku metylu. Nastepnie dodano 2,8 g jodku metylu i mieszanine reakcyjna pozostawio¬ no w temperaturze pokojowej przez okres 48 godzin. Potem usunieto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ekstrahowano roztworem rozcienczonego wodorotlenku sodowego.Pozostala substancje stala przemyto starannie woda i osuszono otrzymujac 6 g (93% wydajnosci teoretycznej) 2,4- dwuamino- 5- /3',4',5'- trójmetoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny o temperaturze topnienia 178° — 179°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu.Mieszanine 1 g powyzszego produktu, 30 ml etanolu, 1 ml wodorotlenku amonowego i 6 g swiezo zaktywowanego niklu Raneya ogrzewano i mieszano w ciagu 6 godzin. Goraca mieszanine reakcyjna przesaczono, a przesacz odparowano otrzymujac z 54% wydajnoscia trimetoprim tj. - 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksy¬ benzylo/- pirymidyne o temperaturze topnienia 198° - 200°C (z etanolu).Przyklad III. 5,06 g N,N- dwumetylo- 3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- hydroksybenzyloaminy [Coffield i inni, J. Am. Chem. Soc. 79, 5019, (1957)] poddano reakcji z3,0g 2,4- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny sposobem podanym w przykladzie I otrzymujac 5,5 g (67%) 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny. Produkt ten oczyszczono w postaci chlorowodorku przez przekrys- talizowanie z etanolu. Temperatura topnienia tego produktu wynosila 218° - 221,5°C.Otrzymany zwiazek poddano dzialaniu jodku metylu jak w przykladzie I otrzymujac chlorowodorek 2,4- dyuamino- 5- /3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny o temperaturze topnienia 215° — 216°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanol — octan etylu.Analiza dla C21H3 2N4 OS.HC1 Obliczono C = 59,33%, H = 7,82%, N = 13,18% znaleziono: C = 59,70%, H = 7,85%, N = 13,14% Z pirymidyny powyzszej usunieto grupe tiometylowa przez potraktowanie niklem Raney'a w sposób podany w przykladzie I. Otrzymano 2,4- dwuamino- 5i /3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- metoksybenzylo— pirymidyne z 56% wydajnoscia. Produkt po oczyszczeniu w postaci chlorowodorku przez przekrystalizowanie z etanolu mial temperature topnienia 272° — 275°C.4 75 399 Analiza-dlaC2oH3oN4 0.HC1 Obliczono: C = 63,39%, H = 8,25%, N = 14,78%, Znaleziono: C = 63,39%, H = 8,35%, N = 14,70% Przyklad IV. Do oziebionego roztworu 26,4 g 2,4- dwuamino- 6- merkaptopirymidyny w 185 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego dodano 20,3 g bromku etylu i etanol w ilosci dostatecznej, aby powstalajedna faza. Po pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej przesaczono ja, a przesacz zageszczono przez odparowanie i zakwaszono do wartosci pH = 5—6. Nastepnie oziebiono go otrzymujac 20 g 2,4- dwuamino- 6- etylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu miala temperatu¬ re topnienia 152,5° - 153,5°C.Do mieszanego roztworu 3,85 g metanolanu sodowego w 115 ml glikolu etylenowego dodano 11,0 g 2,4- dwuamino- 6- etylotiopirymidyny i 16,0 g chlorowodorku N,N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksyben- zyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w atmosferze azotu do temperatury 140° — 150°C wciagu 4,5 godzin, zobojetniono lodowatym kwasem octowym, po czym oziebiono do temperatury 0°C. Wytracony produkt usunieto przez odsaczenie, przemyto woda i eterem, po czym osuszono otrzymujac 18 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu miala temperature topnienia 185,5° — 187,5°C.Roztwór 6 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny i 0,97 g metanolanu sodowego w 75 ml sulfotlenku metylu oziebiono i dodano do niego 2,56 g jodku metylu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono przez okres 5 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc wyekstrahowano 1 n roztworem wodorotlenku sodowego otrzymujac 8 g 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu miala temperature topnie¬ nia 177° - 179°C.Roztwór 1,5 g 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny w 75 ml etanolu ogrzewano mieszajac pod chlodnica zwrotna w czasie dodawania 15 g swiezo zaktywowanego niklu Raney'a wn ciagu 2 godzin. Ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny, po czym usunieto nikiel Raney'a przez odsaczenie i odparowano rozpuszczalnik. Powstala 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- Lrójmetoksybenzylo/- pirymidyne (trimetoprim) przekrystalizowano z etanolu otrzymujac 323 mg tego zwiazku o temperaturze topnienia 199° — - 201°C.Przyklad V. Postepowano tak jak w przykladzie IV, z tym, ze zamiast bromku etylu stosowano 25,5 g bromku n-butylu i otrzymano 2,4- dwuamino- 6- n- butylotiopirymidyne, która wydzielono przez dodanie kwasu solnego otrzymujac 35 g chlorowodorku tego zwiazku. Wodzian chlorowodorku po przekrystalizowaniu z etanolu mial temperature topnienia 155° — 157°C. 20 g powyzszego chlorowodorku pirymidyny, 21,2 g chlorowodorku N,N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzyloaminy i 10,3 g metanolanu sodowego w 210 ml bezwodnego glikolu etylenowego poddano reakcji w sposób podany w przykladzie IV otrzymujac 27 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4-hydroksy¬ benzylo/- 6- n- butylo- tiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z metanolu miala temperature topnienia 154°-156°C. 6,5 g otrzymanego zwiazku poddano metylowaniu sposobem wedlug przykladu IV przy uzyciu 2,5 g jodku metylu i 1,04 g metanolanu sodowego w 70 ml sulfotlenku metylu otrzymujac 2,0 g 2,4- dwuamino- 5- /3',4\5'- trójmetoksybenzylo/- 6- n- butylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topniala w temperatu¬ rze 119,5° — 120,5°C. 0,75 g tego zwiazku poddano usunieciu siarki za pomoca 15 g niklu Raneya w 20 ml etanolu otrzymujac 15 mg trimetoprima o temperaturze topnienia 119° - 201°C.P r z y k lra d VI. Postepowano w sposób podany w przykladzie IV, z tym, ze zamiast bromku etylu stosowano 31,7 g bromku n-heksylu i otrzymuje sie 38 g 2,4- dwuamino- 6- heksylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i 2-metoksyetanolu topnieje w temperaturze 82-84°C.Postepujac w dalszym ciagu w sposób podany w przykladzie IV, 14 g powyzszej pirymidyny poddaje sie reakcji z 15,4 g chlorowodorku N,N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzyloaminy i 3,7 g metanolanu sodowego w 140 ml glikolu etylenowego otrzymujac 15 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksyben¬ zylo/- 6- n- heksylotiopirymidyny. która po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 150-152°C. 6 g wytworzonego zwiazku poddaje sie metylowaniu przy uzyciu 2,2 g jodku metylu i 0,83 g metanolanu sodowego w 60 ml sulfotlenku metylu otrzymujac 5,5 g 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- 6- n- heksylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnienie w temperaturze 120-122°C. 2,0 g otrzymanego zwiazku w 50 ml etanolu po reakcji z20g niklu Raneya daja 170 mg trimetoprimy, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 198-200°C.75399. ¦•"¦.•"¦""'¦'• 5 Przyklad VII. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- metoksybenzylo/- pirymidyna. 2,6- dwu- n- propylofenol [Claisen, Ann., 418, 92] poddaje sie reakcji z formalina i dwumetyloamina w etanolu sposobem CoffiekTa i innych [J. Am. Chem. Soc, 79, 5019 (1957)] analogicznie jak w przypadku izopropylu otrzymujac N,N- dwumetylo- 3,5- dwu- n- propylo- 4- hydroksybenzyloamine.Mieszanine 2,4- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny, równowazonej ilosci N,N- dwumetylo- 3,5- dwu- n- propylo- 4- hydroksybenzyloaminy i 0,1 równowaznika metanolami sodowego ogrzewano w glikolu etylenowym w atmosferze azotu do temperatury 150°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie usunieto pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc glikolu, a pozostalosc rozcienczono kilku objetosciami wody, po czym zobojetniono kwasem octowym. W ten sposób otrzymano 2,4-dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotio- pirymidyne, która mozna oczyszczac przez przeprowadzenie w chlorowodorek i przekrystalizowanie z etanolu.Sól chlorowodorkowa rozpuszczono w sulfotlenku metylu, po czym dodano 2 równowazniki metanolami sodowego otrzymujac sól sodowa fenolu. Potem dodano 1 równowaznik jodku metylu, roztwór pozostawiono w zamknietej kolbie na okres 24 godzin, po czym usunieto sulfotlenek metylu pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahowano goracym rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego w celu usuniecia sladów substancji fenolowej. Nierozpuszczalna substancje oddzielono i przemyto starannie woda. Stanowila ona 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne, która nastepnie rozpuszczono w goracym etanolu i dodano aktywnego niklu Raneya. (6-10-krotnie wiecej niz pirymidyny). Mieszanine mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin. Przebieg usuwania siarki obserwowano przez zmiane w widmie absorpcyjnym w ultrafiolecie, która charakteryzuje sie utrata maksimum w swietle ultrafioleto¬ wym przy dlugosci fali 307 nm. Po zakonczeniu reakcji odsaczono r ikiel, etanol, zageszczono do malej objetosci i oziebiono. W ten sposób otrzymano 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- metoksybenzylo/pirymidyne.Produkt po przeprowadzeniu go w sól chlorowodorkowa i nastepnie przekrystalizowania z mieszaniny etanolu i eteru mial temperature topnienia 263—267°C (z rozkladem).Przyklad VIII. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- oktyloksybenzylo/- pirymidyna. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne (patrz przyklad I) alkilowano bromkiem n-oktylu w sulfotlenku metylowym w podobny sposób jak w przykladzie I, z tym, ze mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu nocy na lazni parowej. Wytworzono w ten sposób 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- oktyloksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne, z której usunieto siarke za pomoca niklu Raneya sposobem podanym w przykladzie I, otrzymujac 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- oktyloksybenzylo/- pirymidyne.Przyklad IX. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo- 4- metoksybenzylo/- pirymidyna.Mieszanine 23,5 g N,N-dwumetylo- 3,5- dwuizopropylo- 4- hydroksybenzyloaminy [Coffield i inni, J. Am.Chem. Soc, 79, 5019 (1957)] 15,6 g 2,5- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny, 0,60 g metanolami sodowego i 125 ml glikolu etylenowego poddano reakcji w sposób podobny do podanego w przykladzie I, otrzymujac 29 g surowej 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny, co stanowilo 85% wydajnosci teoretycznej. Produkt oczyszczono przez przeprowadzenie w sól chlorowodorkowa za pomoca etanolu i kwasu chlorowodorowego, po czym przekrystalizowano z etanolu. Stwierdzono, ze przy wartosci pH = 12 maksima w swietle ultrafioletowym wystepowaly przy dlugosci fali 296 i 211 nm (nanometrów), a przy wartosci pH = 2 maksima wystepowaly przy dlugosci fali 307 i 200 nm.Analiza dla C18 H2 6N4 OS.HC1 Obliczono: C = 56,45%, H = 7,11%, N = 14,63%.Znaleziono: C = 56,25%, H = 7,05%, N = 14,57%. 25 g powyzszego produktu poddano reakcji z 10,6 g jodku metylu postepujac w sposób podany w przykladzie I i otrzymano 13 g chlorowodorku 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo/- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny o temperaturze topnienia 280°C (rozklad).Analiza dla C19 H2 8N4OS.HC1 Obliczono: C = 57,48%, H = 7,37%, N = 14,11%.Znaleziono: C = 57,70%, H = 7,39%, N = 14,19%. 3 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 50 ml goracego etanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna z okolo 30 g zaktywowanego niklu Raneya wciagu 10 godzin. Przebieg reakcji sledzono przez obserwacje zmiany maksimum w swietle ultrafioletowym z 307 i 272 nanometrów. Nastepnie oddzielono nikiel z goracego roztworu i zageszczono przesacz otrzymujac 1 g (43%) [2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo- 4- metoksyben¬ zylo/- pirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topniala w temperaturze 205 ° - 207°C.Analiza dla C18 H2 6N4O Obliczono: C = 68,76%, H = 8,34%, N = 17,82%, Znaleziono: C = 68,76%, H = 8,43%, N = 17,67%.6 75 399 Przyklad X. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne rozpuszczono w goracym etanolu i poddano reakcji z 10 krotna iloscia jej ciezaru zaktywowanego niklu Raneya przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna wciagu 10 godzin. Nastepnie z goracego roztworu odsaczono nikiel i osad niklu odsaczony na filtrze ekstrahowano w dalszym ciagu goracym 2-metoksyetanolem i dwumetyloforma- midem. Przez oziebienie i zageszczenie polaczonych ekstraktów otrzymano 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumeto¬ ksy- 4- hydroksybenzylo/pirymidyne o temperaturze topnienia 265-270° C (rozklad).Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie zarówno przeciwmalaryczne jak i przeciwbakteryjne (J. Am. Chem.Soc, 1951, 73, 3758). 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- pirymidyna, znana jako trimetoprima (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2909522) ma szeroki zasieg dzialania przeciwbakteryjnego, obejmujacy baterie Gram-dodatnie, lecz dziala równiez na szczepy Proteus. Wspólnie z innymi 2,4- dwuamino- pirymidynami jest ona konkurentem kwasów foliowego i felinowego w dziedzinie mikroorganizmów wymagaja¬ cych tych pozywek i mozna wykazac, ze powstrzymuje ona reduktaze dwuwodorofolianowa u Streptococcus faecalis. Silne skuteczne dzialanie leku zaobserwowano po podaniu go w polaczeniu z sulfonamidami,jako wynik ciaglej blokady drogi biochemicznej prowadzacej do syntezy de novo koenzymów F. To dzialanie mozna wykazac zarówno in vitro jak i w doswiadczalnych zakazeniach u myszy mikroorganizmami Stephylococcus i Proteus. 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyny obejmujace trimetroprime i 2,4- dwuamino- 5- /3,4- dwumeto- ksybenzylo/- pirymidyne znana jako diaverydyna (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2658897) mozna stosowac doustnie w dawce dziennej wynoszacej od 1 mg/kg do 30 mg/kg.Korzystnie zwiazki te podaje sie ssakom w postaci tabletek, a trimetoprime najlepiej jest stosowac przeciw niektórym zakazeniom dróg oddechowych w polaczeniu z sulfametoksazolem. Innym przykladem zwiazków z tej klasy jest 2,4- dwuamino- 5- /2- metylo- 4,5- dwumetoksybenzylo/- pirymidyna (ormetoprima), wykazujaca dzialanie przeciwbakteryjne, a w polaczeniu z sulfadimetoksyna ma wlasnosci kokcydiostatyczne. PL PL PL PL