Sposób wytwarzania nowych pochodnych czterowodoronaftalenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych czterowodoronaftalenu o ogól¬ nym wzorze li, w którym Rx oznacza niska grupe alkoksylowa, grupe cykloalkoksylowa lub wodoro¬ tlenowa. R oznacza niska grupe alkilowa lub atom wodoru, jeden z symboli Ri lub R2 oznacza grupe cykloalkilowa, a drugi oznacza atom wodoru lub altom chlorowca, a X oznacza dwa atomy wodoru lub grupe ketonowa.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, charakteryzuja sie cennymi wlasciwoscia¬ mi farmakologicznymi, takimi jak zwlaszcza dzia¬ lanie znieczulajace i przeciwzapalne.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx, R, Rj, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, jesli poddaje sie re¬ akcji zamkniecia pierscienia zwiazek o wzorze 2, w którym R, Rx, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Zx oznacza wolna albo zestryfikowana lub zaminowana grupe karboksylowa i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym R, R1? R2 i Rx ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom tle¬ nu ewentualnie redukuje sie ten atom tlenu do dwóch atomów wodoru, albo poddaje sie hydrolizie lub alkocholizie zwiazek o wzorze 3, w którym R, Rx, Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe cyjanowa lub gruipe karboksylowa w postaci halogenku kwasowego, azydku lub gru¬ pe bezwodnika kwasowego i gruipe oznaczona wy¬ zej symbolem Y przeprowaldza sie w wolna lub 10 15 20 25 zestryfikowana gruipe karboksylowa o wzorze ^CORx, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca lub odczepia poszczególne podstawniki w ramach definicji podanych dla poszczególnych podstawników dla zwiazku o wzorze 1 i/lulb otrzy¬ many zwiazek w pstaci mieszaniny izomerów lub racematów ewentualnie rozdziela na .czyste izome¬ ry lulb racematy i/lub otrzymane racematy rozdzie¬ la na czyste optyczne antyipody i/Lub otrzymane zwiazki w postaci wolnej przeprowadza w ich sole albo otanzymane sole przeprowadza w wolne zwiazki.Reakcji zanikniecia pierscienia, w sposobie we¬ dlug wynalazku korzystnie poddaje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R, Rx i R2 malja wyzej poda¬ ne znaczenie, przy czym reakcje zamkniecia pier¬ scienia prowadzi sie za pomoca bezwodnego srod¬ ka kondensujacego, takiego jak zwlaszcza 100% kwas siarkowy. Reakcje kondensacji prowadzi sie w znany sposób, w temperaturze podwyzszonej lub zwlaszcza w ciagu dluzszego okresu czasu w tem¬ peraturze pokojowej.W ten sposób mozna poddawac cyfclizacji estry lub amidy kwasu y-fenyio-y^carbamylomaslowego, a zwlaszcza wdlne kwasy lub zwiazki opisane w przykladach, za pomoca traktowania ich 100% kwa¬ sem siarkowym.W izwiazkach o wzorze 3, poddawanych hydrolizie lub alkoholizie, symbol Y oznacza korzystnie grupe cyjanowa, która w znany sposób mozfta.prze{prowa- 802973 80297 4 dzic, za pomoca hydrolizy lub alkoholizy, w wolna zesitryfikowana lub zamidowana grupe karboksylo¬ wa. Hydrolize do wolnej grupy karboksylowej pro¬ wadzi sie w znany spos6b, na przyklad w obecno¬ sci mocnej zasady, jak wodorotlenku alkalicznego metalu, takiego jak sodu lub potasu lub w obec¬ nosci mocnego kwasu, na przyklad kwasu mineral¬ nego, takiego jak kwas solny i ewenltualnie przy dodaniu srodka utleniajacego, takiego jak kwas azotawy.Alkoholize do uzyskania zestryfikowanej grupy karboksylowej prowadzi sie w znany sposób, na przyklad przez poddanie reakcji z odpowiednim al¬ koholem, na przyklad w olbecnosci ktwasu mineral¬ nego, takiego jak kwas siarkowy i zwlaszcza w obecnosci chlorku amonu. Hydrolizie lub alkoho¬ lizie korzystnie poddaje sie zwiazek o wzorze 5.W zwiazku o waoirfce^ 1 symbol R2 oznacza zwla¬ szcza, reszte cyklloailkijLawa.Nizszymi resztami alkilowymi sa na przyklad reszty takie jak reszta metylowa, etylowa, pro¬ pylowa lub izopropylowa lub reszty o prostym allbo rozgalezionym lancuchu weglowym, zwiazane w dowolnym polazeniu, takie jak reszta butyilowa, penitylowa lub heksylowa.Resztami cylkloaakillawymi sa na przyklad ewen¬ tualnie niskoaHfciflowe reszty cyfcloalkilowe o 4—7, a zwlaszcza 5—7 czlonowym pierscieniu, takie jak na przyklad ewentualnie podstawiona niskimi gru¬ pami alkfilowyimi reszta cyklopenltylowa, cyfclohe- ksylowa lub cyMoheptylLowa.Nizszymi resztami aOteoksyiowyimi sa zwlaszcza reszty itakie jak metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa lub amylo- ksylowa, a jako atomy chlorowca odpowiednie sa przede wszystkim atomy fluoru, chloru lub bromu.Jak wyzej podano, zwiaizki wedlug wynalazku charakteryzuja sie cennymi wlasciwosciami farma¬ kologicznymi. Zwiazki te podane myszom per os w dawkach 30—200 mg/kg wykazuja wybitne dzia¬ lanie znieczulajace, jak i hamujace Syndrom-Writh- iing'a, a podane per os szczurom w dawce 30—200 mg/kg, w tescie kaolinowym wykazuja wyrazne dzialanie przeciwzapalne.Nowe zwiazki moga zatem znalezc zastosowanie jako srodki analgetyczne i przeciwzapalnie.Nowe zwiazki sa takze cennymi produktami po¬ srednimi -do otrzymywania innych pozytecznych produktów, zwlaszcza zwiazków o dzialaniu farma¬ kologicznym.Szczególnie dobre dzialanie przeciwzapalne i anal- getyczne wykazuja zwiajzki o ogólnym wzorze 6, w którym R i X maja znaczenie podane wyzej, R4 oznacza reszte cyfcloalkdlowa, R3 oznacza atom chlorowca, a Ry oznacza grulpe alkoksyiowa o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe metoksylowa lub etoksylowa, zwlaszcza grupe hydroksylowa.Szczególne znaczenie 'posiadaja zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym Rg, oznacza reszte cykloaiki- lowa, Rz oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksyiowa zwlaszcza o nie wiecej jak 4 atomach wegla, szczególnie zas kwas 4-okso-6-cy- klcl eksylo-7 - chloro - 1,2,3,4 - czterohydronaftaleno- -karboksylowy-1 o wzorze 8, który przy doustnej dawce w ilosci 30 mg/kg w testowaniu Syndromu- -Wri)thing'a wykazuje u myszy wyrazne dzialanie antinociiceptiv, a przy ustnej idawce 30 mg/kg w tes¬ cie kaolinowym na szczurzej lapie wykazuje wy¬ razne dzialanie przeciwzapalne. Nowe zwiazki moga byc otrzymane znanymi dla nich metodialmi.W otrzymanych zwiazkach, w ramach definicji produktów koncowych, mozna wprowadzac, arnie- niac lub odszczepiac podstawniki, zarówno przed, po, lub podczas redukcji atomu tlenu zwiazanego z atomem wegla umiejscowionego w polozeniu 4.Redukcja 4-ofcso—grupy moze byc prowadzona wedlug znanych metod, na przyklad wedlug meto¬ dy Woilffa-Kishnera, polegajacej na redukcji odpo¬ wiednich hydrazonów lub semilkarlbaizonów alkoho¬ lami, takimi jak etylsan sodu, korzystnie pod cis¬ nieniem i pnzy podwyzszonej temperaturze, lub tez wedlug modyfikacji Huang-Minlona przez ogrzewa¬ nie 4-okso-zwiazfcu z hydrazyna i wodorotlenkiem, takim jak wodorotlenek sodu lub potasu, w wyso¬ ko wrzacym rozpuszczalniku, takim jak na przy¬ klad glikol dwu- lub trójetylenowy i nastepne od¬ destylowanie powstalej wody, lub tez wedlug me¬ tody tioacetalowej, przez redukcje odpowiednich merkaptali jak na przyklad mertoaptalu dwuetylo- wego lub etylenowego, odpowiednim srodkiem re¬ dukujacym, jak nikiel Raneya i wodór lub wedlug metody demmensena aniadgaimowanyim cynkiem w kwasie solnym, korzystnie w stezonym kwasie solnym.Poza tym mozna na przyklad w otrzymywanych zwiazkach wymieniac jeden z podstawników ozna¬ czonych symbolem Z na inny podstawnik oznaczo¬ ny równiez symibolem Z.Zesitryfikowane grupy karboksylowe mozna prze¬ prowadzic w wolne grupy karboksylowe znanymi metodami, na przyklad przy pomocy hydrolizy, ko¬ rzystnie w obecnosci silnych zasad lub silnych kwasów, na przyklad wyzej wymienionych.Wolne grupy karboksylowe estryfikuje sie zna¬ nymi metodami, na przyklad dzialaniem odpowied¬ niego alkoholu, korzysitaie w obecnosci kwasu, ta¬ kiego jak kwas mineralny, lub dzialaniem odpo- wiedmiego dwuazozwiazku, na przyklad dwuazoal- kanem.Wolne grupy karboksylowe mosma równiez prze¬ prowadzac znanymi metodami w halogenki kwaso¬ we lub bezwodniki, na przyklad 'dzialaniem halo¬ genków fosforu lub siarki, jak chlorek tionyJju, pi.e- ciochlorek fosforu lub trójbromek fosforu, lub ha¬ logenkami kwasowymi jak estry kwasu chloro- mrówkowego. Grupy bezwodnikowe lub chlorowco¬ we mozna nastepnie, znanymi metodaimi przepro¬ wadzic w zestrygikowane grupy karboksylowe, dzialaniem odpowiednimi alkoholami, gdy pozadane, w obecnosci srodków wiazacych kwasy, takimi jak organiczne lub nieorganiczne zasady.W otrzymanych zwiazkach, w których Rx lub R2 oznacza atom chlorowca, chlorowiec ten imozna wy¬ mienic na wodór, na przyklad wodorem in statu nascendi lub wodorem katalitycznie pobudzonym, zwlaszcza palladem w obecnosci octanu sodu i wo¬ doru, lub przede wszystkim, w wypadku zwiazków, które posiadaja w polazeniu 4 dwa atomy wodoru, niklem Raneya i alkaliami.Poza tym, otrzymane zwiaizki, które posiadaja 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 80297 6 w polozeniu 4, dwa atomy wodoru, mozna przepro¬ wadzic' w odpowiednie 4Hokso zwiazki, na przyklad za pomoca utlenienia czteroodtanu olowiu, zmydle- nia otrzymanego polaczenia 4-acetoksy i utlenienia, na przyklad podchlorynem III-rzedHbutylu, solami miedzi dwuwatffcosciowej, lub tez metoda Oppenaue- ra do odpowiednich polaozen 4-dkso. Tego rodzaju polaczenia mozna równiez chloriowoowac w poloze¬ niu 4, na przyklad imidem N4roimobursztynawym, a otrzymany halogenek przeprowadzac w polaczenie 4-okso.W zaleznosci od warunków reakcji otrzymuje sie kwasne produkty koncowe, to znaczy takie, w któ¬ rych X oznacza wolna grupe karboksylowa, badz tez otrzymuje je w postaci wolnej lub w postaci soli z zasadami.Otrzymane w stanie wolnym kwasne polaczenia mozna znanymi metodami przeprowadzac na przy¬ klad dzialaniem odpowiednich srodków zasadowych, w siole z zasadami, 'przede wszystkim sole o zasto¬ sowaniu terapeutycznym, na 'przyklad sole z orga¬ nicznymi aminami lub z metalami. Jako sole z me¬ talami korzystne sa zwlaszcza sole metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych, jak sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Z soli mozna wydzie¬ lic wolne kwasy znanymi imetodami, na przykald dzialaniem srodków kwasnych. Sole sluzyc moga równiez do oczyszczania nowych zwiazków, np. przez przeprowadzenie wolnych zwiazków w ich sole, wyizolowanie ich i ponowne przeprowadzenie w wolne polaczenia. W wyniku scislej zaleznosci miedzy nowymi polaczeniami wystepujacymi w sta¬ nie wolnym i pod postacia soli, dotychczas i w dal¬ szym ciagu tekstu pod okreslniem wolne polaczenia rozumiec nalezy równiez i odpowiednie sole.Nowe zwiazki moga byc otrzymane, w zaleznosci od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu po¬ stepowania w zaleznosci od ilosci asymetrycznych atomów wegla, jako antypody optyczne, racematy luib jako mieszaniny izomerów (mieszaniny race- miczne).Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra- cemiczne) mozna na podstawie róznic fizyko-che¬ micznych czesci skladowych w znany sposób roz¬ dzielic na oba stereoizomeryczne (diasitereomerycz- ne) czyste 'racematy, na przyklad chromatograficz¬ nie i/lub na idrodze frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna znanymi metodami rozlozyc na diastereoizomery na przyklad przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, przy pomocy mikroorganizmów lub tez dzialaniem na wolny kwas lOptycznie czynna zasada, która moze tworzyc sole z polaczeniami raoemicznymi, oraz rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli na {przyklad na podstawie róznych rozpuszczalnosci.Z diasteroizomerów mozna .otrzymac antypody dzia¬ laniem odpowiednich srodków. Szczególnie czesto uzywana, optycznie czynna zasada jest na przyklad forma D- i forma L- cynochoniny. Korzystnie jest izolowac skuteczniejszy z antypodów.Wynalazek obejmuje równiez te sposoby postepo¬ wania, wedlug których wychodzi sie ze zwiazku otrzymanego jako produkt jposredni na jakimkol¬ wiek etapie wytwarzania i przeprowadza brakujace etapy, badz w których otrzymuje sie substrat w warunkach reakcji i przerabia dalej in situ, lub w których jeden skladnik reakcji wystepuje w da¬ nym wypadku w postaci soli, na przyklad w zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2, w którym zamiast grupy CORx wystepuje grupa nitrylowa zamknac piers¬ cien, przy czym powstajaca przy zamknieciu piers¬ cienia woda przeprowadza grupe nitrylowa w ami¬ dowa.Do przeprowadzenia reakcji w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie takie produkty wyjsciowe, które prowadza do szczególnie wyzej wzmiankowa¬ nych grup produktów koncowych, a zwlaszcza do takich produktów koncowych, które byly specjalnie opisane lub zaznaczone.Produkty wyjsciowe sa znane, lub tez jesli sa nowe, moga byc otrzymane wlasciwymi dla nich metodami. Nowe produkty wyjsciowe stanowia równiez przedmiot wynalazku.Nalezy równiez podkreslic, ze zwiazki wyjsciowe jak zwlaszcza o wzorze ogólnym 9, w którym R, Ri, R2 i Rx maja wyzej podane znaiczenia, wyka¬ zuja równiez dzialanie podobne do dzialania pro¬ duktów 'koncowych i moga byc jak one stosowane.Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 10, w któ¬ rym R, R3, R4 i Ry maja wyzej podane znaczenie.Równiez wartosciowe sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze in, w którym R, R5, R6 i Rz posiadaja znacze¬ nie podane wyzej, a (przede wszystkim kwas 2H(3^hloro-4-cylklo^he!ksylo-fenylo)-gluitaTowy jak i izwlaszcza kwas 3^chloro-4-cykloheksy!lo-a-(2-kax- boksyetylo)-hydratropowy.Oba te kwasy w tescie kaolinowym na szczurzej lapie przy dawkowaniu doustnym przy dawce 30 mgykig wykazuja wyrazne dzialanie przeciwza¬ palne.Zastosowane w tym postepowaniu produkity wyj¬ sciowe otrzymuje sie z materialów, które sa marne, lub jesli sa nowe, specyficznymi dla nich meto¬ dami.Na przyklad nowe zwiajzki wyjsciowe o wzorze ogólnym 9 otrzymuje sie, jezeli w zwiazkach o wzorze ogólnym 12, w którym R, Rx i Rj maja wyzej podane znaczenie, jeden z dwóch symboli Y\ oznacza wolna, zestryfikowana lub 'przeprowadzona w amid grupe karboksylowa, a drugi z symfltoli oznacza Yx oznacza reszte dajaca sie przeprotara- • dzic w wolna, zestryfikowana lub w postaci ami¬ du, grupe karboksylowa, reszte Yx dajaca sie prze¬ prowadzic w wolna, zestryfikowana lub amidowa grupe karboksylowa, przeprowadza sie w taka gru¬ pe karboksylowa, wolna, zestryfikowana lub w po¬ staci amidu.Mozna wyjsc takze ze zwiazków o wzorze ogól¬ nym 12, w którym obie reszty Yx oznaczaja iden¬ tyczne lub rózne reszty dajace sie przeprowadzic w wolne, zesitryfikowane, lulb wystepujace w po¬ staci amidów, grupy karboksylowe, przy czym przy przeprowadzaniu reszty Yx w wolne, zesitryfikowa¬ ne lub w postaci amidu bedace grupy karboksylo¬ we, najpierw przeprowadza sie jedna z dwóch reszt w taka grupe, tak, ze powstaja in situ zwiazki o wzorze ogólnym 12, które potem korzystnie, bez wydzielania mozna przeprowadzic w nowe produk¬ ty wyjsciowe jak podano wyzej. ^ Przeprowadzenie reszty Yx w wolna, zastryfiko- 10 15 20 25 130 35 40 45 50 55 00f 80297 8 wana badz wystepujaca w postaci amidu grupe karboksylowa maze nastapic zwlaszcza w sposób opisany przy otrzymywaniu produktów koncowych.Poza tym Otrzymuje sie nowe iprodukity wyjscio¬ we o ogólnym wzorze 9, w ten sposób, ze redukuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 13, w którym R, Rlf R3 i Rx maja wyzej podane znaczenia. Redukcja zachodzi korzystnie igdy stosuje sie wodór katali¬ tycznie póbuidzohy, przy czym jiako katalizatory W gre wchodza na przyklad platyna lub pallad, w danym przypadku na substancjach nosnych jak nip. wegiel aktywny, lub tez nikiel Raneya bez wo¬ doru, w obojetnym rozpuszczalniku jak na przyklad woda/etanol.Zwiazki o ogólnym wzorze 13 mozna równiez otrzymac na przyklad na drodze kondensacji odpo¬ wiednich materialów wyjsciowych metoda Stobbego w obecnosci srodka kondensujacego jak tert.-buty- lan potasu, lufo wedlug modyfikacji Johnsona i de- karboksylacje.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 9, mozna rów¬ niez wytworzyc przez wprowaidizenie reszlty cyklo- aUrilowej oznaczonej symbolem Ui lub R2 w polo¬ zenie 3- lub 4- takich odpowiednich zwiazków, które nie zawieraja reszty cykloaOkilowej ani w po¬ lozeniu 3 ani w polozeniu 4, jak i co najmniej w jednym z tych polozen riie zawieraja zadnego póófctawffiika. Reszte cykloalkilowa wprowadza sie. w znany sposób, szczególnie metoda Eriedel-Craftsa, na przyklad dzialaniem olefin lub odpowiednich zwiazków z reaktywnymi, zesitryfikowanymi grupa¬ mi hydroksylowymi w obecnosci kwasnego katali¬ zatora, na przyklad Lewisa, jak chlorek glinu, chlo¬ rek cytnku, chlorek antymonu, chlorek cyny lub fluorowodór, celowo w obecnosci rozpuszczalnika pak heksan, notrobenzen lub dwusiarczek wegla.Reaktywna, zestaryfikowana grupa hydroksylowa jest przede wszystkim taka, która jest zestryfiko- waffia silnym kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym, .na przyklad kwasem chlorowcawodorowym, jak kwasy chloro- lub bromowowodorowy, lub kwasem sulfonowym jak aromatyczne kwasy sul¬ fonowe, jak bemzeno- lub toluenosulfonowy.Nowe zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 9, wytwarza sie korzystnie przez wprowadzenie do zwiazku o ogólnym wzorze 14, w którym R, Rx, R2 i Rx maja wyzej podane znaczenie, reszty o wzo¬ rze 15, zastepujac reszta o wzorze 15 ten atom wo¬ doru w pierscieniu benzylowym.Wprowadzenie reszty o wzorze 15 nastepuje na przyklad przy dzialaniu na odpowiednia ewentual¬ nie niskoalkilowa pochodna kwasu akrylowego na zwiazek o wzorze 14. Jako pochodne kwasu akry¬ lowego stosuje sie zwlaszcza akrylonitryl lub ester kwasu akrylowego, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka kondensujacego, np. wodorotlenku benzylo-trójmetylo-amoniowego. Re¬ akcje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej.W otrzymanych produktach wyjsciowych, mozna w ramach definicji produktów wyjsciowyeh pod¬ stawniki wprowadzac, zmieniac lub odszczepiac.Moze to nastepowac w sposób opisany dla produk¬ tów koncowych. » Dodatkowe przemiany moga byc wprowadzane pojedynczo, lub w polaczeniu z innymi i w dowol¬ nej kolejnosci. Wyzej wymienione reakcje przepro¬ wadza sie wlasciwymi dla nich metodami w obec¬ nosci rozpuszczalników lub bez nich, w szczególno¬ sci w itakich, które sa obojetne w stosunku do rea¬ gentów i rozpuszczaja je; z uzyciem katalizatorów, srodków kondensujacych i/lub w atmosferze obo¬ jetnej, stosujac chlodzenie, temperature pokojowa lub podwyzszona, pod normalnym badz podwyzszo¬ nym cisnieniem.Wszystkie opisane uprzednio sposoby postepowa¬ nia ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 odnosza sie równiez i do produktów posrednich stanowiacych nowe zwiazki wchodzace w zakres wynalazku.Celowo stosuje sie do przeprowadzenia reakcji zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, przy otrzy¬ mywaniu nowych produktów wyjsciowych O wzo¬ rze ogólnym 9, takie materialy, które prowadza do szczególnie wzmiankowanych grup nowych produk¬ tów wyjsciowych i szczególnie do specjalnie opisa¬ nych lub zaznaczonych nowych produktów wyjscio¬ wych.Farmakologicznie aktywne polaczenia moga zna¬ lezc zastosowanie na przyklad w formie prepara¬ tów farmaceutycznych, które zawierac je moga w postaci wolnej lub ewentualnie w postaci ich soli, szczególnie soli stosowanych terapeutycznie, w mieszaninie z farmaceutycznymi substancjami nosnymi organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi,v nadajacymi sie do stosowania dojeli- tawego lub pozajelitowego. Do wytwarzania prepa¬ ratów farmaceutycznych stosuje sie takie nosniki, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslin¬ ne, alkohole benzylowe, gumy, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceutyczne moga byc wytwarzane na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub w postaci cieklej jako roztwory (nip. jako eliksir lub syrop), zawiesiny lub emuUsje. W danym przy¬ padku sa one sterylizowane i/lub zawieraja mate¬ rialy pomocnicze jak srodki konserwujace, sieciu¬ jace, emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie lob sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub bu¬ fory. Moga zawierac równiez inne terapeutycznie cenne substancje. Preparaty farmaceutyczne otrzy¬ mywane sa znanymi metodami.Nowe zwiazki moga byc równiez stosowane w weterynarii na przyklad w jednej z wyzej wy¬ mienionych form, lub tez w postaci srodków pa¬ szowych, badz jako dodalki do paszy. Przy tym stosowane bywaja srodki rozcienczajace, rozciaga¬ jace, wzglednie odzywcze.Tabletki zawierajace 100 mg kwasu 4-okso-€- icykloheksylo-Tnchloro-il^jS^^czterohydro-naftale- no-karboksylowego-1 moga byc przykladowo otrzy¬ mane w sposób nastepujacy: Zestawienie na tabletke kwas 4Hokso-6^cykloheksylo-7-chloro-k -1,2,3,4^czterohydro^naftaleno-karbo- ksydowy-l 100 mg cuifciermlekowy 50 mg skrobiapszenna 73 mg 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080297 9 'koloidalny kwas krzemowy talk stearynian magnezu 10 13 mg 12 mg 2 mg 250 mg Otrzymanie Substancje czynna miesza sie z cukrem mleko¬ wym, czescia skrobi pszennej i koloidalnym kwa¬ sem krzemowym, .uzyskana mieszanine -przesiewa sie przez sito. Dalsza czesc skrobi pszennej zara¬ bia sie na lazni wodnej z 5-cio krotna iloscia wody i do otrzymanej kleistej masy dodaje sie sproszko¬ wana mieszanine, zarabiajac do otrzymania slabo plastycznej masy. Mase przeciska sie przez sito o srednicy oczek ca 3 mm, suszy a suchy granulat ponownie przeciska sie przez sito. Do tego dodaje sie reszte skrobi pszennej, taflk i stearynian magne¬ zu. Otrzymana mieszanine prasuje sie na 250-mili- graimowe tabletki.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. 13,6 g kwasu 3-chloro-4-cyklo- heksyloHa-(2-karbetoksyetylo-4iydratopowego dobrze chlodzac rozpuszcza sie w 70 ml 100%-owego kwasu siarkowego i otrzymany roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie wylewa sie roztwór ostroznie na lód i wodna mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Pozostale po odparowa¬ niu octanu etylu krysztaly, przekrystalizowuje sie z acetonu. Otrzymuje sie Hl-,5 kwasu l-metylo-4- Kkso-6-cykloheksylo-7-(±loro-l,2,3,4^czterohydro- -natftaleno-karbofcsylowego-l o temperaturze topnie¬ nia 227-^228°C, i wzorze 16.Uzyty jako produkt wyjsciowy kwas 3^chloro-4- -cykloheksylo-a^(2-karbetoksyetylo)-hydratropowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Do roztworu 18,5 g nitrylu kwasu 3-ichloro-4-cy- kloheksylo-a^C2-karbetoksyetylo)-hydratro(powego i 8 ml 35%-owego 'metanolowego roztworu wodoro¬ tlenku benzylotrójmetyloamonioweigo w 40 ml eta¬ nolu, wfcrapla sie w temperaturze 20^25°C 4,5 g akrylonitrylu. Na koniec mieszanine miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przenosi sie do octanu etylu, roztwór przemywa trzy razy woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostaly ciemny, lepki olej destyluje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 16,5 g nitrylu 3-chloro-4^cykaoheksylo-a-(2-cyjanoetylo)-hydratro- powego o temperaturze wrzenia 198—200°C/0,3 mm Hg.Mieszanine 19,7 nitrylu 3^chtao-4-cyfoloheksylo- -a-(2-cyjianoetylo)-hydratrapowego, 33 ml kwasu octowego lodowatego, 40 ml stezonego ikwasu siar¬ kowego i 26 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia przez noc pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie wlewa sie do wody i ekstrahuje sie Wodna mieszanine octanem etylu. Po osuszeniu i zagesz¬ czeniu roztworu octanowego otrzymulje sie ciemna, zywicowata mase, która przenosi sie do 300 ml wrzacego toluenu. Z tego roztworu krystalizuje 17,5 g kwasu 3-chloro-4-c3Hkloheksylo-«-(2^karbo- ksyetylo)-hydratropowy o temperaturze topnienia 173—175°C i wzorze 17.Przyklad II. Ogrzewa sie miesizanine 6,7 g kwasu lHmetylo-4-okso-6^ykloheksylo-7-chloro- -1,2,3,4-czteTOhyd^onaftaleno-karboksylowego-l, 4 g wodzianu hydrazyny, 6,7 g wodorotlenku potasu 5 i 40 ml glikolu trójetylenowego przez 2 godziny w temperaturze 130—140°C. Pod koniec podnosi sie temperature do 195°C, z jednoczesnym oddestylo- wywaniem mieszaniny hydrazyna1—iwoda, i miesza sie do zaprzestania wydzielania sie azotu. Rozcien- !o cza sie 50 ml wody, zakwasza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje mieszanine octanem etylu. Po¬ zostaly po oddestylowaniu octanu etylu surowy pro¬ dukt krystalizuje sie z acetonu. Otrzymuje sie 5,9 g kwasu lHmetyao-6-cyMoheksylo-7^c*loro-l,2,3,4-czte' to róhyldronaftaleno-kairboksylowego-1, o temperaturze topnienia 167—i168°C o wzorze 18.Przyklad III. Rozpuszcza sie 1)7,9 g kwasu 2- (3-chlioro-4-cykloheksylofenylo)Hglutaroweigo, do¬ brze chlodzac, w 90 ml 100°/o 'kwasu siarkowego 20 i ipozostawia roztwór na noc w temiperaturze 35°C.Potem wylewa sie ostroznie na lód i ekstrahuje wodna mieszanine octanem etylu. Pozostale po od¬ parowaniu octanu etylu krysztafty krystalizuje sie z tolunenu. Otrzymuje sie 12,2 g kwasu 4-ofcso-6- 25 cylkloheksylo- 7Hchloro-1',2,3,4-czterohydronaftaleno- -karboksylówego-1 o tem'peraturze topnienia 204— ^205°C i wzorze 19.Uzyty jako material wyjsciowy kwas 2-(3-chloro- -4-cykloksylofenylo)-glutarowy mozna otrzymac jak nastepuje: 11,5 g 3^hloro-4-cy0doheksylo-fenyloaicetoHni'try- lu, 115 ml absolutnego etanolu i 5,3 ml stezonego kwasu siarkowego gotuje sie cala noc pod chlodni¬ ca zwrotna. Nastejpnie rozciencza sie mieszaiime woda i ekstrahuje wielokrotnie eterem. Roztwór eterowy -przemywa sie roztworem dtwuweglanu sodu i woda, oraz suszy nad siarczanem sodu. Otrzyma¬ na po odiparowaniu pozostalosc destyluje sie w wy- sokiej prózni. Otrzymuje sie H2,5 g estru etylowego kwasu 3^hloro-4^cykloheksylo raturze wrzenia 137^139°C/0,3 mm Hg.Do roztworu 3,6 g sodu w 60 ml etanolu wkrapla sie mieszanine 40,5 g estru etylowego kwasu 3-chlo- 45 ro-4-cyfldohekByiiofenylooc(towelgo i 16 g estru ety¬ lowego kwasu akrylowego. Roztwór gotuje sie przez noc pod chlodnica zwrotna, po czym wlewa sie go do mieszaniny 10 ml kwasu octowego lodowatego i 170 ml wody z lodem. Po oddestylowaniu etanolu 50 ekstrahuje sie octanem etylu. Pozostalosc po odde¬ stylowaniu octanu etylu 'destyluje sie w wylsofciej próbni. Otrzymuje sie 24,3 g estru dwuetylowego kwasu 2-l(3^hloro-4-cyklohekfeylo)-fenylO(glutaro»we- go o temiperaturze wrzenia 2O3^305*C/O,4 mm Hg. 55 Rozpuszcza sie 28,3 g estru dwuetylowego kwa¬ su 2-(3-chloro-4-cyMoheksylo-fenyló)^u;tairowego w 450 ml etanolu, dodaje sie 165 ml 1-normalnego lugu sodowego i pozostawia roztwór na noc w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie odpedza sie etanol 60 w prózni, wodny roztwór ekstrahuje sie raz octa¬ nem etylu, ten ostatni wyrzuca sie, po czym dodaje sie 165 ml Anormalnego kwasu solnego. Wokma mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Po wysu¬ szeniu i odparowaniu octanu etylu otrzymuje sie 65 zywicowata mase, która rozpuszcza sie we wlrza- 30 3577443 li cym toluenie. Z tego roztworu krystalizuje sie 18 g kwasu 2- o temperaturze topnienia 140—142°C i wzorze 20.Przyklad IV. Ogrzewa sie mieszanine 6 g kwasu 4Hdkso^^yfefóhe0ffiylo-7-chlo(ro-il!,2^,4-cztero- hydroinaftalenokairiboksyioweigo-l, 4 g wodziamu hy¬ drazyny, 6,4 g wodorotlenku potasu i 40 ml glikolu trójetylowego w ciagu 5 godzin w temperaturze 130—140°C. Pod koniec ogrzewania podwyzsza sie tejnjperatutre z jednoczesnym oddestylowaniem mie¬ szaniny hydrazyna-HWoda, do 195°Ci miesza do za¬ niku wydzielania sie azotu. Rozciencza sie 50 ml w^y, zakwasza stezonym kwasem solnym i eks¬ trahuje mieszanine octanem etylu. Pozostaly po od- parówanfii octanu etylu surowy produkt krystali¬ zowany jest z toluenu. Oterzyniuje sie 4,5 g kwasu '**5jWone!te3flb-7KrMaraJM no4carlx*ksylowego-l o temperaturze topnienia tl9**U0°C i waarae 21: Przyklad V. Rozpuszcza sie 18 g kwasu p-cy- kl»heldayteHa-<2wkarbo]iByetylo)-hydraljropowego w 90 ml 1^0*/•-owe^dTcwasu siarkowego i miesza roztwór w ciagu 6 godzin w temperaturze 30—40aC. Nastep¬ nie wylewam «fl|f ostroinie na lód i ekstrahuje sie wodna mieszanine chloroformem. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie zywicowata mase, kt6ra rozpuszcza sie w toluenie. Z tego roztworu krysta¬ lizuje kwas lHmetylo-4-ofcso-«-cy ?czterohydronartaleno-karboksylowy-l o wzorze 22 i temperaturze topnienia 165—167°C. y^yty jako material wyjsciowy kwas p-cyklo- heto^o^^2-karioteyetylo)^hydra1nx)(powy mozna otrzymac jak nastepuje: J% roztworu 20,2 g p-cykloheksylo-acetofenonu w 250 rml metanolu wkrapla sie dobrze chlodzac, rozttarfrr ^,5 g borowodorku sodu w 10 ml wody.Miesza ^ie jedna godzine w temperaturze pokojo¬ we/j, po czym nastawia sie przy parpocy kwasu sol¬ nego pótetezonego stezony kwas rozcienczony do polowy stezenia) na wartosfc pH 2. Oofoarowuje sie do sucha, a pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem. Po osuszeniu roztworu i odparowaniu ete¬ ru otrzymuje sie metylo-(p-cyMoheksylofenylo)-kar- binol w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 81-^83°C.Do roztworu 20,4 g metyloKp-cyiklloheksylofenylo)- -kaiflbinolu w 100 ml benzenu i 3 ml pirydyny, wkrapla sie 25 ml chlorku tionydu i ogrzewa po wkropleniu do wrzenia w ciaigu 5 gadzin pod chlodnica zwrotna. Wylewa sie na lód, ekstrahuje woda mieszanine eterem i przemywa eterowy roz¬ twór dwuweglanem sodu i woda. Po osuszeniu roz¬ tworu i odlparowaniu eteru otrzymuje sie chlorek dnmetylonp-cykloheksylo-beinzylowy w postaci cie¬ mnej, lepkiej cieczy, która moze byc bezposrednio THTarafbiina dalej.Do ogrtanej do 90^ mieszaniny fl g cyjanku sodu ri ^50 ml dwumetylosuTfdtlenku wkrapla sie rofctwór 22,2 g chlorku anmetyloip^cykloheksylo- -benzylowegbwSO ml dwumetylosulfotlenku, tak, aby temperatura nie przekroczyla 100°C. Na koniec oigrze^a sie Jeszcze 1 godzine w temperaturze 1006C i wylewa 'nastepnie na wode. Wodna mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Po wysuszeniu roz¬ tworu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 12 ciemny olej, który destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie nitryl p-cyklohefcsylo- -hydratropowy o temiperaituirze wrzenia 136— —U37°C/0,25 mm Hg. 5 Do roztworu 16 g nitrylu p-cykloheksylo-hydra- trolpowego i 7 ml Tritonu B w 40 nnl etanolu wkra¬ pla sie w temperaturze 201—25°C 4,35 g akryloni¬ trylu. Mieszanine pozostawia sie, mieszajac w tem¬ peraiturze pokojowej na noc. Oddestylowuje sie na- io stepniie rozpuszczalnik, pozostalosc przenosi sie do octanu etylu, roztwór przemywa trzykrotnie woda, su¬ szy nad siarczanem sodu i odparowuje slie rozpusz¬ czalnik. Pozostajacy ciemny, lepki olej destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany w ten 15 sposób nitryl p-cykloheksylo-a-(2-cyj}anoetylo)-hy- dratropowy posiada temperature wrzenia 193— 196°C/0,4 mm Hg.Mieszanine 21 g nitrylu p-cyfcloheksylo-cH(2-cy- janoetylo)-hydratropowego, 40 ml kwasu octowego 20 lodowatego, 32 ml wody i 48 ml stezonego kwasu, siarkowego gotuje sie. pod chlodnica zwrotna przez nocT Nastepnie wylewa sie do wody i ekstrahuje wodna mieszanine octanem etylu. Po osuszeniu i odparowaniu roztworu octanu etylu otrzymuje sie » ciemna, zywicowata mase, która rozpuszcza sie w 200 ml toluenu. Z tego roztworu krystalizuje 12,8 g kwasu p-cykloheksylo-cK2-karboksyetylo)- -hydratropowego o temiperaturze topnienia 174— 1759C. 30 Przyklad VI Ogrzewa sie mieszanine 12 g kwasu l-metylo-4-okso^6-cykloheksylo-ili,2,3,4-tetra- hydronaiftaleno-kariboksylowego-li, 10 g wódziami hydrazyny, 13,7 g wodorotlenku potasu i 85 ml gli¬ kolu trójetylenowego w ciagu dwóch godzin do 35 temperatury 130—140°C. Pod koniec reakcji pod¬ wyzsza sie temperature do 105°C, z jednoczesnym oddestylowywariiem mieszaniny hydrazyna—woda, oraz miesza sie do zaprzestania wydzielania sie azotu. Rozciencza sie 50 ml wody, zakwasza stezo¬ no nym kwasem solnym i ekstrahuje mieszanine octa¬ nu etylu. Pozostaly po odparowaniu octanu etylu zywioawaty surowy produkt daije po krystalizacji z toluenu kwas lHróetylo-6-cykloheksylo-l,2,3,4^czte- rohydronaftaleno-ka^boksylowy^l ó wzorze 23 45 i temperaturze Ittopnienia K28—;12d°C.Przyklad VII. Dobrze chlodzac, rozpuszcza sie 12,8 g kwasu 2- w 65 ml 100%-owego kwasu siarkowego i pozosta¬ wia sie roztwór na noc w temperaturze pokojowej. 50 Nastepnie wylewa sie ostroznie na lód i ekstrahuje wodna mieszanine octanem etylu. Po odparowaniu octanu etylu otrzymuje sie kwas 4-okso-6-cyklo- heksylo-l,2,3,4-czteiiMDhydrOnaf1^eno4carbokBylowy-l o wzorze 24. 55 Uzyty jako produkt wyjsciowy kwas 2-(p^cyklo- heksylofenylo)-iglutarowy moze byc otrzymany jak nastepuje: W autoklawie ogrzewa sie mieszanine 20,2 g p-cykloheksylo-acetofenonu, 6,4 g siarki, 25 ml ste- eo zonego, wodnego roztworu amoniaku i 15 ml piry¬ dyny, 4 i 1/2 godziny do temperatury 165°C. Pro¬ dukt reakcji rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa roztwór chlorku metylenu rozcienczo¬ nym kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem •5 sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc lu-13 guje sie na cieplo 100 ml dwusiarczku wegla, od¬ sacza i krystalizuje z octanem etylu. Otrzymany w ten sposób aimid p-cykloheksylo-fenylooctowy posiada temperature topnienia 167—U68°iC.'Ii7,3 g amidu p^cykloheksylo-fenylooctowego i 35 ml chlorku tionylu miesza sie trzy godziny w tem¬ peraturze 70°C. Odparowuje sie nadmiar chlorku tionylu, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i roztwór przemywa sie roztworem dwuweglanu sodu i woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika po¬ zostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymano w ten sposób nitryl p^cykloheksy- lo-fenylooctowy o temperaturze wrzenia 131— —il32°C/0,35 mm Hg i temperaturze topnienia 48— —49°C. 13,7 g nitrylu p^ykloheksylo-fenyloootowego, 21 ml absolutnego etanolu i 7,3 ml stezonego kwa¬ su siarkowego ogrzewano do wrzenia przez noc.Nastepnie rozcienczono mieszanine woda i ekstra¬ howano kilkakrotnie octanem etylu. Roztwór prze¬ myto roztworem dwuweglanu sodu i woda, po czym suszono nad siarczanem sodu. Otrzymano w ten siplosób eter etylowy kwasu p-cykloheksylo-fenylo- octowego o temperaturze wrzenia 125—127°C/0,5 mim Hg.Do roztworu 1^5 g sodu w 25 ml etanolu wkrapla sie mieszanine 15 g estru etylowego kwasu p-cy- kloheksylo-fenylooctowego i 6,7 g estru etylowego kwasu akrylowego. Roztwór ogrzewa sie do wrze¬ nia przez noc i wylewa sie nastepnie do mieszani¬ ny 5 ml kwasu octowego lodowatego i 75 ml wody.Po oddestylowaniu alkoholu ekstrahuje sie octanem etylu. Pozostalosc po oddestylowaniu octanu etylu, destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many w ten sposób ester dwuetylowy kwasu 2-(p- -cykloheksylo)-fenylaglutarowego posiada tempera¬ ture wrzenia 184—tli86oC/0,4 mm Hg.Rozpuszcza sie 47 g estru dwuetylowego kwasu 2^p^ykloheksylo)-fenyloglutarowego w 35i0 ml eta¬ nolu, dodaje 300 ml lnnoiunalnego lugu sodowego i miesza mieszanine przez noc w temperaturze po- kojlowej. Nastepnie v oddestyiowuje sie alkohol w prózni, ekstrahuje wodny roztwór raz octanem etylu, ekstrakt wyrzuca sie, po czyni dodaje sie 300 ml lnnonmalnego kwasu solnego. Wodna mie¬ szanine ekstrahuje sie octanem etylu. Po wysusze¬ niu i odparowaniu octanu etylu otrzymuje sie zy- wicowata mase, która rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wrzacego toluenu. Z tego roztworu krystali¬ zuje kwas 2-(pHcykloheksylb)-lfenyloiglutarowy o temperaturze topnienia 104^-ili05oC Przyklad VIII. Ogrzewa sie mieszanine 112,2g kwasu 4-okso-6-cykloheksylo-1^2^,4-iczteriohydranaf- taleno-karboksylowego-1, 9,1 g wodzianu hydrazyny, 14,5 g wodorotlenku potasu i 100 ml glikolu trójety- lenowego dwie godziny w temperaturze 130—140°C.Poid koniec reakcji podnosi sie temperature do 195°C, z jednoczesnym oddestylowywaniem miesza¬ niny hydrazyna—woda i miesza do zaprzestania wydzielania sie azotu. Rozciencza sie 100 ml wody, zakwasza stezonym kwasem solnym oraz ekstrahuje mieszanine octanem etylu. Po odparowaniu octanu etylu pozostaje kwas 6-cyMoheksyiO-l,;2,3,4Hcztero- hydronatftalenó-karbolksylowy-1; o wzorze 25. 10 15 20 g02S7 14 Przyklad IX. Mieszanine 19 g 4ncyjano-6- -chloro-7-cykloheksylo - 3,4 - dwuhydirlo - naiftaleno-1 (2H)-onu, 36 ml kwasu octoweigo lóidowaitego, 43 ml stezonego kwasu siarkowego i 29 ml wody gotuje sie przez noc pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wylewa sie na wode i ekstrahuje wodna miesza¬ nine odtaneim etylu. Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizuje sie z tolu¬ enu. Otrzymuje sie w ten sposób 14,3 g kwasu 4- -okso^6^ykaoheksyló-7^hloTO-l,2,3,4HczterOhyd!rona- ftaleno^arboksylloweigo-1 o temperaturze topnie¬ nia 204—205°C, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie III.Otrzymanie stosowanego jako material wyjscio¬ wy 4-cyjano-6-cWoro-7-cyfclc^eksylo-3,4-dwuhydro- naftaileno-l(2H)-onu mozna parzeprowaidzic w spo¬ sób nastepujacy: do roztworu 2,5 g sodu w ,50 mil etanolu wkra¬ pla sie mieszanine 23,4 g 3^chloro-4^cyikloheksylo- -fenylo-acet^nitrylu i 10 g akrylanu etylu. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia przez noc, ipo czym wyle¬ wa sie do mieszaniny 10 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 150 ml wody. Po oddestylowaniu eta¬ nolu, ekstrahuje sie octanem etylu. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymana pozostalosc destylu¬ je sie pód zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4H(3-chloro-4^cy1kloheksy- lofenylo)-4Hcyjano-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 200^20370,35 mm Hg.Rozpuszcza sie 26,5 g estru etylowego kwasu 4- -(3-chloro-4-cykloheksylowego-)^4^cyjanomaslowego w 300 ml etanolu, dodaje 80 ml linnormalinego lu¬ gu sodowego i miesza mieszanine przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie odpedza sie eta¬ nol pod próznia, ekstrahuje wodny roztwór jedno¬ razowo octanem etylu, octan etylu wyrzuca sie, a do wodnego roztworu dodaje sie 80 ml 1-nor¬ malnego kwasu solnego. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Po osuszeniu i odparowaniu octa¬ nu etylu pozostaje jako zywdcowata masa kwasu 4-(3K2hloro-4-cylkloheksyllofenylo)4 - cyijanomaslowy, który naldaje sie do dalszej przeróbki., Do roztworu 23 g kwasu 4-(3-chloro-4Hcyklohe- feylofenyQo)-4^yjanomaslowego w diOO ml benze¬ nu dodaje sie 25 ml chlorku tionylu i ogrzewa mieszanine trzy godziny w 60°C. Po Odparowaniu pozostaje chlorek kwasu 4-(3-chloro-4-cy(kloheksy- lofenylo)-4Hcyjanomaslowego, jako ciemna ciecz, która przerabia sie natychmiast dalej. 24 g chlorku kwasu 4-(3-chloro-4-cykloheksylo- fenylo)-4-cyjanomasloweigo, rozpaiszcsdonego w dwu- siiarczku wegla, dodaje sie, dobrze chlodzac, do mieszaniny 15 g czterochlorku cyny i 150 ml dwu¬ siarczku wegla. Mieszanine pozostawia sie na 15 (godzin w temperaturze pokojowej, po czym wyle¬ wa sie na lód i kwas solny. Faze organiczna od¬ dziela sie, a wodna warstwe ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie octanem etylu. Po osuszeniu i odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika postaje 4^cyjanO-6K#iloro- -7-cykloheksylo-3,4-dwuhydrona£taleno-l(2H)-on ja- Jtio zywicowalta masa, która jest przerabiana da¬ lej bez oczyszczania.Przyklad X. Rozpuszcza sie 23 g kwasu 4- -okso-6-icyklOheksylo-7-chloro-l,2,3,4^czterohydrona- 30 35 40 45 50 55 6080297 15 16 ftaleno-karboksylowego-l w 100 ml etanolu i 80 ml benzenu i ogrzewa sie do wrzenia ipo dodaniu 0,5 ml stezonego ktwaisu siarkowego, z nasadka azedtro- powa, tak dlugo, az wydzieli sie cala ilosc wody reafacyjoaej. Po rozcienczeniu eterem, roztwór prze¬ mywa sie roztworem dwuweglanu sodu i woda, po czyim suszy nad siarczanem sodu. Po usunieciu rozpusaczalnlika (pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany w ten spo¬ sób ester etylowy kwasu 4Hokso-6^cyMoheksylo-7- -chloro-lAS^-Cizterohydronaftaleno- karboksylowe- go-ii posiada wzór 26 i temperature wrzenia 134— ,10170,04 mm Hg.Przyklad XI. Mieszanine 16 g kwasu 4-oksio- -6^y^ohelflsylo-7- jio-karbokisylowego, 45 g cyfclohelksanolu i 500 ml benzenu wysyca sie suchym gazowym chlorowodo¬ rem. Przy jednoczesnym wprowadzaniu slabego strumienia chlorowodoru, oddestylowuje sde benzen w ciagu trzech do czterech godzin. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze i otrzymany roztwór przemy¬ wa sie roztworem dwuweglanu sodu i woda. Po osuszeniu roztworu nad siarczanem sodu odpedza sie rozpuszczalnik i nadmiar cykloljeksanolu w prózni, otrzymujac ester cykloheksylowy kwasu 4- ~ctao^Hcy(klohelksylo-7^Moro^l^ nnafliileno^kiarboksylowego-1 o wzorze 27 w posta¬ ci ciagliwego oleju.Analogicznie jak to opisano w przykladach I, III, V i yU mozna otrzymac kwas 4^okso-6-izopropylo¬ wi,2^,4HCzterohyipVonnaftalen^ Podobnie stosujac, sposób opisany w przykladach I—VIII mozna wytworzyc kwias 4-ioJkso-6-iizopropy- lo-l,2,3,4K2terohyto-naftaleno-k^ tawy olej), jak i otrzymac kwas 6-izopropylo-l,2, 3,4-tetrahydronarlMenoTkarbo^ o tempera¬ turze topnienia 62—64°C. PL