SU481155A3 - Способ получени -(фурил-метил)морфинанов - Google Patents

Description

восстановител , например алюмогидрида лити , и полученные соединени  выдел ют в случае, когда R означает атом водорода, или подвергают дезалкилированию в с.тучае, когда Rозначает алкильную группу, отличную от метильной, НЛП аралкильпую группу, нлп омыл ют в случае, если R означает ацильную группу, отличную от ацетильной, после чего выдел ют или подвергают алкилированию или ацетилировапию дл  получепи  соединений формулы I с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли известными приемами.

Процесс протекает в первой стадии в услови х реакции Шоттеи-Баумапа с образованием N-фуроилморфииапов , формулы IV. Если примен ют морфинаны формулы П, где R означает атом водорода, (3-оксиморфинан ), то, примен   2 мол  хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты формулы III, получают производное N, 0-дифуроила формулы IV (R в этом случае означает замещенный фуроильпый радикал).

Во второй стадии предлагаемого способа амиды карбоповой кислоты формулы IV восстанавливают в целевые соединени . В качестве восстановител  предпочтительно используют комплексные гидриды металлов, в особенности алюмогидрид лити . Примен ют или рассчитанное количество, или преимущественно избыток гидрида, предночтительно до двойного рассчитанного количества. Реакцию провод т в среде подход щего инертного растворител  или смеси растворителей, например в среде иростых зфиров, предпочтительно в тетрагидрофуране. Температура реакции может колебатьс  в щирокнх пределах. Предпочтительной  вл етс  температура между 0°С и температурой кипени  растворител  или смеси растворителей. При восстановлении производных N, 0-дифуроила формулы IV комплексными гидридами металла, нар ду с восстановлением карбопильной группы одновременно отщепл етс  также 0-ацильный радикал и в этом случае получают соединени  формулы 1, где R означает водород. Продукты реакции выдел ют и кристаллизуют известными методами.

Zi нар ду со значени ми Ri, может также представл ть собой карбоксильную, формильную , оксиметильную, ацетильную, формилметильнуЮ группы или атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома. Если Z означает карбоксильную группу, то эти соединени  можно декарбосилированием перевести в соединени  формулы I, в которой RI означает атом водорода. Если Z-формильна , оксиметильна , ацетильиа  или формилметильна  груипа, то восстановлением эти соединени  можно перевести в соединени  формулы I, где RI - метильна  или этильна  группа. Восстановление можно проводить известными методами, иапример каталитическим гидрированием, восстановлением натрием и спиртом или цинком и уксусной кислотой и др. Если Z означает атом галогена, предпочтительно атом хлора пли брома, то полученные соедипепн  могут быть превраН1епь каталитическим гидрированием в соедииени  формулы I, в которых Ri означает атом водорода.

Пелевые соединени  получают как в оптически активной, так и в рацемической форме .

Пример 1. (+)-Ы-(3-метилфурфурил)-3оксиморфинан .

2,43 г (0,01 мол ) (-)-3-оксиморфинана при нагревании раствор ют в 35 мл метанола и к нему при перемешивании добавл ют раствор 2,5 г карбоната кали  в 4 мл воды. После охлаждени  до 20°С в течение 10 мин добавл ют 1,74 г (0,011 мол ) хлорапгидрида З-метилфуран-2-карбоновой кислоты и реакционную смесь в течение 5 ч сильно размещивают . Затем метанол удал ют в вакууме и остаток встр хивают с хлороформом и водой. Слой хлороформа отдел ют и промывают с помощью 2н. сол ной кислоты и затем 2 раза водой. После сущки иад сульфатом натри  унаривают в вакууме. С целью удалени  остатков воды и хлороформа остаток раствор ют в абсолютном бензоле и раствор оп ть упаривают.

Остаток ()-К-(3-метнл-2-фуроил)-3-оксиморфинана раствор ют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, при перемешивании и охлаждении до 10°С прикапывают в суспензию 0,76 г (0,02 мол ) алюмогидрида лити  в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в

течение ночи продолжают размешивать при комнатной температуре. Затем охлаждают в лед ной бане и при интенсивном перемешивании добавл ют но капл м 1,5 мл воды и затем примешивают 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммони . После одночасового перемешивани  раздел ют слои в делительной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водный слой 3 раза экстрагнруют хлороформом. Объединенные

экстракты и остаток после упаривани  раствора тетрагпдрофурана промывают водой п после сушки над сульфатом натри  упаривают . Остаток сристаллизуют в виде гидрохлорида . Дл  этой цели продукт раствор ют в

20 мл этанола, подкисл ют 5 н. раствором сол иой кислоты в этаноле и приливают абсолютный эфир до помутнени . Кристаллизующийс  гидрохлорид после сто ни  в течение почи отсасывают п промывают этанолом/

эфиром п затем эфиром. Сушат на воздухе и непродолжительное врем  при 80°С; получают 2,8 г, что соответствует выходу 75%, от теоретического, т. пл. 235°С.

П р и м е р 2. (+) -Х- (3-мет;;лфурфурил) -3-оксиморфипан .

( + )-3-оксиморфинан подвергают реакции обмена с двойным мол рным количеством хлор ангидрида З-метпл-2-фуранкарбоновой кислоты и получают ( + )-N, 0-ди-(3-.метил-2-фуроил )-3-оксиморфинан, ко10ръ№ восстанавливают алюмогидридом лити  и получают вышеуказанное соединение. Выход 92%, т. пл. 108°С.

Пример 3. (-)-N-(4-метилфурфурил)-3-оксиморфинан .

Онисанным в примере I способом (-)-3-окспморфпнан подвергают реакции обмена с хлорапгидридом 4-метил-2-фурапкарбоновой кислоты и нолучают (-)(4-метил-2-фуроил )-3-оксиморфипап, который восстанавливают алапатом лити . Получают указанное соединение, выход 49%, т. пл. 172°С.

Пример 4. (-)-Ы- 4-метилфурилметил- (3)-3-оксиморфипан.

Способом, описаппым в примере 1, получают из (-)-3-оксиморфинана и хлорангидрида 4-метилфуран-З-карбоновой кислоты указанное соединение; выход 61%, т. пл. 195-198°С.

Пример 5. (-)-Н- 5-метилфурилметил (3) -3-оксиморфинан.

Описаппым в примере 1 способом, путем реакции обмена (-)-3-оксиморфинапа и хлорида 5-метилфуран-З-карбоновой кислоты и восстановлени  алапатом лити  получают указаппое соединение. Выход 80%, т. пл. 196- 198°С.

Пример 6. N-фурфурил-З-ацетоксиморфипан .

Соединение получают путем взаимодействи  N-фурфурил-З-оксиморфипана с уксусным апгидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида 165-167°С.

Пример 7. N-фурфурил-З-метоксиморфинап .

Соединение получают из N-фурфурил-З-оксиморфинана путем взаимодействи  с диазометапом в тетрагидрофуране или с фепилтриметилгидроокисью аммони  в диметилформамиде . Продукт реакции изолируют в виде гидрохлорида, т. пл. которого 202-204°С.

Пример 8. ( + )-Н-фурфурил-3-оксиморфппап .

4,0 г (0,01 мол ) гидрохлорида (+) ФУР фурил-3-ацетоксиморфинапа раствор ют в 100 мл метанола и к раствору прибавл ют 25 мл 2 п. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кип т т с обратным холодильником и затем удал ют метанол в вакууме. Остаток встр хивают с 25 мл 2н. хлорида аммони  и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отдел ют, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют гидрохлорид. Выход 2,9 г, что соответствует 80,5% от теоретического , т. пл. 238-240°С.

Пример 9. (+) -N-фурфурил-З-оксиморфинап .

4,0 г (0,01 мол ) гидрохлорида (+)-N-фурфурил-3-ацетокси морфинапа кип т т с обратным холодильником в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2н. сол ной кислоты в течение 5 мин. Затем раствор делают аммиачным и удал ют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и хлороформную

фазу обрабатывают, как описапо в примере 8. Остаток выдел ют в виде гпдрохлорпда . Выход 2,7 г, что соответствует 75% от теоретического, т. пл. 238-240°С.

Пример 10. (+)-N-фypфypпл-3-oкcимopфинап . 4,0 г (0,01 мол ) гидрохлорида ()-К-фурфурил-3-ацетоксиморфппапа встр хивают с 25 мл воды, 5 мл 2н. аммиака и

50 мл эфира. Отдел ют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натри  п упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного эфпра и раствор при перемешивании при 10°С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 мол ) алюмогпдрида лити  в 20 мл абсолютного эфира. Затем перемешивают в течепие 15 ч при комнатной температуре п 30 мин кип т т с обратным холодильником . Затем охлаждают в лед ной

бапе и при перемешивании по капл м добавл ют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще раз 1,2 мл воды; осадок отсасывают п тщательно промывают эфиром. После упаривапи  фильтрата получают продукт реакции, который изолируют в виде гидрохлорида .

Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира .

Пример 11. (-)-К-фурфурил-3-оксиморфинап .

3,8 г (0,01 мол ) (±)-Ы-фурфурил-3-метоксиморфинапа п 35 г пиридппгидрохлорида

в течение 30 мип нагревают на масл ной бане при 200°С. Затем прибавл ют 20гсоды п 50 мл воды п удал ют пиридин путем перегонки с вод ным паром. Смесь охлаждают, экстрагируют хлороформом и после сушки

над сульфатом натри  очищают раствор фильтрацией над окисью алюмини  (75 г, степепь активности III, нейтральна ). Собирают приблизительно 300 мл фракций элюата, которые объедин ют с чистым веществом иупаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде .хлоргидрата. Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического, т. пл. перекристаллизовапного вещества 238-240°С.

Пример 12. (Ч-)-М-фурфурил-З-оксиморфинан .

3,8 г (0,01 мол ) хлоргидрата (+)-К-фурфурил-3-метоксиморфинапа и 21 г КОН в 140 мл дпэтилепгликол  в течепие 5 ч нагревают при 200°С в масл пой бане. Затем разбавл ют 860 мл воды, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой п раствор делают аммиачным. Экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстракты

хлороформа водой. После сушки над сульфатом натри  очищают над окисью алюмини , как описано в примере 11, и кристаллизуют в виде гпдрохлорпда. Выход 2,5 г, что соответствует 69,5%. от теоретического, т. пл.

238-240°С.