PL77393B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL77393B1 PL77393B1 PL1972153546A PL15354672A PL77393B1 PL 77393 B1 PL77393 B1 PL 77393B1 PL 1972153546 A PL1972153546 A PL 1972153546A PL 15354672 A PL15354672 A PL 15354672A PL 77393 B1 PL77393 B1 PL 77393B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- radical
- hydroxymorphinan
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- SLGUAJQWZVMGFJ-CEWLAPEOSA-N (1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)O)CC1 SLGUAJQWZVMGFJ-CEWLAPEOSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IYNWSQDZXMGGGI-KBMXLJTQSA-N nordextrorphan Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-KBMXLJTQSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylfuran Chemical compound CCC1=CC=CO1 HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SYBIFAOTBKJVTN-KSEOMHKRSA-N (1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-4-methoxy-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC)CC1 SYBIFAOTBKJVTN-KSEOMHKRSA-N 0.000 description 4
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DLKZLCYLOHSIOQ-HBMCJLEFSA-N (1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-triene Chemical class O1C(=CC=C1)CN1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=CC=CC=3C2)CC1 DLKZLCYLOHSIOQ-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 3
- IHCBNYUHZNMHPG-CZTZKLFOSA-N (1R,9R,10R)-17-[(3-methylfuran-2-yl)methyl]-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)OC=C1 IHCBNYUHZNMHPG-CZTZKLFOSA-N 0.000 description 3
- SULMLDLKFPWNNP-MDNUFGMLSA-N (1R,9R,10R)-17-[(5-ethylfuran-2-yl)methyl]-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C(C)C1=CC=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)O1 SULMLDLKFPWNNP-MDNUFGMLSA-N 0.000 description 3
- XXTMIGSYISUNAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-ethylfuran Chemical compound CCC=1OC=CC=1CCl XXTMIGSYISUNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methylfuran Chemical compound CC=1OC=CC=1CCl WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC=1C=COC=1 WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILNSWVUXAPSPEH-USXIJHARSA-N 3-methoxy-morphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(OC)C=C4[C@]21CCN3 ILNSWVUXAPSPEH-USXIJHARSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- UNOVUFCKLCCGEU-KSEOMHKRSA-N (1R,9R,10R)-17-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(CN2CC[C@]34CCCC[C@H]3[C@H]2CC2=C4C=C(O)C=C2)O1 UNOVUFCKLCCGEU-KSEOMHKRSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=COC=1C(Cl)=O DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVTLRRZWZYDDLD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-phenoxyphenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZVTLRRZWZYDDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSRCJYWFJSPDPQ-KSEOMHKRSA-N CC=1C=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)OC1 Chemical compound CC=1C=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)OC1 ZSRCJYWFJSPDPQ-KSEOMHKRSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- ZSXOMZNITRYAGE-MDNUFGMLSA-N [(1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-yl] acetate Chemical compound C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC(C)=O)CC1 ZSXOMZNITRYAGE-MDNUFGMLSA-N 0.000 description 2
- LKTNPXAQSJXTPD-TYMHPWAKSA-N [(1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-yl] acetate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC(C)=O)CC1 LKTNPXAQSJXTPD-TYMHPWAKSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- VCAYJGGOEVQAQS-CGTJXYLNSA-N (-)-1-(morphinan-3-yl)ethanone Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(C(C)=O)=CC=C1C3 VCAYJGGOEVQAQS-CGTJXYLNSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DNXMWVZQLPNQQB-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=COC(C(Cl)=O)=C1 DNXMWVZQLPNQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNFLVWIAINSMTL-QPTUXGOLSA-N CC(OC1=CC([C@@]2(CCCC3)[C@@H]3[C@@H](C3)N(CC4=CC(C)=CO4)CC2)=C3C=C1)=O Chemical compound CC(OC1=CC([C@@]2(CCCC3)[C@@H]3[C@@H](C3)N(CC4=CC(C)=CO4)CC2)=C3C=C1)=O MNFLVWIAINSMTL-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- SEBZHJHZUMRELH-MDNUFGMLSA-N CC1=CC=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)OC)CC2)O1 Chemical compound CC1=CC=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)OC)CC2)O1 SEBZHJHZUMRELH-MDNUFGMLSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- OEJPNXLYXZJXHP-JVFQMWRPSA-N Cl.C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC)CC1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC)CC1 OEJPNXLYXZJXHP-JVFQMWRPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(chloromethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)O1 PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940051807 opiod analgesics morphinan derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000005486 sulfidation Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: C. H. Boehrimger Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(furylometylo)-morfinanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(furylometylo)-morfinanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, Ri ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, wykazujacych cenne wlasciwosci terapeutyczne. Korzystne sa mor- finany o ogólnym wzorze la i ich sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 stanowia substancje optycznie czynne.Pod pojeciem zwiazków o wzorze 1 nalezy rozumiec wiec zarówno optycznie bierne racematy lub mie¬ szaniny racemiczne, jak i czyste izomery optycznie czynne.Wedlug wynalazku morfinany o ogólnym wzo¬ rze 1 wytwarza sie wychodzac z nor-morfinanu o ogólnym wzorze 2, w którym R' oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy.Sposób wedlug wynalazku przedstawia schemat 1.W wystepujacych w tym schemacie wzorach R ozna¬ cza atom wodoru, rodnik CHS lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub C2H5, Z oznacza atom wodoru, rodnik CH8, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH3 lub C2H5, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, grupe AIk-SOt-0 lub Ar-SOj-O. 10 15 20 25 30 Proces prowadzi sie wedlug wynalazku w naste¬ pujacy sposób. Morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z pochodna furylometylowa o wzorze 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku o wzorze 4, Z ma inne znaczenie niz Ri, wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' nie oznacza ato¬ mu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik metylowy lub acetylowy, alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcje morfinanu o wzorze 2 prowadzi sie z teo¬ retycznie obliczona iloscia lub nieznacznym nad¬ miarem srodka alkilujacego o wzorze 3, korzystnie w obecnosci substancji wiazacej kwas. Jako sro¬ dek wiazacy kwas stosuje sie aminy, takie jak trój- etyloamina lub dwucykloheksyloetyloamina, wegla¬ ny metali, takie jak weglan sodowy lub potasowy, wodoroweglany metali, korzystnie takie jak wodo¬ roweglan sodowy, oraz wodorotlenki lub tlenki me¬ tali. Reakcja zachodzi korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika lub obojetnej miesza¬ niny rozpuszczalników, np. w srodowisku cztero- wodorofuranu, dioksanu, chlorku metylenu, dwume- tyloformamidu lub sulfotlenku metylowego. Ko- 7739377393 rzystnie stosuje sie mieszanine czterowodorofuranu i dwumetyloformamidu. Reakcje prowadzi sie w szerokim zakresie temperaturowym, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Po zakonczeniu reakcji, produkty reakcji wyodreb¬ nia i krystalizuje sie w znany sposób.Sposób wedlug wynalazku przedstawia równiez schemat 2. W wystepujacych w tym schemacie wzo¬ rach R oznacza atom wodoru, rodnik CHS lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkilpwy lub acylowy, Rj oznacza atom wo¬ doru, rodnik CH3 lub C2H5, Z oznacza atom wodo¬ ru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie prze¬ ksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH3 lub C2H5.Proces prowadzi sie w nastepujacy sposób. Mor- finan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z formalde¬ hydem i z pochodna furanu o wzorze 5, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku tym Z ma inne znaczenie niz Rlf wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' nie oznacza atomu wo¬ doru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, W którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcja pochodnej morfinanu o wzorze 2 z for¬ maldehydem i furanem o wzorze 5 zachodzi w sla¬ bo kwasnym srodowisku, zwlaszcza w roztworze kwasu octowego, korzystnie w 50'/« kwasie octo¬ wym. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza sie ponadto woda, alkohole, czterowodorofuran, dioksan itp., stosowane pojedynczo lub w postaci mieszanin. Pochodne furanu o wzorze 5 stosuje sie w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nieznacznym nadmiarze, w postaci roztworu lub zawiesiny w roz¬ puszczalniku. Formaldehyd wprowadza sie do sro¬ dowiska reakcji w postaci paraformaldehydu lub korzystnie w postaci wodnego roztworu w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nieznacznym nadmia¬ rze. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 0—40°C. Po zakonczeniu reakcji, produkty reakcji wyodrebnia i krystalizuje w znany Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawia równiez schemat 3. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R oznacza atom wodoru, rod¬ nik CH3 lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy, Ri ozna¬ cza atom wodoru, rodnik CH3 lub C2H5, a Z ozna¬ cza atom wodoru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH8 lub C2H5.Mozna równiez zwiazki o wzorze 1 wytwarzac w sposób nastepujacy. Morfinan o wzorze 2 pod¬ daje sie, w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru lub kwasu mrówkowego, reakcji z furylo- metanalem o wzorze 6, otrzymujac zwiazki o ogól¬ nym wzorze 4, i Jesli w zwiazkach tych Z ma inne znaczenie niz Rlf wówczas przeksztalca sie pod¬ stawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków 8 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4a, w którym R' nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy 10 lub acetylowy, alkiluje lub acetyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Podczas redukcyjnego alkilowania w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru stosuje sie aldehydy w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nad- 15 miarze, korzystnie w stosunku do 2 moli aldehydu na 1 mol morfinanu. Reakcje prowadzi sie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol lub etanol. Reakcje katalizuja najróznorod- niejsze katalizatory uwadarniania, np. nikiel Ra- 10 ney'a lub katalizatory z metali szlachetnych, zwlaszcza kontakty palladowe i platynowe. Ostatnie z podanych katalizatorów mozna stosowac samo¬ dzielnie w subtelnie rozdrobnionej postaci lub na¬ niesione na substancjach nosnikowych, takich jak 25 wegiel, siarczan baru, weglan wapnia, zel krzemion¬ kowy itp. Aktywnosc katalizatora mozna ewentual¬ nie w celu unikniecia reakcji ubocznych oslabic, np. na drodze siarczkowania. Ilosc katalizatora nie jest czynnikiem limitujacym reakcje i mozna ja zmie- *• niac w szerokich granicach. Uwodornienie prowadzi sie stosujac mieszanie lub wstrzasanie pod cisnie¬ niem normalnym lub pod nieznacznym nadcisnie¬ niem, korzystnie pod cisnieniem 1—3 atmosfer. Wy¬ soka temperatura reakcji sprzyja reakcjom ubocz- 35 nym,. stad tez reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub tylko nieco podwyz¬ szonej, do temperatury okolo 60°C. Produkty reak¬ cji wyodrebnia i krystalizuje sie w znany spo¬ sób. Reakcje morfinanu o wzorze 2 z aldehydem 40 o wzorze 6 w obecnosci kwasu mrówkowego pro¬ wadzi sie w roztworze wodnym, ale zachodzi ona równiez w odpowiednim rozpuszczalniku organicz¬ nym lub w^ mieszaninie rozpuszczalników. Stosuje sie teoretycznie obliczona ilosc lub nadmiar alde- 41 hydu o wzorze 6, korzystnie w stosunku 1,5 mola aldehydu na 1 mol morfinami. Kwas mrówkowy dodaje sie w nadmiarze, korzystnie do 10 moli. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze 50—200°C, ko¬ rzystnie 80—150°C. Produkty reakcji wyodrebnia sie 50 w znany sposób.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku przedstawia równiez schemat 4, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub CH3CO, R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, 55 aryloalkilowy lub acylowy, Ri oznacza atom wo¬ doru, rodnik CH3 lub C2H5, a Z oznacza atom wo¬ doru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH3 lub C2H6. 60 Proces prowadzi sie w sposób nastepujacy. Mor¬ finan o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, przez posredni produkt o wzo¬ rze 8 otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku tym o wzorze 4, Z ma inne znaczenie 65 niz Rj, wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na77393 drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorz* 1, w którym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acety- lowy, alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcja zachodzi w pierwszym etapie wedlug me¬ tody Schotten-BaumaaH^a z utworzeniem N-fiiro- ilomorfinanu o wzorze 8. Jesli jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru (to znaczy 3-hydroksymorfinan), to dodajac 2 mole chlorku kwasu furanokarboksylowego o wzo¬ rze 7, otrzymuje sie N,0-dwufuroilowa pochopna o wzorze 8, (w którym R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe furoilowa).W drugim etapie tego postepowania redukuje sie amid kwasu karboksylowego o wzorze 8 do zwiazku o wzorze 4. Wsród odpowiednich sposobów redukcji korzystna jest redukcja za pomoca kompleksowych wodorków, zwlaszcza za pomoca wodorku litowo- glinowego. Stosuje sie albo teoretycznie obliczona ilosc wodorku albo korzystnie jego nadmiar, zwla¬ szcza dwukrotnie wieksza ilosc niz obliczona teo¬ retycznie. Reakcje prowadzi sie przewaznie w od¬ powiednim obojetnym rozpuszczalniku lub w mie¬ szaninie rozpuszczalników. Warunki temperaturowe reakcji mozna zmieniac w szerokich granicach.Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. Podczas redukcji po¬ chodnych N,0-dwufuroilowych o wzorze 8 za po¬ moca kompleksowych wodorków metali, obok re¬ dukcji grupy karbonylowej zachodzi równiez rów¬ noczesne odszczepienie rodnika O-acylowego, i w tym przypadku otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R' oznacza atom wodoru. Produkty reakcji wyodrebnia sie i krystalizuje w znany spo¬ sób.W zwiazkach o wzorze 4 podstawnik Z moze oprócz grupy Ri oznaczac np. grupe karboksylowa, formylowa, hydroksymetylowa, acetylowa, formy- lometylowa lub, atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu. Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe karboksylowa, mozna np. na dro¬ dze dekarboksylacji przeksztalcic w pochodna o wzorze 4a, w którym Ri oznacza atom wodoru.Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe formylowa, hydroksymetylowa, acetylowa lub for- mylometylowa, mozna na drodze redukcji prze¬ ksztalcic w zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri oznacza rodnik metylowy lub etylowy. Redukcje prowadzi sie znanymi sposobami, np. na drodze katalitycznego uwodornienia, redukcji za pomoca ukladu sód (alkohol lub cynk) kwas octowy lub w reakcji Wolf'a-Kishner'a. Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, mozna przeksztalcic na drodze katalitycznego uwodornienia w zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri oznacza atom wodoru.Substraty stosowane w procesach wedlug wyna¬ lazku, zwlaszcza nor-morfinany o wzorze 2, sa 10 15 20 25 30 35 50 55 60 w szerokim zakresie znane lub moga byc otrzy¬ mywane znanymi sposobami. We wszystkich spo¬ sobach wedlug wynalazku mozna jako substraty stosowac zarówno racemiczne jak i optycznie czyn¬ ne pochodne morfinanu o wzorze 2, przy czym - w tym ostatnim przypadku otrzymuje sie optycznie czynne produkty koncowe. Ponadto mozliwe jest rozdzielanie racematów lub mieszanin racemicz- nych produktu koncowego o wzorze 1 na enancjo- mery wedlug sposobów znanych z literatury fa¬ chowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. podane nizej nastepujace zwiazki o wzorze 1: N-furfurylo-3-hydit^l^n^ortlnan, N-furfurylo-3-metoksymorfinan, N-furfurylo-3-acetoksymbrfinan, N-(3,-metylofurfurylo)-3-hydroksymorfuiain, N-(3'-metykfurfurylo)-3-metoksymoriinan, N-(3'-metylofurfurylo)-3-acetoksymorflnan, N-(5/-metylofurfurylo)-3-hydroksymorfiaian, N-(5'-metylofurfurylo)-3-metoksyirtWrfkian, N-(5,-metylofurfurylo)-3-acetoksymorfijnan, N-[furylornetylo-(30]-3-hydroksymorfinan, N-[furylometylo-(3/)]-3-metoksymorfinanf N-[furylornetylo-(3')]-3-acetoksymorfinan, N-(5'-etylofurfurylo)-3-hydroksymorfinan# N-(5'-etylofurfurylo)-3-metoksymorfinan, N-(5'-etylofurfurylo)-3-acetoksymorfinanf N-[2'-metylofurylo-imetylo-(3')]-3-hydroksymorfinan, N-[2/Hmetylofurylo-metylo-(3/)]-3-metoksymorfiinan, N-[2'-metylofurylonmetylo-(30]-3-acetoksymorfinan, N-[2'-etylofurylo-metylo-{30]-3-hydroksymorfinan, N-[2'-etylofurylo-nietylo-{3')] -3-metoksymorfinaln, N^[2/-etylofuryloHmetylo-(3')]-3-acetoksymorfinan, N-(4'-metylofurfurylo)-3-hydroksymorfinan, N-(4/-metylofurfurylo)-3-metoksymorfinan, N-(4'-metylofurfurylo)-3-acetoksymorfinan, N- [4'-metylofurylo-metylo-<3')]-3-hydroksymorfinan, N-[4'-metylofurylo-metyló-<3')] -3-metoksymorflnan, N-^^metylofurylo-metylo^SOl-S-acetoksymorfinan, N- [5'-metylofurylo-metylo-<3/)]-3-hydroksymorfinan, N-[5'-metylofurylo-metylo-(30]-3-metoksymorfinan, oraz N-[5'-metylofurylo-metylo-(30J-3-acetoksymorfinan.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku N-(fu- rylometylo)-morfinany o wzorze 1 stanowia zasady, które w znany sposób przeksztalca sie w ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami. W celu otrzymania takich soli jako odpo¬ wiednie kwasy stosuje sie np. kwas solny, bromo- wodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, azotowy, octowy, propiónowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablko¬ wy, benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, sulfonowy lub 8-chloroteofilina itp.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne N-(furylometylo)-morfinanu i ich sole addycyjne z kwasami wywieraja korzystne oddzia¬ lywanie na centralny uklad nerwowy. Stosuje sie je jako nienarkotyczne srodki usmierzajace i prze- ciwkaszlowe. Ponadto niektóre ze zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja na myszach znakomite dzialanie antagoni-77393 . styczne wobec morfiny. W badaniu farmakologicz¬ nego usmierzania na zwierzetach doswiadczalnych, takich jak myszy i szczury, wszystkie zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku okazaly sie w próbie Haffnera [Deutsche Medizinische Wochen- 5 •chrift, tom 55, strona 731 (1929)] nieczynne. Zwiazki te jednak w bardziej czulej próbie farmakologicz¬ nego usmierzania, np. w próbie goracej plytki [J. Pharmacol. exp. Therap. tom 80, strona 300 (1944)] lub w próbie Writhing'a [J. PnarmacoL exp. l0 Therap. tom 154, strona 319 (1966)] wykazuja wy¬ razne, zalezne od dawki dzialanie usmierzajace.Wedlug panujacego pogladu naukowego [Adv.Chem. Ser. tom 49, strony 162—169 (1964)] nieczyn- nosc substancji w próbie Haffner'a stanowi pewna 15 oznake tego, ze substancja ta nie wywoluje zadnych morfinopodobnych objawów narkotycznych. Pozy¬ tywny wynik w próbie goracej plytki lub w pró¬ bie Writhing'a potwierdza jednak to, ze omawiane substancje dzialaja usmierzajaco. 20 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami, moga byc stosowane doustnie, dojelitowo lub pozajelitowo. Doustnie podaje sie 10 — 300, ko¬ rzystnie 50 — 150 mg, substancji czynnej. Zwiazki 25 o wzorze 1, lub ich sole addycyjne z kwasami, mo¬ ga byc mieszane tez z innymi srodkami kojacymi ból lub z substancjami czynnymi innych rodzajów, np. ze srodkami kojacymi, uspakajajacymi lub hipnotycznymi. Do odpowiednich postaci prepara- 30 tów farmaceutycznych zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki, przy czym.do ich sporzadzania stosuje sie znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, roz- kruszajace, poslizgowe lub substancje umozliwia- 35 jace osiagniecie efektu zlozonego. Sporzadzanie ta¬ kich postaci preparatów prowadzi sie znanymi spo¬ sobami.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu. 40 Przyklad I. (±)-N-furfurylo-3-hydroksymorfinan 9,72 g (0,04 mola) (±)-3-hydroksymorfinanu, 5 g (0,06 mola) wodoroweglanu sodowego i 5,12 g (0,044 mola) chlorku furfurylu ogrzewa sie w mieszaninie 24 ml dwumetyloformamidu i 40 ml czterowodoro- 45 furanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, a pozostalosc wytrzasa sie z woda i chloroformem. Warstwe chlo¬ roformowa przemywa sie woda, suszy nad siar- 50 czanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 — 80 ml etanolu z dodatkiem 8 ml etanolowego roztworu kwasu solnego, a roz¬ twór zadaje sie absolutnym eterem, az do zmetnie¬ nia, po czym krystalizuje chlorowodorek. Po pozo- 55 stawieniu calosci w ciagu nocy w lodówce, produkt odsacza sie, przemywa ukladem etanol-eter i na¬ stepnie eterem. Po suszeniu na powietrzu i pózniej w temperaturze 80°fc, otrzymuje sie 11,2 g (78°/t wydajnosci teoretycznej) krystalicznego produktu eo o temperaturze topnienia 232 — 234°C. Po prze- krystalizowaniu z ukladu etanol-eter produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 238 — a40°C.Przyklad II. (—)-N-furfurylo-3-hydroksymorfinan 9,72 g (0,04 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu pod- 65 daje sie, analogicznie jak w przykladzie I, reakcji z 5,12 g (0,044 mola) chlorku furfurylu. Pozostalosc w chloroformie otrzymana podczas obróbki krysta¬ lizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 10,0 g (80,5 •/• wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 197 — 198^0. Po przekrystalizowanlu z octanu etylowego produkt wykazuje temperature topnienia 206 — 207°C. Substancja wykazuje skre- calnosc wlasciwa M? = —106° (w stezeniu c «= 1 g (100 ml metanolu).Przyklad III. N-[furylometyUH3)]-3-hydroksy- morfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 3-chloro- metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 206°C, z wydajnoscia równa 74§/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. ¦(—)-N-[furylometylo-(3')]-3-hydro- ksymorfinan Z (—)-3-hydroksymdrfinanu i 3-chlorometylofu- ranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 243°C, z wydajnoscia równa 519/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. (+)-[furylometylo-(3/)]-3^hydrok»y- morfinan Z (+)-3-hydroksymórfinanu i 3-chlorometylofu- ranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 242°C, z wydajnoscia równa 81#/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. N-P-metylofurylo-metylotSOl-S-hy- droksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 2-metylo- -3-chlorometylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 180 — 182°C, z wydajnoscia równa 80f/t wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad VII. (—)-N-[2'-metylofurylo-metylo-(3/)]- -3-hydroksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu i 2-metylo-3-chloro- metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci zasady o temperaturze topnienia 176°C, z wy¬ dajnoscia równa 74§/# wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. (+)-N-[2/-metylofurylo-(3/)]-3-hy- droksymorfinan Z (+)-3-hydroksymorfinanu i 2-metylo-3-chloro- metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 175°C, z wydaj¬ noscia równa 63f/« wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. N-[2'etylofurylornetylo-(3')]-3-hydro- ksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 2-etylo-3- -chlorometylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 180°C, z wydajnoscia równa 95#/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. N-[2'-etylofurylometylo-(3')]-3-hydro- ksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu i 2-etylo-3- -chlorometylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy77393 10 w postaci zasady o temperaturze topnienia 160°C, z wydajnoscia równa 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. (+)-N-[2'-etylofurylo-metylo-(3')]-3- -hydroksymorfinain Z (+)-3-hydroksymorfinanu i 2-etylo-3-chlorome- tylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 158°C, z wydaj¬ noscia równa 74% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. N-furfurylo-3-acetoksymorfinan Z racemicznego 3-acetylomorfinanu i chlorku fur- furylu, postepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 165—170°C.Przyklad XIII. N-furfurylo-3-metoksymorfinan Z racemicznego 3-metoksymorfinanu i chlorku furfurylu, postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 202— 204°C.Przyklad XIV. (±)-N-furfurylo-3-hydroksymorfi- nan 0,37 g (0,001 mola) N-(5'-karboksyfurfurylo)-3- -hydroksymorfinain, 0,2 g sproszkowanej miedzi i 2 ml chinoliny ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni olejowej o temperaturze 255°C. Nastepnie chi¬ noline odpedza sie na drodze destylacji z para wodna, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda. Warstwe chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i saczy. Przesacz zateza sie a pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 100 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine chloroform-metanol-stezony amoniak (90 : 10 : 0,1). Frakcje zawierajace czysta substancje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc krystali¬ zuje sie w postaci chlorowodorku, postepujac ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,18 g (50% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 238 — 240°C.Suhstrat otrzymuje sie np. w sposób nizej po¬ dany. (±)-3-hydroksymorfinan alkiluje sie za po¬ moca chlorku 5-karbometoksy-furfurylu analogicz¬ nie jak w przykladzie I. Chlorowodorek produktu reakcji wykazuje temperature topnienia 212°C.Zmydla sie go ogrzewajac w temperaturze wrzenia z 20% lugiem sodowym, otrzymujac (±)-N-(5'-kar- boksyfurfurylu)-3-hydroksymorfinan. Zwiazek ten wyodrebnia sie droga stracania przy odczynie o wartosci pH = 6,5 i krystalizowania z wodnego roztworu metanolu. Otrzymany substrat wykazuje temperature topnienia 226°C z rozkladem.Przyklad XV. (+)-N-(5,-metylofurfurylo)-3-hy- droksymorfiinian 4,0 g (0,01 mola) (±)-5,-formylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinanu ogrzewa sie z 5,0 g 85% wo- dzianu hydrazyny i 2,3 g drobno sproszkowa¬ nego KOH w srodowisku 20 ml trójetylenowego gli¬ kolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, az do momentu ustania po okolo 1,5—2 godzinach wywiazywania sie azotu. Calosc rozciencza sie na¬ stepnie woda, zadaje chlorkiem amonowym, a pro¬ dukt reakcji po zdekantowaniu wody ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie analogicznie jak w przykladzie XIV na kolumnie wypelnionej 500 g zelu krzemionkowego, a zwiazek tytulowy krysta¬ lizuje sie z wodnego roztworu metanolu. Otrzy¬ muje sie 0,65 g (19% wydajnosci teoretycznej) iro- 5 duktu o temperaturze topnienia 205 — 207°C.Substrat otrzymuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I na drodze alkilowania (+)-3-hydroksy- morfinanu za pomoca bromku 5-formylofurfurylu; Przyklad XVI. (+)-N-(5'-metylofurfurylo)-3-hy- 10 droksymorfinan 2,43 g (0,01 mola) (+)-3-hydroksymorfinanu i 1,1 g 30% formaliny (0,011 mola CH2O) rozpuszcza sie; w 10 ml 50% kwasu octowego, a roztwór mieszajae zadaje sie 0,90 g (0,011 mola) 2-metylofuranu. Ca- 15 losc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie zateza pod próznia. Pozo¬ stalosc, dodajac amoniak az do wyraznie amonia¬ kalnego odczynu, wytrzasa sie z chloroformem i woda. Roztwór chloroformowy oddziela sie, przt? 20 mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym t'zk~ teza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z 10 ml acetonu. Otrzymuje sie 2,9 g (86% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze tópnfema 200 — 203°C. Po przekrystalizowaniu z wednegó 25 roztworu metanolu substancja wykazuje tempera¬ ture topnienia 206 — 207°C.Przyklad XVII. (—)-N-(5'-metylofurfurylo)-3-hy^ droksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu, formaldehydu i 2* 30 -metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w pó~ staci zasady o temperaturze topnienia 208°Cj zvwy¬ dajnoscia równa 77% wydajnosci teoretycznej* ra Przyklad XVIII. (±)-N-(5'-metylofurfurylo)-3*hy* 35 droksymorfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu, formalder hydu i 2-metylofuranu, postepujac analogicznie jak w przykladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy # w postaci zasady o temperaturze topnienia 209°C, 40 z wydajnoscia równa 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. N-(5'-etylofurfurylo)-3-hydroksy- morfinan Z racemicznego 3-hydroksymorfinanu, formalde¬ hydu i 2-etylofuranu, postepujac analogicznie jak 45 w przykladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 200 — 203°C, z wydajnoscia równa 63% wydajnosci teór retycznej.' Przyklad XX. (—)-N-(5'-etylofurfurylo)-3-hydro- 50 ksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu, formaldehydu i 2- -etylofuranu, postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci zasady o temperaturze topnienia 160—163°C, 55 z wydajnoscia równa 49% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXI. N-(5'-metylofurfurylo)-3-metoksy- morfinan Z 3-metoksymorfinanu, formaldehydu i 2-metylo- furanu, postepujac analogicznie jak w przykladzie 60 XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad XXII. N-(5'-etylofurfurylo)-3-metoksy- morfinan Z 3-metoksymorfinanu, formaldehydu i 2-etylo¬ furanu, postepujac analogicznie jak w przykladzie 05 XVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.u TOtf i* Przyklad XXIII. (+)-N-furfurylo-3-hydroksymor- finan 2,43% (0,01 mola) (+)-3-hydroksymorfinanu i 1,92 g (0,02 mola) swiezo przedestylowanego fur¬ furolu rozpuszcza sie w 110 ml metanolu i wstrza¬ sajac w obecnosci 0,2 g katalizatora palladowego na nosniku weglowym (o zawartosci 10% Pd) na¬ tychmiast uwadarnia sie za pomoca wodoru pod cisnieniem normalnym. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru (w ciagu okolo 45 minut), uwadarnia- nie przerywa sie i calosc odsacza. Po przesaczeniu roztwór zateza sie pod próznia. Brunatna pozosta¬ losc mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia ze 100 ml wody i 1 g kwasu metanosulfonowego. nastepnie jeszcze cieply roztwór odsacza sie od czastek nierozpuszczalnych i alkalizuje przesacz amoniakiem. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chloroformem, polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i zateza pod próznia. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie w kolumnie wypelnionej 300 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine chloroform- metanol-stezony amoniak (90 :10 : 0,1). Frakcje za¬ wierajace substancje laczy sie i zateza pod próz¬ nia. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylowego.Otrzymuje sie 0,55 g (17% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205—206°C i skrecalnosci wlasciwej [a]^= + 1049 (przy steze¬ niu c = 1 g (100 nil metanolu).Przyklad XXIV. (—)-N-furfurylo-3-hydroksymor- finan 2,43 g (0,01 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu mie¬ sza sie w 10 ml 98% kwasu mrówkowego w tem¬ peraturze 100°C i co 6 godzin trzykrotnie zadaje porcjami 0,012 mola swiezo przedestylowanego fur¬ furolu, po czym w obecnosci lodu alkalizuje 2n amoniakiem do odczynu zasadowego. Calosc eks¬ trahuje sie kilkakrotnie chlorkiem metylenu, pola¬ czone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc traktuje sie 200 ml 4n kwasu solnego, a nierozpuszczona brunatna substancje oddziela sie przez saczenie. Przesacz wytrzasa sie kilkakrotnie z benzenem i traktuje pózniej weglem aktywnym.Po zalkalizowaniu amoniakiem, calosc ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z wodnego roztworu metanolu, a pózniej z octanu etylowego.Otrzymuje sie 0,8 g (25% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205—206°C.Przyklad XXV. (±)-N-(3'-metylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinan 2,43 g (0,01'mola) (±)-3-hydroksymorfinanu ogrze¬ wajac, rozpuszcza sie w 35 ml metanolu i mieszajac zadaje roztworem 2,5 g weglanu potasowego w 4 ml wody. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 20°C dodaje sie w ciagu 10 minut 1,74 g (0,011 mola) chlorku kwasu metylofuranokarboksy- lo.wegOta2 i calosc intensywnie miesza sie w ciagu 5 godzin. Nastepnie metanol odpedza sie pod próznia, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda.Warstwe chloroformowa oddziela sie i przemywa najpierw 2n kwasem solnym, a pózniej dwukrotnie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roz¬ twór zateza sie pod próznia. W celu usuniecia po¬ zostalosci wody i chloroformu zatezona substancje rozpuszcza sie w absolutnym benzenie, a roztwór 5 ponownie odparowuje sie.Pozostalosc skladajaca sie z (±)-N-(3'-metylo-2'- -furoilo)-3-hydroksymorfinanu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego czterowodorofuranu, a roztwór mieszajac i chlodzac wkrapla sie w temperaturze 10 10°C do zawiesiny 76 g (0,02 mola) wodorku litowo- glinowego w 25 ml czterowodorofuranu, po czym calosc miesza sie nadal w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej, energicz¬ nie mieszajac, wkrapla sie do niej 1,5 ml wody, 15 a nastepnie zadaje 75 ml nasyconego roztworu wi¬ nianu dwuamonowego. Po jednogodzinnym miesza¬ niu rozdziela sie warstwy roztworów w rozdziela¬ czu i warstwe czterowodorofuranowa zateza sie pod próznia. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 20 chloroformem. Polaczonymi ekstraktami chlorofor¬ mowymi przemywa sie pozostalosc otrzymana po zatezeniu roztworu czterowodorofuranowego i roz¬ twór przemywa woda. Po osuszeniu roztworu nad siarczanem sodowym zateza sie go. Pozostalosc kry- 25 stalizuje sie w postaci chlorowodorku i w tym celu rozpuszcza sie ja w 20 ml etanolu, zakwasza 5n etanolowym roztworem kwasu solnego i zadaje absolutnym eterem az do zmetnienia. Krystalizu¬ jacy chlorowodorek odsacza sie po pozostawieniu 30 calosci w lodówce w ciagu nocy i przemywa ukla¬ dem etanol-eter, a nastepnie eterem. Substancje su¬ szy sie najpierw na powietrzu, po czym krótko w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 2,8 g (75% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze top- 35 nienia 235°C.Przyklad XXVI. (—)-N-(3'Hmetylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinan Z 1,84 g (0,0075 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu sporzadza sie zawiesine w 19 ml absolutnego chlor- 40 ku metylenu i 3 ml trójetyloarhiny i mieszajac za¬ daje w ciagu 30 minut roztworem 0,40 g (0,0185 mo¬ la) chlorku 3-metylo-2-furanokarboksylowego w 9,5 ml absolutnego chlorku metylenu. Nastepnie calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 45 zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi sie i w obecnosci lodu przemywa najpierw dwukrotnie porcjami po 7,5 ml kwasu solnego, po czym trzy¬ krotnie woda. Po osuszeniu roztworu chloroformo¬ wego nad siarczanem sodowym, zateza sie go pod 50 próznia. Pozostalosc zawiera (—)-N,0-dwu-(3'-mety- lo-2'-furoilo)-3-hydroksymorfinan, który bez dodat¬ kowego oczyszczania mozna bezposrednio stosowac w redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego.W tym celu pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml 55 absolutnego czterowodorofuranu i roztwór ten mie¬ szajac i chlodzac w temperaturze 5—10°C wkrapla sie do zawiesiny 0,57 g (0,0150 mola) wodorku lito¬ woglinowego w 15 ml absolutnego czterowodoro¬ furanu. Nastepnie calosc miesza sie w temperatu- 60 rze pokojowej w ciagu nocy, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie na lazni lodowej i mieszajac wprowadza kropla¬ mi 1,2 ml wody, a nastepnie 60 ml nasyconego 65 roztworu winianu amonowego. Calosc miesza siets 773M 14 energicznie w ciagu 1 godziny i dalej postepuje analogicznie jak w przykladzie XXV. Pozostalosc z roztworu chloroformowego krystalizuje sie z ukla¬ du metanol-woda. Otrzymuje sie 2,4 g (71°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 108°C. Po przekrystalizowaniu z ukladu me- tanol-woda temperatura topnienia produktu nie zmienia sie.Przyklad XXVII. (+)-N-(3'-metylofurfurylo)-3-hy- droksymorfinan Analogicznie jak w przykladzie XXVI (+)-3-hy- droksymorfinan poddaje sie reakcji z podwójna mo¬ lowa iloscia chlorku kwasu 3-metylo-2-furanokar- boksylowego, otrzymujac (+)-N,0-dwu-(3-metylo-2'- -furoilo)-3-hydroksymorfinan, który redukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego z wydajnoscia równa 92% wydajnosci teoretycznej do zwiazku ty¬ tulowego, o temperaturze topnienia 108°C.Przyklad XXVIII. (—)-N-(4'-metylofurfurylo)-3- -hydroksymorfinan Analogicznie jak w przykladzie XXV (—)-3-hy- droksymorfinan poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu 4-metylo-2-furanokarboksylowego, otrzymu¬ jac (—)-N-(4'-metylo-2'-furoilo)-3-hydroksymorfinan, który redukuje sie wodorkiem litowoglinowym.Z wydajnoscia równa 49°/o wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 172°C.Przyklad XXIX. (—)-N-[4'-metylofurylo-metylo- -(3')]-3-hydroksymorfinan Z (—)-3-hydroksymorfinanu i chlorku kwasu 4-metylo-furanokarboksylowego-3, analogicznie jak w przykladzie XXV, otrzymuje sie z wydajnoscia równa 61% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 195—198°C.Przyklad XXX. (—)-N-[5'-metylofurylo-metylo- -(3')]-3-hydroksymorfinan Analogicznie jak w przykladzie XXV, na drodze reakcji (—)-3-hydroksymorfinanu z chlorkiem kwa¬ su 5-metylofuranokarboksylowego-3 i redukcji wo¬ dorkiem litowoglinowym, otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa 80% wydajnosci teoretycznej produkt tytulowy o temperaturze topnienia 196—198°C.Przyklad XXXI. N-furfurylo-3-acetoksymorfinan Zwiazek ten otrzymuje sie na drodze acetylowa- nia N-furfurylo-3-hydroksymorfinanu za pomoca bezwodnika octowego w pirydynie. Chlorowodorek tego zwiazku wykazuje temperature topnienia 165—167°C.Przyklad XXXII. N-furfurylo-3-metoksymorfinan Zwiazek ten otrzymuje sie z N-furfurylo-3-hy- droksymorfinanu na drodze O-metylowania za po¬ moca dwuazometanu w czterowodorofuranie lub za pomoca wodorotlenku fenylo-trójmetylo-amoniowe- go w dwumetyloformamidzie. Produkt reakcji wy¬ odrebnia sie w postaci chlorowodorku, który wyka¬ zuje temperature topnienia 202—204°C.Przyklad XXXIII. (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 4,0 g (0,01 mola) chlorowodorku (±)-N-furfurylo- -3-acetoksymorfinanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i roztwór zadaje 25 ml 2n lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym odpedza metanol pod próznia.Pozostalosc wytrzasa sie z 25 ml 2n chlorku amo¬ nowego i 50 ml chloroformu, warstwe chloroformo¬ wa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku, analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 2,9 g (80,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 238—240°C.Przyklad XXXIV. (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 4,0 g (0,01 mola) chlorowodorku (±)-N-furfurylo- -3-acetoksymorfinanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut w mieszaninie 100 ml metanolu i 25 ml 2n kwasu solnego. Nastepnie calosc alkalizuje sie amo¬ niakiem i metanol odpedza pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie w warstwach chloroformu i wody, z warstwa chloroformowa postepuje sie dalej ana¬ logicznie jak w przykladzie XXXIII i wyodrebnia pozostalosc w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie 2,7 g (75% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 238—240°C.Przyklad XXXV. (±)-N-furfurylo-3-hydroksymor- finan 4,0 g (0,01 (mola) chlorowodorku (±)-N-furfufylo- -3-acetoksymorfinanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, wytrzasa sie z 25 ml wody, 5 ml 2n amoniaku i 50 ml eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego eteru, po czym roztwór mieszajac wkrapla sie w tempera¬ turze 10°C do zawiesiny 0,38 g (0,01 mola) wodorku litowoglinowego w 20 ml absolutnego eteru. Na¬ stepnie calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, po czym ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Mieszanine chlodzi sie nastepnie na laz¬ ni lodowej i mieszajac zadaje kroplami 0,4 ml wody, 0,4 ml 15% lugu sodowego i ponownie 1,2 ml wo¬ dy. Osad odsacza sie i dokladnie przemywa eterem.Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie jako po¬ zostalosc produkt reakcji, który wyodrebnia sie w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 3,0 g (83,5% wydajnosci teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowa¬ niu z ukladu etanol-eter wykazuje temperature topnienia 238—240°C.Przyklad XXXVI. (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 3,8 g (0,01 mola) (±)-N-furfurylo-3-metoksymorfi- nanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, ogrzewa sie z 35 g chlorowodorku piry¬ dyny w ciagu 30 minut na lazni olejowej^o tempe¬ raturze 200°C. Nastepnie calosc zadaje sie 20 g weglanu sodowego i 50 ml wody, a pirydyne od¬ pedza sie na drodze destylacji z para wodna. Ca¬ losc nastepnie chlodzi sie, ekstrahuje chloroformem, po czym roztwór osuszony nad siarczanem sodowym oczyszcza sie droga przesaczenia przez zloze 75 g tlenku glinowego (o stopniu aktywnosci III, obojet¬ nego). Zbiera sie okolo 300 ml eluatu frakcjami, laczy frakcje zawierajace czysta substancje i od- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 77393 16 parowuje pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 2,2 g (61°/o wydajnosci teo¬ retycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu wykazuje temperature topnienia 238—240°C.Przyklad XXXVII, (±)-N-furfurylo-3-hydroksy- morfinan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku (±)-N-furfurylo- -3-metoksymorfinanu ogrzewa sie z 21 g KOH w 140 ml glikolu dwuetylenowego w ciagu 5 godzin na lazni olejowej o temperaturze 200°C. Nastepnie calosc rozciencza sie 860 ml wody, zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym, a nastepnie alkalizuje amo¬ niakiem. Calosc ekstrahuje sie chloroformem, po czym polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, produkt oczyszcza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XXXVI na tlenku glinowym i krystalizuje w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie 2,5 g (69,5§/o wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 238—240°C.Przyklad XXXVIII. (±)-N-(3'-metylofurfurylo)-3- -hydroksymorfinan 2,43 g (0,01 mola) (±)-3-hydroksymorfinanu acy- luje sie analogicznie jak w przykladzie VI, otrzy¬ mujac (±)-N-(3'-metylo-2'-furoilo)-3-hydroksymorfi- nan, który rozpuszcza sie w 50 ml absolutnej piry¬ dyny i roztwór zadaje 1,5 g bezwodnika octowego.Po uplywie 24 godzin calosc zateza sie pod próz¬ nia, a pozostalosc w obecnosci lodu rozdziela sie w warstwach wody i chloroformu. Warstwe chloro¬ formowa w obecnosci lodu przemywa sie najpierw dwukrotnie porcjami po 10 ml 2n kwasu solnego, po czym dwukrotnie woda. Nastepnie roztwór chlo¬ roformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc skladajaca sie z (±)-N-(3/-metylo-2'-furoilo)-3-acetoksymorfinanu redukuje sie analogicznie jak w przykladzie XXV.Otrzymuje sie 2,65 g (71% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 235°C.' Przyklad XXXVIII/A. (—)-N-furfurylo-3-hydro- ksymorfinan 2,43 g (0,01 mola) (—)-3-hydroksymorfinanu z 1,0 g 98°/o kwasu mrówkowego miesza sie i ogrzewa w otwartym naczyniu reakcyjnym do tefnperatury 150°C, az do utworzenia sie stopu, który utrzymuje sie; w tej temperaturze przez 15 minut. Nastepnie dodaje sie 1,05 g swiezo destylowanego furfurolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna dalej przez 30 mi¬ nut, do temperatury 150°C, po czym dodaje 50 ml 2n HC1 i ogrzewa do wrzenia. Goraca mieszaniine reakcyjna przenosi sie do rozdzielacza. Po oziebie¬ niu naczynie reakcyjne splukuje sie 50 ml chloro¬ formu i 75 ml 2n NH3 i popluczyny przenosi do mieszaniny reakcyjnej w rozdzielaczu. Po energicz¬ nym wytrzasaniu i rozdzieleniu sie faz, oddzielona warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 25 ml chloroformu, polaczone warstwy chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z 10 ml etanolu. Wydajnosc: 1,4 g, co od¬ powiada 43,5f/o wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia produktu wynosi 205—207°C, po przekrystalizowaniu z etanolu 2Q6—207oC, PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -(furylometylo)-inorfinanu o ogólnym wizorae 1, 5 w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub acetylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze morfinan o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilo- 10 wy, aryloalkilowy lub acylowy, poddaje sie reakcji z pochodna furylometylowa o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub podstawnik dajacy sie na drodze reakcji che¬ micznej przeksztalcic w atom wodoru, rodnik mety- 15 Iowy lub etylowy, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, grupe alkilosul- fonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, korzyst¬ nie p-toluenosulfonyloksylowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym R' i Z maja wyzej podane 20 znaczenie, albo morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z formaldehydem i z pochodna furanu o wzorze 5, w którym Z ima wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, albo morfinan o wzorze 2 poddaje sie, w obec- 25 nosci katalitycznie zaktywowanego wodoru lub kwasu mrówkowego, reakcji z furylometana- lem o wzorze 6, w którym Z ma wyzej podane zna¬ czenie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, albo morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze 30 zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R' i Z maja wyzej podane znacze¬ nie, i produkt o wzorze 8 redukuje sie za pomoca wodorku metalu, korzystnie wodorku komplekso- 35 wego, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, a R' ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub aryloalkilo¬ wy, i jesli w podanych reakcjach otrzymano zwia¬ zek o wzorze 4, w którym Z ma inne znaczenie niz 40 podstawnik Ri, wówczas przeksztalca sie podstaw¬ nik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, od- 45 alkilowuje lub adacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylo¬ wy, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 50 metylowy lub acetylowy, metyluje lub acetyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru, i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addy- 55 cyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie racematy, mieszaniny ra- cemiczne lub optycznie czynne izomery zwiazków 60 wyjsciowych o wzorze
2.
3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza grupe karboksylowa, dekarboksyluje sie, a zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe formylo- 65 wa, hydroksymetylowa, acetylowa, fprmylometylo-17 77393 1S wa, lub atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, redukuje sie.
4. Sposób wedlug zastnz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ków organicznych lub mieszanin rozpuszczalników organicznych, korzystnie w srodowisku mieszaniny dwumetyloformamidu i czterowodorofuranu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ie reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszani¬ ny rozpuszczalników.
6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ie reakcje N- lub O-acylowania lub N-alkilowania prowadzi s;ie w obecnosci srodków wiazacych kwas. .
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie aminy, we¬ glany, wodoroweglany, wodorotlenki lub tlenki me¬ tali. N-CH^ *y- R, Wasr 1 N-CH2- WzOr 2KI. 12p,14 77393 MKP C07d 43/32 C-CH, {^ Z O RO Wzór 3 -N-CHa—f~\—Z O Wzór 4 N^CH; 1 sO RO Wzór 4a CL .C- H' O' / Wzór 5 Wzdr 6 • C Wzór 7 O ! N C- R'0 Wzór 8KI. 12p,14 77393 MKP C07d 43/12 ¦N H R'0' ? X-CHj—^~VZ * R' N-cHt—^y~z gdy Z*R, R'0 N-c^-^yR, i&£Ll^ O RO N-CHt—CV- a i Schemat 2KI. Iap,i4 773M MKP C07d 43/82 N-H * Oz O |-L/kato(lnHof tobHCOOH. f?0 LT*-0*-O* t*Z*R, N—CH,- O «*R'*R N~CH2 ^-R( 'H—H Cf __ Schemol 3 *' R'0 N-CH,—^-R, «dy R* R RO N—CH,—# V~R. 0' Schemof 4 Krak. Zakl. Graf., Zaklad nr 3, zam. 2(2/75 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712107989 DE2107989A1 (de) | 1971-02-19 | 1971-02-19 | N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL77393B1 true PL77393B1 (pl) | 1975-04-30 |
Family
ID=5799263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972153546A PL77393B1 (pl) | 1971-02-19 | 1972-02-18 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3793329A (pl) |
| AT (3) | AT312588B (pl) |
| AU (1) | AU468490B2 (pl) |
| BE (1) | BE779582A (pl) |
| BG (4) | BG22833A3 (pl) |
| CA (1) | CA969180A (pl) |
| CH (2) | CH567503A5 (pl) |
| CS (4) | CS166806B2 (pl) |
| DD (1) | DD96484A5 (pl) |
| DE (1) | DE2107989A1 (pl) |
| DK (1) | DK136721C (pl) |
| ES (4) | ES399875A1 (pl) |
| FR (1) | FR2125599B1 (pl) |
| GB (1) | GB1379781A (pl) |
| HU (1) | HU162947B (pl) |
| IE (1) | IE36116B1 (pl) |
| IL (1) | IL38788A (pl) |
| NL (1) | NL7202153A (pl) |
| NO (1) | NO134055C (pl) |
| PH (1) | PH10385A (pl) |
| PL (1) | PL77393B1 (pl) |
| RO (4) | RO63019A (pl) |
| SE (1) | SE363826B (pl) |
| SU (4) | SU440837A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA721072B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2229770A1 (de) * | 1972-06-19 | 1974-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE2230154A1 (de) * | 1972-06-21 | 1974-01-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE2238839A1 (de) * | 1972-08-07 | 1974-02-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| US3923987A (en) * | 1972-08-07 | 1975-12-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical compositions containing an n-furyl-or thienyl-methyl)- -oxy-7,8 -dihydro-normorphinone or norcodeinone and method of use |
| DE2245141A1 (de) * | 1972-09-14 | 1974-03-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-(heteroarylmethyl)-desoxynormorphine und -norcodeine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| US3975368A (en) * | 1972-09-14 | 1976-08-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical compositions containing an N-(furyl- or thienyl-methyl)-desoxy-normorphine or norcodeine and method of use |
| US4232026A (en) * | 1978-07-20 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them |
| US7923454B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| GB0421687D0 (en) * | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
| GB2471800B (en) * | 2006-05-25 | 2011-03-09 | Alpharma | Preparation of N-alkylated morphinans by reduction of an iminium group |
| AU2007267362B2 (en) * | 2006-05-25 | 2011-08-11 | Alpharma (Bermuda) Investments Ltd | Process useful in the preparation of morphinan antagonists |
| KR100780932B1 (ko) * | 2006-05-30 | 2007-11-30 | 엠텍비젼 주식회사 | 컬러 보간 방법 및 장치 |
| EP3294714B1 (en) | 2015-05-08 | 2023-03-15 | Nektar Therapeutics | Morphinan derivatives for the treatment of neuropathic pain |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE573099A (pl) * | 1957-12-04 |
-
1971
- 1971-02-19 DE DE19712107989 patent/DE2107989A1/de active Pending
-
1972
- 1972-02-09 US US00224973A patent/US3793329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-02-10 RO RO7200076826A patent/RO63019A/ro unknown
- 1972-02-14 PH PH13267A patent/PH10385A/en unknown
- 1972-02-16 RO RO7200076825A patent/RO63262A/ro unknown
- 1972-02-16 CH CH755175A patent/CH567503A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-16 RO RO7200076824A patent/RO63012A/ro unknown
- 1972-02-16 RO RO7200069780A patent/RO62412A/ro unknown
- 1972-02-16 CH CH219772A patent/CH567501A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-17 SU SU1750069A patent/SU440837A3/ru active
- 1972-02-17 CS CS3425*A patent/CS166806B2/cs unknown
- 1972-02-17 ES ES72399875A patent/ES399875A1/es not_active Expired
- 1972-02-17 CS CS3426*A patent/CS166807B2/cs unknown
- 1972-02-17 SU SU1939073A patent/SU481155A3/ru active
- 1972-02-17 BG BG021205A patent/BG22833A3/xx unknown
- 1972-02-17 CS CS3427*A patent/CS166808B2/cs unknown
- 1972-02-17 BG BG021204A patent/BG20357A3/xx unknown
- 1972-02-17 CS CS1036A patent/CS166805B2/cs unknown
- 1972-02-17 BG BG019747A patent/BG20584A3/xx unknown
- 1972-02-17 HU HUBO1351A patent/HU162947B/hu unknown
- 1972-02-17 BG BG021203A patent/BG20356A3/xx unknown
- 1972-02-17 SU SU1939076A patent/SU466658A3/ru active
- 1972-02-18 NO NO491/72A patent/NO134055C/no unknown
- 1972-02-18 AT AT01364/72A patent/AT312588B/de active
- 1972-02-18 CA CA135,013A patent/CA969180A/en not_active Expired
- 1972-02-18 DD DD160981A patent/DD96484A5/xx unknown
- 1972-02-18 AT AT108273A patent/AT318599B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-18 NL NL7202153A patent/NL7202153A/xx unknown
- 1972-02-18 SE SE02039/72A patent/SE363826B/xx unknown
- 1972-02-18 BE BE779582A patent/BE779582A/xx unknown
- 1972-02-18 IE IE206/72A patent/IE36116B1/xx unknown
- 1972-02-18 PL PL1972153546A patent/PL77393B1/pl unknown
- 1972-02-18 DK DK76972A patent/DK136721C/da active
- 1972-02-18 GB GB765072A patent/GB1379781A/en not_active Expired
- 1972-02-18 ZA ZA721072A patent/ZA721072B/xx unknown
- 1972-02-18 IL IL38788A patent/IL38788A/xx unknown
- 1972-02-18 FR FR7205575A patent/FR2125599B1/fr not_active Expired
- 1972-02-18 AU AU39140/72A patent/AU468490B2/en not_active Expired
- 1972-02-18 AT AT108373A patent/AT318600B/de not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-06-25 SU SU1940421A patent/SU488411A3/ru active
- 1973-11-17 ES ES420628A patent/ES420628A1/es not_active Expired
- 1973-11-17 ES ES420630A patent/ES420630A1/es not_active Expired
- 1973-11-17 ES ES420629A patent/ES420629A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3985881A (en) | 1(3,4,5-Trimethoxybenzamido methyl) tetrahydro isoquinoline derivatives and a process for their production | |
| DE2105743C3 (de) | 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| JPS60358B2 (ja) | ベンゾモルフアン化合物の製法 | |
| DE2108954A1 (en) | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents | |
| NO134055B (pl) | ||
| EP0052932B1 (en) | 2-aminotetralin compounds and pharmaceutical compositions having central alpha1 agonist activity | |
| US3823150A (en) | 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof | |
| DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| CA2137611A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives | |
| PL141640B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene | |
| US3946012A (en) | 6-L-dihydroxyethyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl pteridine and process for producing the same | |
| CH517732A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen | |
| CH619683A5 (pl) | ||
| US4232160A (en) | Isoquinoline propionamides exhibiting analgesic properties | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US3542796A (en) | Certain hexahydro-1,12-trimethylene-indolo(2,3-a)quinolizines | |
| US3865943A (en) | Pharmaceutical compositions containing an n-(furyl-methyl)-3-oxy-morphinan and method of use | |
| US3887686A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 2-(furyl-methyl)-6,7-benzomorphan and method of use | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones | |
| PL101823B1 (pl) | A method of producing new derivatives of indoloquinolysidine | |
| US3476755A (en) | 8,13-diazasteroids | |
| PL94151B1 (pl) | ||
| DE2229770A1 (de) | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| GB2107317A (en) | 20,21-dinoreburnamenine derivative | |
| DE2434015A1 (de) | 1-phenyl-6-azabicyclo eckige klammer auf 3,2,1 eckige klammer zu octanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel |