CH664960A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. Download PDF

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CH664960A5 CH4395/86A CH439586A CH664960A5 CH 664960 A5 CH664960 A5 CH 664960A5 CH 4395/86 A CH4395/86 A CH 4395/86A CH 439586 A CH439586 A CH 439586A CH 664960 A5 CH664960 A5 CH 664960A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von substituierten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.
Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 443 682 offenbart 45 unter anderem Verbindungen der Formel I
(IV)
mit 5-Dimethylaminomethyluracil umsetzt und danach die Aminogruppe entsprechend alkyliert, und die erhaltene Verbindung halogeniert und aminiert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I IIb)
„5 H-N
50.
55
_4 4a R R N
worin
O
CHi
(I)
2 \ / ""2 N
O
NH„
(Mb)
R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl, R4a Q 4-Alkyl und R5 und R'1 gleich oder verschieden sind und je Halogen, Q 4-Al-
und deren Salze, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und je C, 3-Alkyl, C, j-Alkoxy, C2 3-Alkenyl oder C2 rAlkenyloxy und Z Amino oder alkylsubstituiertes 60 Amino bedeuten.
Diesen Verbindungen wird antibakterielle Aktivität zugeschrieben und für 2,4-Diamino-5(4-amino-3,5-dimethoxy-benzyl)pyrimidin wurde nachträglich gefunden, dass es gute 65diuretische Aktivität besitzt.
Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 634 358 offenbart unter anderem Verbindungen der Formel II
3
664 960
Rr »2^
r3/
(II)
und deren Salze, worin
R/ ein Halogenatom und
Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeutet.
Diesen Verbindungen wurde ebenfalls antibakterielle Aktivität zugeschrieben.
Eine neue Synthese der Verbindungen der Formeln I und II wurde nun gefunden.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
(III)
worin
R4 und R4a gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder eine C, 4-Alkylgruppe,
R- Halogen, Q 4-Alkyl oder C| 4-Alkoxy und R° Halogen, C| 4-Alkyl oder C, 4-Alkoxy bedeuten. Dieses Verfahren umschliesst die Reaktion einer Verbindung der Formel IV
(IV)
worin
R4. R- und R(l wie oben definiert sind mit 5-Dimethyl-aminomethyl-uracil, gefolgt von aufeinanderfolgender Al-kylierung der Aminogruppe (wenn erwünscht), Halogenie-rung und Aminierung des resultierenden Uracilderivates der Formel VIII
CH.
(VIII)
und anschliessend gegebenenfalls die Alkylierung einer Verbindung der Formel III, worin R42 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III, worin R4a Cj 4-Alkyl bedeutet.
Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung jener Verbindungen, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
Geeignete Reste R5 und R6 sind gleich und bedeuten je Methoxy, Chlor oder Q 4-AlkyI.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit 5-Dimethylaminomethyluracil wird normalerweise in einem inerten, hochsiedenden polaren Lösungsmittel, z.B. einem hochsiedenden C2 6-AlkanolT wie Äthylenglykol, zwischen 100 °C und 200 C, z.B. zwischen 130 C und 160 °C, durchgeführt. Die Reaktion wird normalerweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Anwesenheit von Chlorwasserstoff oder Salzsäure, durchgeführt. Die Halogenierung der Verbindung der Formel VIII und die folgende Aminierung kann zweckmässig mit Verfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann 5 gut bekannt sind, z.B. unter Anwendung der Reaktionsbedingungen, die im britischen Patent Nr. 875 662 oder 1 132 082 oder in der DE-OS 2 258 238 beschrieben werden.
Die Alkylierung der Aminogruppe wird unter bekannten Bedingungen durchgeführt, die den Uracilteil des Moleküls 10 nicht beeinflussen, z.B. durch Reaktion des Amins mit Ameisensäure und dem geeigneten Aldehyd. Die Reaktion ist vorzugsweise eine Methylierung und in diesem Fall ist der Aldehyd Formaldehyd. Die allfällige Alkylierung der Aminogruppe NR4H wird unter Bedingungen durchgeführt, die 15 die Aminogruppen, die am Pyrimidinring gebunden sind, nicht beeinflussen. Geeignete Bedingungen sind dem Fachmann wiederum bekannt, z.B. die Reaktion mit Ameisensäure und dem geeigneten Aldehyd.
20 Beispiel 1
Herstellung von 5-Dimethylaminomethyluracil-hydrochlorid Uracil (56,05 g, 0,50 Mol) wurde mit Dimethylaminhy-drochlorid (81,55 g, 1,0 Mol) und 37%-igem wässrigem Formaldehyd (61 ml, 1,0 Mol) in Wasser (100 ml) während 2 25 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt mit Methanol zerrieben. Nach dem Filtrieren und Trocknen wurde die Titelverbindung isoliert (80,6 g, 78,3%).
■H NMR (DMSO-d6 + D20): 2,90 (s, 6, NMe2), 4,10 (s, 30 2, NCH2), 7,95 (s, 1, Uracil 6-H).
Herstellung von 5- (4-amino-3,5-diisopropylbenzyl)uracil
Eine Mischung von 5-Dimethylaminomethyluracil-hy-drochlorid (10,28 g, 50,0 mMol) und 2,6-Diisopropylanilin 35 (10,64 g, 60,0 mMol) in Äthylenglykol (75 ml) wurde während 4!/2 Stunden bei 134° bis 137 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Titelverbindung filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet (5,55 g, 37%). Eine zweite Menge wurde nach Stehenlassen aus der Mutterlauge erhalten 40 (3,24 g, 21,5%). Die beiden Mengen wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wobei die gereinigte Titelverbindung erhalten wurde (5,84 g, 38,8%).
Ci7H23N302:
berechnet: C 67,75; H 7,69; N 13,94 « gefunden: C 67,59; H 7,75; N 13,88.
Die Titelverbindung kann zu VII (R4=H, R5 = R6=CHMe2, R9=H) durch aufeinanderfolgende Halogenierung und Aminierung überführt werden, wie z.B. beschrieben im britischen Patent Nr. 875 562 oder 1 132 082 so oder nach DE-OS 2 258 238.
5-(4-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-( 1H, 3H)-pyrimidin-dion
Eine Mischung von 10,04 g (49 mMol) 5-(Dimethylami-55 no)-methyluracil-hydrochlorid (B. Roth, J.Z. Strelitz, und B.S. Hauckman, J. Med. Chem. 23, 379 (1980) ) und 7,48 g (49 mMol) 2,6-Dimethoxyanilin [Schmelzpunkt 73 °C bis 74,5°; hergestellt aus 2,6-Dimethoxybenzoesäure nach dem Verfahren in Org. Reactions 3, 330 (1946)] in 50 ml Äthylen-60 glykol wurde unter Stickstoff während 5 Stunden auf 145 °C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der ausgefällte Festkörper wurde gesammelt, in 300 ml siedendem Äthanol suspendiert und gesammelt, wobei 3,91 g der Titelverbindung (29%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 243 °C bis 65 245 °C (Zersetzung).
Analyse
C13H15N304- 1/4 HA berechnet: C 55,41; H 5,54; N 14,91
664 960
4
gefunden: C 55,46; H 5,54; N 14,94.
Eine zweite Menge von 2,0 g (15%) wurde durch Einengen des Äthanol Extraktes erhalten.
5-(3,5-Dimethoxy-4-dimethylaminobenzyl)-2,4-( 1H, 3H)-py-
rimidindion
Zu einer Lösung von 5-(4-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-(lH, 3H)-pyrimidindion (5,4 g, 19,5 mMol) in 88%-iger Ameisensäure (70 ml) wurde 37%-iger Formaldehyd (1,75 g) hinzugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluss während 18 Stunden wurde die Reaktionslösung gekühlt mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst. Die Neutralisation dieser Lösung mit 5N Natronlauge ergab 5,25 g (89%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 228 °C bis 230 °C (Zersetzung).
Analyse
C15H,9N304 • 0,1 H2:
berechnet: C 58,66; H 6,30; N 13,68
gefunden: C 58,55; H 6,30; N 13,69.
2,4-Dichlor-5-( 3,5-dimethoxy-4-dimethylaminobenzyl ) pyrimi-din
Eine Mischung von 5,02 g (16,4 mMol) 5-(3,5-Dimeth-oxy-4-dimethylaminobenzyl)-2,4-(lH, 3H)-pyrimidindion in 100 ml Phosphorylchlorid wurde während 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss POCl3 wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Dichlormethan zu Methanol 19:1 als Elutionsmittel an einer Si-5 licagelsäule chromatographiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und zu einem Ol konzentriert; 3,75 g, (67%). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
10 2,4-Diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-dimethylaminobenzyl)pyri-midin
Eine Lösung von 3,47 g (10,1 mMol) 2,4-Dichlor-5-(3,5-dimethoxy-4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin in 200 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol wurde in einem Autoklaven 15 während 8 Stunden auf 150 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser trituriet und gesammelt. Das Produkt wurde in einer Mischung von Dichlormethan zu Methanol 4:1 gelöst, auf Silicagel absorbiert und oben auf eine Silicagelsäule gegeben. 20 Die Elution mit demselben Lösungsmittel ergab 2,27 g (74%) der Titelverbindung. Ein Teil wurde in das Dihydro-chlorid durch Umkristallisation aus 95%-igem Äthanol mit konzentrierter Salzsäure überführt.
Schmelzpunkt: 228° bis 200° (Zersetzung).
25 Analyse
C15H„N502 • 2 HCl • H2:
berechnet: C 75,69; H 6,39; N 17,76; Cl 17,98
gefunden: C 45,70; H 6,40; N 17,77; Cl 17,86.
C

Claims (5)

  1. 664 960
    2
    PATENTANSPRÜCHE kyl oder C| 4-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- dass man eine Verbindung der Formel IV mei lila)
    ■V% -< O
    IUN
    CHo o
    NH_
    (Ula)
    (IV)
    worin
    R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl und R4a Wasserstoff und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, C, 4 -Alkyl oder Q 4-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    (IV)
    mit 5-Dimethylaminomethyluracil umsetzt und danach aufeinanderfolgend die erhaltene Verbindung halogeniert und aminiert.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 111b)
    4 4a R R M
    (iiib)
    mit 5-Dimethylaminomethyluracil umsetzt und danach aufeinanderfolgend die erhaltene Verbindung halogeniert und aminiert, und anschliessend die erhaltene Verbindung der 15 Formel Iiib, worin R4a Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel Iiib überführt, worin R4a C| 4-Alkyl bedeutet.
  3. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit einer
    20 Säure durchführt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Chlorwasserstoff verwendet.
  5. 6. Verbindungen der Formel VIII
    CH,
    (Vili)
    worin
    R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, 35 Q 4-Alkyl oder C, 4-Alkoxy bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze als Zwischenprodukte im Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
    worin
    R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl und R4a C, 4-Alkyl und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, Ct 4-Alkyl oder C | 4-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel IV
    40 BESCHREIBUNG
CH4395/86A 1981-11-09 1982-11-08 Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. CH664960A5 (de)

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