PL80107B1

PL80107B1 -

Info

Publication number: PL80107B1
Application number: PL13443069A
Authority: PL
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1975-08-30
Also published as: SE343861B; FR2014324A1; AT291991B; BR6910197D0; ES368715A1; CS151519B2; YU155169A; ES390399A1; NL6909076A; CH521992A

Description

Uprawniony z patentu: Merck and CO., Inc. Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzimidazolu podstawionych w pozycji 2, które sa przydatne jako srodki przeciw robakom w leczeniu schorzen zwanych robaczyca- mi (Helminthiases). W szczególnosci wynalazek do¬ tyczy sposobu wytwarzania benzimidazoli podsta¬ wionych w pozycji 2 grupa 4-tiazolilowa, a na¬ stepnie podstawionych w pierscieniu benzimidazo- lowym grupa amidowa lub karbaminowa w pozy¬ cji 5 lub 6.Benzimidazole podstawione w pozycji 2 róznymi podstawnikami byly juz opisywane i proponowa¬ ne do szeregu zastosowan. Niektóre z tych zwiaz¬ ków, szczególnie 2-arylo- 2-heterobenzimidazole, sa znane jako srodki o dzialaniu przeciwrobaczyco- wym, podczas gdy inne sa stosowane w charakte¬ rze antymetabolitów. Odczuwa sie jednak wyraz¬ ny brak dogodnych sposobów wytwarzania tego rodzaju zwiazków.W amerykanskich opisach patentowych nr 3 206 468 oraz 3 325 506 przedstawiono sposób wytwarza¬ nia 2-podstawionych benzimidazoli za pomoca cy- klizacji, N-fenylo-amidyny. Zaden z tych opisów nie dotyczy w zadnym razie wytwarzania benzi¬ midazoli majacych nietrwala grupe karbaminowa w pierscieniu. Z obydwu opisów wynika, ze kazdy podstawnik w pierscieniu benzimidazolowym mo¬ ze byc zarówno odporny na stosowane reagenty i nie moze ulegac interferencji w czasie cykliza- cji. W zadnym z przytoczonych opisów nie poda- 10 20 25 no, ze amidyna, stanowiaca produkt posredni, mo¬ ze byc poddana procesowi, który prowadzilby do utworzenia 2-podstawionych benzimidazoli, posia¬ dajacych grupe karbaminowa w 5 pozycji.Nowy sposób wedlug wynalazku pozwala na wy¬ twarzanie pozadanych zwiazków.Produkty wytwarzane nowym sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi benzimidazolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa. Pod pojeciem nizszej grupy alkoksylowej, oznaczaja¬ cej R, rozumie sie proste lub rozgalezione rodniki alkoksylowe, zawierajace 1—10 atomów wegla.Korzystna nizsza grupa alkoksylowa jest grupa izopropoksylowa. Grupa R-(CO)-NH- znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscienia fenylowego czastecz¬ ki benzimidazolu.Stwierdzono, ze zwiazki te odznaczaja sie wybit¬ na aktywnoscia przeciwrobaczycowa i z tego wzgle¬ du posiadaja wartosc handlowa. Jednakze istnie¬ je wyrazny brak sposobów wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, wykazuja wysoka aktywnosc przeciw robakom i z tego wzgledu sa przydatne do leczenia robaczyc u zwierzat. Schorzenie, lub grupa schorzen zwanych ogólnie robaczyca, wy¬ wolywane jest przez pasozytnicze robaki (Helmin- thia) atakujace organizm zwierzecia. Robaczyca 801078Q1< 3 stanowi powazny problem ekonomiczny w hodowli zwierzat domowych, takich jak swinie, krowy, owce, kozy, psy, i drób. Inna grupa robaków zwa¬ nych nematodami wywoluje szeroko rozpowszech¬ nione i czesto powazne infekcje u róznych rodza- 5 jów zwierzat. Niektóre rodzaje nematod wywoluja przykre infekcje u ludzi w szczególnosci w kra¬ jach tropikalnych.Najbardziej rozpowszechnionymi rodzajami ne¬ matod atakujacych zwierzeta sa Haemonchus, 10 Trichostrongylus, Ostertagia, Hematodirus, Coope- ria, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuria, Ascaris, Capillaria, Heterakis i Ancylo- stoma. Niektóre z nich, jak Trichostrongylus, Ne- matodirus i Cooperia, atakuja przede wszystkim 15 jelita, inne, jak Haemonchus i Ostertagia wystepu¬ ja najczesciej yw* ^oladku. Pasozytnicze infekcje zwane robaczycami sa przyczyna anemii, niestraw¬ nosci, oslabienia, utraty wagi, powaznych uszko¬ dzen scianek jelit, a nie leczone powoduja czesto- 20 kroc smierc zaatakowanego zwierzecia. Karbamino- i acyloamino-benzimidazole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okazaly sie nieoczekiwanie wy¬ soce aktywnymi srodkami przeciw wyzej wymie¬ nionymrobakom. . 25 Zwiazki te, stosowane w charakterze srodków przeciwrobaczycowych, mozna podawac doustnie w dawkach jednostkowych w postaci kapsulek, pigulek, tabletek lub leków cieklych. Leki ciekle stanowia zazwyczaj wodne zawiesiny lub dysper- 30 sje srodka czynnego wraz ze srodkiem ulatwiaja¬ cym powstawanie zawiesin, np. bentonitem, srod¬ kiem zwilzajacym lub innym srodkiem pomocni¬ czym. Na ogól leki ciekle zawieraja równiez sro¬ dek przeciwpienieniu. 35 Kapsulki i pigulki skladaja sie ze srodka czyn¬ nego zmieszanego z nosnikiem, np. skrobia, tal¬ kiem, stearynianem magnezu lub fosforanem dwu- wapniowym. Jesli srodek przeciwrobaczycowy po¬ dawany jest w karmie zwierzecia, to nalezy go z nia dobrze wymieszac lub uzyc jako przykrywki, lub tez podac srodek w postaci pastylek, dodajac go do gotowej karmy. Zwiazki grzeciwrobaczycowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez aplikowac zwierzetom w postaci zastrzy¬ ków dozoladkowych, domiesniowych lub dotcha- wicowych. W tym przypadku benzimidazol rozpu¬ szcza sie lub dysperguje w cieklym nosniku.Optymalna ilosc srodka czynnego zalezy oczy- 50 wiscie od rodzaju uzytego benzimidazolu, gatunku leczonego zwierzecia oraz typu i zjadliwosci roba- czycy. Na ogól dobre wyniki ze srodkami wytwa- rzanymi sposobem wedlug wynalazku uzyskiwano przy podawaniu doustnym w ilosci 5—125 mg na 55 kilogram ciezaru zwierzecia, przy czym cala daw¬ ke podawano od razu lub tez dzielono ja na mniej¬ sze dawki, rozlozone na stosunkowo krótki okres czasu, np. 1—2 dni. Stosujac zwiazki wedlug wy¬ nalazku, uzyskuje sie doskonale wyniki leczenia 60 robaczyc przez podanie srodka czynnego w ilosci 10—70 mg/kg ciezaru zwierzecia w pojedynczej dawce. Technika podawania tych srodków zwie¬ rzetom znana jest specjalistom w dziedzinie we¬ terynarii. 65 4 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znalazly najpierw zastosowanie w leczemiu i/lub profilaktyce robaczyc u zwierzat domowych, takich jak owce, krowy, konie, psy, swinie i kozy, sa one jednak równie skuteczne w leczeniu ro¬ baczyc i u innych zwierzat.Celem wynalazku jest podanie sposobu wytwa¬ rzania pochodnych benzimidazolu, a w szczegól¬ nosci 2-(4-tiazolilo)-benzimidazolu podstawionego w pozycji 5 lub 6 grupa amidowa lub karbamino- wa o wzorze 1.Osiagniecie podanego wyzej celu i korzysci za¬ pewnia wedlug wynalazku nowy sposób wytwarza¬ nia 2-(4-tiazolilo)-benzimidazoli o wzorze 1, pole¬ gajace na tym, ze na pochodna N-amidynowa o wzorze 2, w którym R oznacza grupe nizsza al- koksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa, przy czym grupa R-(CO)-NH- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, zas X oznacza atom chlorowca lub wodoru, grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonyIowa, dzia¬ la sie zasada lub srodkiem inicjujacym powstawa¬ nie wolnych rodników w przypadku, gdy X o- znacza atom chlorowca lub grupe alkilo- lub ary- losulfonylowa, lub tez srodkiem utleniajacym, gdy X oznacza atom wodoru, wskutek czego zachodzi zamkniecie pierscienia, a nastepnie wyodrebnia sie otrzymany produkt. Otrzymano równiez sole tych zwiazków oraz podano sposób ich wytwarzania., Stwierdzono, ze benzimidazole o podanym wyzej wzorze 1 mozna wytwarzac bezposrednio, dziala¬ jac na zwiazek o wzorze 2 zasada lub srodkiem inicjujacym powstawanie wolnych rodników w przypadku, gdy X oznacza atom chlorowca lub grupe alkilo- lub arylosulfonylowa lub tez srod¬ kiem utleniajacym, gdy X oznacza atom wodoru, wskutek czego nastepuje zamkniecie pierscienia jak to opisano schematycznie wzorem 3, w któ¬ rym R i X maja wyzej podane znaczenie.Reakcje wedlug wynalazku przeprowadza sie w ten sposób, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie srodkiem zasadowym w przypadku, gdy X ozna¬ cza atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa lub tez srodkiem inicjujacym chemicznym lub wolnorodnikowym. Gdy X we wzorze 2 oznacza atom wodoru, korzystnym spo¬ sobem wywolania cyklizacji jest reakcja ze srod¬ kiem utleniajacym, korzystnie bedacym sola me¬ talu, która prowadzi sie w sposób opisany ponizej.Jesli X we wzorze 2 oznacza atom chlorowca, korzystny sposób przeprowadzenia reakcji polega na zmieszaniu zwiazku o wzorze 2 ze srodkiem zasadowym, którym moga byc zasady nieorganicz¬ ne, np. wodorotlenki metali alkalicznych, wodoro¬ tlenek amonowy, wodorotlenki metali ziem alka¬ licznych, weglany metali alkalicznych, weglany me¬ tali ziem alkalicznych i wodorki metali alkalicz¬ nych, jak równiez zasady organiczne.Konkretnym przykladem tego rodzaju srodków sa wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek litowy, wodorotlenek amonowy, wo¬ dorotlenek wapniowy, weglan sodowy, weglan po¬ tasowy, wodorek sodowy, aminy organiczne, np. dwumetyloamina, trójalkiloaminy, butyloamina i metyloamina. Mozna oczywiscie stosowas równiez mieszaniny tych srodków oraz latwe do przewidze-5 nia ich odpowiedniki. Niektóre z tych srodków sa szczególnie korzystne, jak np. wodorotlenki meta¬ li alkalicznych, zwlaszcza wodorotlenek sodowy.W przypadku gdy X oznacza atom chlorowca lub grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa, zamkniecie pierscienia mozna wywolac mieszajac zwiazek o wzorze 2 z chemicznym lub fizycznym inicjatorem powstawania wolnych rodników, np. z nadtlenkami lub wodoronadtlenkami, lub tez z sub¬ stancjami dajacymi nadtlenki lub wodoronadtlenki w warunkach reakcji albo pod wplywem swiatla.Korzystnie jako zródlo swiatla stosuje sie promie¬ nie ultrafioletowe, w szczególnosci o dlugosci fali ponizej 3000 A.Surowce wyjsciowe o wzorze 2 w sposobie we¬ dlug wynalazku moga zawierac przy atomie N* imidazolowego fragmentu czasteczki reaktywny a- tom chlorowca, np. chlor, brom, jod lub fluor albo organiczny rodnik sulfonylowy* np. alkilosulfonylo- wy, przy czym alkil moze liczyc 1—10 atomów we¬ gla, lub tez moga zawierac rodnik arylosulfony- lowy, w którym arylem moze byc fenyl, naftyl lub podstawiona grupa arylowa.Konkretnym przykladem tej ostatniej grupy jest tosyl, tj. tolueno-4-sulfonyl, oraz p-bromobenzeno- -sulfonyl. Oczywiscie podstawnikiem przy azocie N* moze byc kazda inna chemicznie równowazna grupa reaktywna, zdolna do wywolania powyzszej reakcji.Ilosci skladników branych do reakcji moga sie zmieniac w szerokim zakresie, chociaz korzystnie jest stosowac ilosci stechiometryczne. Jesli zam¬ kniecie pierscienia zachodzi pod wplywem zasa¬ dy, to korzystny stosunek molowy zasady do su¬ rowca wyjsciowego o wzorze 2 wynosi od 1:1 do 3:1.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, jakkolwiek reakcja moze przebie¬ gac równiez i bez rozpuszczalnika. Ilosc uzytego rozpuszczalnika moze sie zmieniac, tworzac we¬ dle potrzeby roztwory od stezonych do rozcienczo¬ nych, w zaleznosci od rodzaju stosowanych reagen¬ tów. Rozpuszczalnikiem szczególnie odpowiednim do prowadzenia reakcji jest woda, a korzystnie roztwory wodne mieszajacych sie z nia rozpusz¬ czalników, takich jak alkohole, aceton, dwumety- losulfotlenek i dwumetyloformamid.Reakcje mozna równiez prowadzic w warunkach bezwodnych. W tym przypadku nalezy stosowac rozpuszczalnik polarny, np. alkohol. Ponadto, jesli reakcje prowadzi sie przy uzyciu zasady w rodzaju wodorku sodowego, korzystnie jest stosowac roz¬ puszczalniki weglowodorowe, np. benzen, ksylen i toluen. Wybór rozpuszczalnika zalezy od pozosta¬ lych warunków i reagentów procesu.Reakcje korzystnie prowadzi sie w zakresie tem¬ peratur od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, przy czym zalezy ona oczywiscie od rodzaju rozpu¬ szczalnika uzytego do reakcji. W ogólnosci ko¬ rzystny zakres temperatury reakcji wynosi 25°— —150°, szczególnie korzystnie 50°—120°C.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, lub w razie potrzeby od niego nizszym lub wyzszym, co zalezy oczywiscie od pozostalych 1107 6 warunków reakcji. Jednak na ogól korzystnie jest prowadzic reakcje pod cisnieniem atmosferycznym.Gzas prowadzenia reakcji wynosi korzystnie npo- nizej jednej godziny, jakkolwiek maksymalne wy- 5 dajnosci uzyskuje sie* przedluzajac czas reakcji do trzech godzin. Przebieg Te akcji jest oczywiscie za¬ lezny od rodzaju surowców wyjsciowych oraz od warunków reakcji.Reakcje prowadzi sie korzystnie w ten sposób, io ze wymagana ilosc surowca wyjsciowego zalado¬ wuje sie do odpowiedniego reaktora napelnionego wybranym rozpuszczalnikiem, a nastepnie dodaje sie wymagana ilosc zasady, po czym mieszanine sie ogrzewa, korzystnie pod chlodnica zwrotna, w ce- 15 lu wywolania reakcji cyklizacji.Po zakonczeniu reakcji produkt mozna wyodreb¬ nic zwyklymi sposobami. Jesli zastosowano roz¬ puszczalnik, produkt mozna wyodrebnic przez za- tezenie pod próznia, a nastepnie odsaczenie wydzie- 20 lonej stalej substancji. W razie potrzeby surowy produkt mozna przekrystalizowac w znany spo¬ sób.Opisane reakcje prowadzi sie w sposób perio¬ dyczny, mozna jednak oczywiscie prowadzic je w 25 razie potrzeby równiez w sposób ciagly.Jesli reakcje sposobem wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie w obecnosci inicjatora powstawania wolnych rodników, wówczas korzystnie jest umiescic suro¬ wiec wyjsciowy w odpowiednim rozpuszczalniku, 30 wybranym sposród podanych wyzej, i ogrzewac w podwyzszonej temperaturze w obecnosci inicjatora w celu wywolania cyklizacji. Odpowiednie do pro¬ wadzenia reakcji temperatury mieszcza sie w za¬ kresie od okolo 25°C do temperatury wrzenia mie- 35 szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, ko¬ rzystnie 50°C—100°C.Jesli do reakcji stosuje sie chemiczny inicjator wplnych rodników, np. nadtlenek lub wodoronad- tlenek, to bierze sie go w ilosci katalitycznej okres- 40 lonej doswiadczalnie jako wystarczajacej do sku¬ tecznego przeprowadzenia reakcji.Przykladem inicjatorów, które mozna uzywac do reakcji, sa dwualkilonadtlenki, alkilowodoronad- tlenki, dwuacylonadtlenki oraz nadtlenki nieorga- 45 niczne. Stwierdzono równiez, ze nadtlenki moga byc wytwarzane in situ przez przepuszczanie powie¬ trza lub tlenu gazowego przez srodowisko reakcji.Ponadto do wywolania reakcji cyklizacji mozna stosowac i inne katalizatory wolnych rodników, 50 jak np. nadtlenki metali alkalicznych, nieorgani¬ czne kwasy nadtlenowe, np. nadborowy, nadmiar- kowy, nadoctowy i ich sole, chlorek • zelazawy, trójchlorek tytanu, ozon, katalizatory azowe oraz inne znane w technice róznowazne odpowiedniki 55 tych zwiazków. Otrzymany produkt mozna nastep¬ nie wyodrebnic w opisany wyzej sposób.Jesli X we wzorze 2 oznacza atom wodoru, reak¬ cje mozna przeprowadzic przez zmieszanie N-ami- dyny o wzorze 2 ze srodkiem utleniajacym w pod- eo wyzszonej temperaturze, przy czym reakcja prze¬ biega korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika.Korzystnymi srodkami utleniajacymi, które moz¬ na stosowac do reakcji, sa: dwutlenek manganu, czterooctan olowiu, dwutlenek olowiu, tlenek rte- 65 ciawy, tlenek zelazawy, tlenek wanadu i inne tym80 107 podobne utleniajace katalizatory reakcji zamknie¬ cia pierscienia. Katalizator stosuje sie w nadmia¬ rze 2—10 moli w stosunku do ilosci surowca wyj¬ sciowego. Korzystny stosunek molowy ilosci kata¬ lizatora do ilosci surowca wyjsciowego wynosi 5:1. 5 . Reakcja przebiega korzystnie w obecnosci rozpu¬ szczalników, w szczególnosci w weglowodorach a- romatycznych, np. benzenie, toluenie, ksylenie, chlorowcobenzenach i tym podobnych. Ilosc uzy¬ tego rozpuszczalnika nie jest istotna. Reakcje pro- 10 wadzi sie w temperaturze w zakresie okolo 50°C— —150°C lub do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W temperaturach tych reakcja prze¬ biega do konca w ciagu 3—24 godzin przy pro¬ wadzeniu jej sposobem periodycznym, po czym i5 staly produkt mozna oddzielic przez odsaczenie.Reakcje wedlug wynalazku opisano jako pro¬ wadzona sposobem periodycznym i pod cisnieniem atmosferycznym, mozna jednak prowadzic ja rów¬ niez w sposób ciagly i pod cisnieniem mniejszym 2o lub wiekszym od atmosferycznego odpowiednimi znanymi metodami.Sole zlozone zwiazków o wzorze 1 mozna o- trzymac w znany sposób przez ich reakcje z od¬ powiednimi kwasami, np. chlorowodorem, bromo- 25 wodorem, kwasem pamowym, kwasem sulfono¬ wym, kwasem octowym, kwasem benzoesowym lub innym. Sole aminowe mozna równiez otrzymac przez reakcje wolnego zwiazku z odpowiednia ami¬ na. Jako srodki przeciwrobaczycowe mozna takze 30 stosowac sole nietoksyczne.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako surowce wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, mozna wytwarzac dowolnymi metodami. Szczególnie od¬ powiednia jest metoda, w której wychodzi sie z 35 m- lub p-fenylenodwuaminy, poniewaz zwiazki te sa latwo dostepne i tanie. W metodzie tej m- lub p-fenyleriodwuamine acyluje sile najpierw w celu otrzymania potrzebnego karbaminianu lub amidu. Acylowanie prowadzi sie przez zmieszanie 40 dwuaminy z nizsza alkoksyhalogenomrówczanem, np. nitzszym alkoksychloramrówczanem, otrzymu¬ jac karbaminian, lub chlorowcobezwodnikiem ben¬ zoilu lub p-fluorobenzoilu, otrzymujac amid.Reakcje prowadzi sie w znany sposób w lagod- 45 nych warunkach, przy czym uzyskuje sie pochod¬ ne monoacylowane. Oczywiscie mozna tu stoso¬ wac w znany sposób równiez bezwodniki i estry, odpowiadajace wyzej wymienionym halogeno- mrówczanem i halogenkom acylów, w celu prze- 50 prowadzania acylowania.Zacylow.ane w ten sposób przy azocie fenyleno- dwuaminy poddaje sie nastepnie reakcji z chlo¬ rowodorkiem tiazolilo-4-karboksyamidynianem me¬ tylu, 4-cyjanotiazolem, amidyna 4-cyjanotiazolu 55 otrzymana przez reakcje iminoeteru z amoniakiem lub innym równowaznym tiazolem w celu wpro¬ wadzenia do czasteczki pierscienia tiazolowego i otrzymania zwiazku o wzorze 4, w którym R ma znaczenie jak we wzorze 1, który to zwiazek jest 60 jak widac chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru. Wolna zasa¬ de mozna otrzymac w jakikolwiek znany sposób.Zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, imozna wytworzyc przez reakcje zwiaz- 65 ku o wzorze 4 z sola kwasu podhalogenawego 1 metalu alkalicznego, np. podchlorynem sodowym, N-chlorowcoamidem lub N-chlorowcoimidem w przypadku N-chlorowcopochodnyeh w temperatu¬ rze pokojowej. Jesli do utworzenia zwiazku x wzorze 4 uzyto innych chlorowców, wówczas moz¬ na oczywiscie uzyc innych podhalogenianów me¬ talu alkalicznego do przeprowadzenia reakcji.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa, poddaje sie zwiazek o wzorze 4 jako surowiec wyjsciowy reakcji z halogenkiem alkilosulfonylu lub arylosulfonylu zamiast wspom¬ nianego wyzej podhalogenianu metalu alkaliczne¬ go.W razie potrzeby mozna stosowac i inne me¬ tody wytwarzania surowców wyjsciowych uzywa¬ nych do reakcji, jednak opisane wyzej metody sa najbardziej korzystne. Nie jest równiez konieczne wyodrebnienie ani oczyszczanie surowców wyj¬ sciowych przed ich uzyciem do nastepnych reak¬ cji.Ponizsze przyklady sluza do wyjasnienia istoty wynalazku, bez ograniczenia jego zakresu. W przy¬ kladach I—III opisano sposób wytwarzania pro¬ duktów przejsciowych, w przykladach IV—X spo¬ sób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. Acylowanie aminy chloromrów- czanem izopropylu: Roztwór 0^15 mola kwasnego weglanu sodowego w 100 ml wody odtleniabo przez gotowanie pod chlodnica zwrotna przez V* godziny i równoczesnie wprowadzanie strumienia azotu pod powierzchnia roztworu. Roztwór kwas¬ nego weglanu ochladzano do temperatury 5°C i dodano w atmosferze azotu 0,1 mola p-fenyleno¬ dwuaminy w jednej porcji. Po calkowitym roz¬ puszczeniu sie dwuaminy dodano kroplami w ci^- gu godziny 0,105 imola chloromrówczanu izopro¬ pylu, mieszano w temperaturze 0°—5°C przez 5 godzin i przesaczono. Zebrana na saczku stala substancje przemyto 2 razy po 10 ml zimnej wody i suszono na powietrzu. Surowy produkt przekry- stalizowano z odtlenionej wody, uzyskujac N-izo- propoksykarbonylo-p-fenylenodwuamine.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowce wyjsciowe p-fenylenodwuamine i chlorek benzoilu. Zachowujac te same warunki reakcji 1 stosujac te same zabiegi uzyskano czysta N-ben- zoilo-p-fenylenodwuamine.Reakcje te powtórzono ponownie stosujac jakc* surowce wyjsciowe m-fenylenodwuamine i chlo¬ rek p-fluorobenzoilu oraz jateo zasade kwasny weglan potasowy. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czy¬ sta N-p-fluorobenzoilo-n-fenylenodwuamine.Przyklad II. Otrzymywanie amidyny: Miesza¬ nine 0,1 mola chlorowodorku ti&zolilo-4-karboksy- amidynianu metylu i 0,1 mola N-izopropoksykar- bonylo-p-fenylenodwuaminy z przykladu I w 50 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej, przez 18 godzin. Krystaliczny produkt odsaczono,. przemyto etanolem i wysuszono pod próznia do* stalej wagi. Po przekrystalizowaniu surowego- produktu z metanolu i eteru uzyskano czysta N-80107 9 -izopropoksykarbonylo-N' -(tiazolo-4-iminokarbony- lo/-p-fenylenodwuamine.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowce wyjsciowe N-behzoilo-p-fenylenodwuamine z przykladu I i amidyne 4-cyjanotiazolu i uzyska¬ no w tych samych warunkach chlorowodorek N- ^benzoilo-N,-(tiazolo-4-iminokarbonylo)-p-fenyleno- dwuaminy.Reakcje te powtórzono ponownie, stosujac jako surowce wyjsciowe N-p^fluorobenzoilo-m-fenyleno- dwuamihe z przykladu I i 4-cyjanotiazol i uzy¬ skano w tych samych warunkach czysta N-p-fluo- robenzoilo-NMtiazolo-4-tainokaribonylo)-m-fenyle- nodwuamine.Przyklad III. Otrzymywanie amidyny: Roz¬ twór 0,1 mola chlorowodorku N-izopropoksykar- bonylo-p-fenylenodwuaminy z przykladu II w mieszaninie 200 ml wody i 200 ml chlorku mety¬ lenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut z dodatkiem 35,1 ml 2,85-molowego roz¬ tworu (0,1 mola) podchlorynu sodowego. Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ekstra¬ howano dwukrotnie 50 iml chlorku metylenu. Roz¬ twory organiczne polaczono razem, odwodniono naóV siarczanem sodowym i przesaczono, a prze¬ sacz zatezono przez destylacje do niewielkiej o- bjetoscii Produkt wykrystalizowany przez doda¬ tek eteru . naftowego odsaczono, przemyto eterem naftowym i wysuszono na powietrzu. Po przekry¬ stalizowaniu surowego produktu z octanu etylu uzyskano czysta N-ikopropoksykarbonylo-N'-i(tiazo- lo-4-chloroiminokarbonylo)Hp-fenylenodwuamine.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowiec wyjsciowy chlorowodorek N-benzoilo-N,- - przykladu II, a w miejsce podchlorynu sodowego chlorek p-toluenosulfonylu i uzyskano czysta N- -benzoilo-N'- (tiazolo-4-p-toluenosulfonyloiminokar- 'bonyloj-p^fenylenodwuamine.Reakcje te powtórzono ponownie, stosujac jako surowiec wyjsciowy N-p-fluorobenzoilo-N,-(tiazolo- -4-imiinokar:bonylo)-m-fenylenodwuaimihie z przy¬ kladu II, a jako srodek amidynujacy chlorek me- tanosulfonylu i uzyskano czysta N-pnfluorobenzo- ilo-N'^(tiazolo-4-metylosulfonylokarbonylo)-m-feny- lenodwuamine.Przyklad IV. Zawiesine 0,1 mola N-izopropo- ksykarbonylo-N'- (tiazólo-4-chloroimihokarbonylo) - -p-fenylenodwuaminy z przykladu III w 250 ml 50°/o-go roztworu wodnego izopropanolu zadano roztworem 0,105 mola wodorotlenku sodowego w 10 ml wody. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, ochlodzono do temperatu¬ ry 25°C i nastawiono na pH 6 rozcienczonym kwasem solnym. Mieszanine zatezono przez de¬ stylacje prózniowa do polowy jej pierwotnej o- bjetosci, po czym wydzielony produkt odsaczono, przemyto 3 krotnie kazdorazowo 50 ml wody i wysuszono w temperaturze 50°C pod próznia 5 mm Hg do stalej wagi. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 50°/o-go wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2-<4-tiazolilo)-5(6)-izo- propoksykarbonyloamino-benzimidazol o tempera¬ turze topnienia 240°—2J420C, 10 PrzykladV. Zawiesine 0,1 mola N-benzoilo- N' - (tiazolo- 4 - p-toluenosulfonyloiminokarbonylo) -p-fenylenodwuaminy z przykladu III w 250 ml 50%-go roztworu wodnego acetonu zadano 0,105 5 mola wodorotlenku wapniowego w 10 ml wody.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, ochlodzono do temperatury 25°C i nastawiono na pH 6 rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Mieszanine zatezono do polowy jej pierwot- io nych objetosci przez destylacje prózniowa, po czym wydzielony staly produkt odsaczono, prze¬ myto 3 razy po 50 ml wody i wysuszono do stalej wagi w temperaturze 50°C pod próznia 5 mm Hg.Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 50% 15 wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2- -(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino-behzimidazol o temperaturze topnienia 248°—249°C.Przyklad VI. Zawiesine 0,1 mola N-p-fluoro- benzoilo-N'- (tiazolo-4-metanosulfonyloiminokarbOT 20 nylo)-m-fenylenodwuaminy z przykladu III w 300 ml benzenu zadano 0,105 mola wodorku sodowego.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 iminut i ochlodzono do 25°C. Mieszanine zate¬ zono do polowy jej pierwotnej objetosci przez 25 destylacje prózniowa, po czym wlano do zimnej wody, a wydzielony staly produkt odsaczono, prze¬ myto 3 razy po 50 ml wody i wysuszono do sta¬ lej wagi w temperaturze 50°C pod prózni^ 5 mm Hg. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 30 50%-go wodnego roztworu metanolu uzyskano czy¬ sty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino-benzi- midazol o temperaturze topnienia 279°—280°C.Przyklad VII. Zawiesine 0,1 mola N-izopro- poksykarbonylo-N'- (tiazolo-4-chloroimihokarbony- 35 lo)-p-fenylenodwuaminy ogrzano do temperatury 60°C w obecnosci 0,001 mola nadtlenku benzoilu.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1/2 godziny i ochlodzono do temperatury 25°C. Mieszanine zatezono do polowy jej pierwot- 40 nej objetosci przez destylacje prózniowa, po czym wydzielony staly produkt odsaczono, przemyto 3 razy po 50 ml wody i wysuszono do stalej wagi w temperaturze 50°C pod próznia 5 mm Hg. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 50%-go 45 wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2- -<4-tiazolilo)-5 (6) -izopropoksykarbonyloaminobenzi- midazol o temperaturze topnienia 240°—242°C.Przyklad VIII. Reakcje z przykladu VII powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyj- 50 'sciowy zastosowano N-benzoilo-N,-(tiazolo-4-p-tolue- nosulfonyloiiminokaribonylo)-p-fenylenodwuamine z przykladu III, a reakcje prowadzono w tempera¬ turze 75°C w swietle promieniowania ultrafiole¬ towego o dlugosci fali 2000 A. Stosujac ten sam 55 sposób wyodrebnienia produktu uzyskano czy¬ sty 2-i(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze topnienia 248°—249°C.Przyklad IX. Reakcje z przykladu VII po¬ wtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjscio- 60 wy zastosowano N-p-fluorobenzoilo-N,-(tiazolo-4- -chloroiminokarbonylo)-m-fenylenodwuamine z przykladu III, a reakcje prowadzono w obecnosci 0,001 mola chlorku zelazawego jako inicjatora wolnych rodników i wodnego roztworu metanolu 65 jako rozpuszczalnika. Zachowujac te same warun-80107 11 kil reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino- -toenzimidazol o temperaturze topnienia 279°— ^280°C.Przyklad X. Zawiesine 0,1 mola N-teopropo- 5 ksykarbonylo-NMtiazolo-4-iminokarbonylo)-p-feny- lenodwuaminy jako wolnej zasady z przykladu II i 0,5 mola swiezo przygotowanego dwutlenku manganu w 150 ml benzenu ogrzewano pod chlod¬ nica przez 6 godzin. Nierozpuszczalna substancje 10 usunieto przez odsaczenie, a przesacz wlano do 200 ml goracego metanolu. Wydzielona substancje stala usunieto przez odsaczenie, a przesacz roz¬ cienczono równa iloscia wody. Po usunileciu me¬ tanolu przez destylacje prózniowa, wodna zawie- 1B sine ochlodzono do temperatury 0°C, po czym sta¬ ly produkt odsaczono, przemyto woda, wysuszono i przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, uzyskujac czysty 2-i(4-tiazolilo)^5<6)-i!zopropoksykar- bonyloamino-benzimidazol o temperaturze topnie- 20 nia 240°—242°C.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowiec wyjsciowy wolna zasade zwiazku z przy¬ kladu II, tj. N-p-fluorobenzoilo-NMtiazolo-4-imi- nokarbonylo)-m-fenyienodwuamine, czterooctan o- 25 lowiu jako srodek utleniajacy i toluen jako roz¬ puszczalnik. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tia- zolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino-benzimidazol • o temperaturze topnienia 279°—280°C. 30 Sole zlozone produktów otrzymanych w przy¬ kladach mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z odpowiednimi kwasami lub aminami. Tak np. chlorowodorek mozna otrzymac przez rozpu¬ szczenie zasady w rozpuszczalniku, np. acetonie i dodanie do roztworu stezonego kwasu solnego, po czym z -roztworu wykrystalizowuje chlorowodorek, który mozna wydzielic przez odsaczenie. PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzimida- zolu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza gru¬ pe alkoksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa, a grupa R-(CO)-NH- wystepuje w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa, arylosul- fonylowa lub atom wodoru, poddaje sile reakcji1 z zasada nieorganiczna lub organiczna lub z ini-' cjatorem wolnych rodników, gdy X oznacza atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa lub arylosul- fonylowa, a ze srodkiem utleniajacym, gdy X oznacza atom wodoru, przy czym reakcje prowa- 12 dzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, w temperatu¬ rze 25°C do temperatury wrzenia miteszaniiny reakcyjnej, po czym wyodrebnia sie wytworzony produkt.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa, zasade nieorganiczna wybiera sie sposród wodo¬ rotlenków metali alkalicznych, wodorków metali alkalicznych, wodorotlenków metali ziem alkalicz¬ nych, weglanów metali alkalicznych, weglanów metali ziem alkalicznych i amin organicznych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci fizycznego lub chemicznego inicjatora wolnych rodników.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze stosuje sie rozpuszczalnik wodny lub niewodny.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, alkohole, aceton, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, mieszaniny wody z alkoholami, acetonem, dwume- tylosulfotlehkiem lub dwumetyloformamidem, albo weglowodory.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ rze 25°—150°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci inicjatora wolnych rodników wybranego sposród nadtlenków, wodoronadtlenków, kwasu nadborowego, kwasu nad- siarkowego, kwasu nadoctowego, ozonu, zwiazków azowych, chlorku zelazawego, trójchlorku tytanu, zwiazków reagujacych z utworzeniem nadtlenków lub wodoronadtlenków, oraz promieniowania swietl¬ nego, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowi¬ sku wodnym.

8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze gdy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru srodkiem utle¬ niajacym jest dwutlenek manganu, czterooctan o- lowiu, dwutlenek olowiu, tlenek rteciowy, tlenek zelazawy lub tlenek wanadu.

10. Sposób .wedlug zastrz. 1 i 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ rze od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.

11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aro¬ matyczny. 15 20 25 30 35 40 4580 107 X 0 WZÓD 1 WZÓR 2 X WZOD 3 i H U/7DD ^ m - ——^ WaUk H 1 CZYTELNIA] Ufred* Patentowego I 1 F- ¦ * ? • ¦ .' *s*8M| 1 »¦ r L PL PL PL PL