Sposób wytwarzania pochodnych butyrofenonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych butyrofenonu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza wiazanie podwójne lub pojedyn¬ cze, Rx oznacza atom wodoru lob rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub rodnik alkilowy albo alko¬ ksyilowy o 1—4 atomach-wegla, przy czym. R2 wy¬ stepuje we wzorze 1 tylko wtedy, gdy A oznacza wiazanie pojedyncze, R3 oznacza atom wodoru, gru¬ pe piperydynowa, pirolidynowa, monfolinowa, fury- lowa, tienylowa, grupe alkiloaminowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe benzyloaminowa, grupe q ogól¬ nym wzorze 2, w którym symbole R4 i R5 oznacza¬ ja atomy wodoru lub chlorowca, rodniki alkilowe luib allkoksyiowe o 1—4 atomach wegla alibo grupy trójfluorometyiowe, lub tez R3 oznacza grupe o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o ii—4 atomach wegla, a kaz¬ dy z symboli R7 i R8 oznacza atom wodoru luib chlo¬ rowca, rodnik alkilowy luib alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a X we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy lub alkoksy¬ lowy o 1—4 atomach wegla alibo grupe trójdUuoro- metylowa. Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci lecznicze, mianowicie powoduja oslabianie czynnos¬ ci srodkowego ukladu nerwowego i sa cennymi srodkami uspokajajacymi, znieczulajacymi i usmie¬ rzajacymi. Na przyklad, znany Y-/4-hydroksy-4-p- -chlorofenylopiperydyno/-p-fluorobutyrofenon ma bardzo dobre wlasciwosci psychotropowe. 10 15 20 25 30 Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 jest znany z brytyjskich opisów pantetowych nr. nr 881893 i 1141664. Polega on na tym, ze nie pod¬ stawiona przy azocie pochodna piperydyny poddaje sie reakcji z pochodna halogenku 3-benzoilopropy- lowego, jednakze wydajnosc reakcja jest niewielka, nawet jezeli proces prowadzi sie w podwyzszonej lemperaturze w ciajgu dluzszego czasu. Poza tym czystosc produktu jest czesto niezadowalajaca.Wynalazek umozliwia wykonanie zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, z wysoka wydajnoscia, przy czym otrzymuje sie produkty o wysokiej czystosci. Spo¬ sób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna fenylobutanolu o ogólnym wzorze 4, w którym A, R:, R2, R3 i X maja wyzej .podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem utleniajacym, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sól addycyjna z kwasem.Przykladami rodników alkilowych o 1—4 atomach wegla, wystepujacych we wzorach 1—4, sa rodniki takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy, n^butylowy, izobutylowy i III-rzed. buty¬ lowy, a przykladami grup alkoksylowych o 1—4 atomach wegla sa grupy takie jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n- -butoksylowa, izobutoksylowa lub III-rzed. buto- ksylowa. Podstawnikami chlorowcowymi w tych 8115681156 4 2wii|zkach sa: fluor, chlor, brom lub jod, a przy¬ kladami grup alkiloaminowych o 1—4 atomach we¬ gla sa grupy takie jak metyloaminowa, etyloami- nowa, izopropyloaminowa i n-butyloaminowa.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku jako srodek utleniajacy stosuje sie korzy¬ stnie dwutlenek manganu, kwas chromowy, chro¬ miany, tlen, ozon, sulfotlenek dwumetylu, nadman¬ ganian potasu, iblenek osmu lub organiczne kwasy nadtlenowe. Mozna tez prowadzic reakcje metoda Oppenauera lub metoda fotoufcleniania. Reakcje pro¬ wadzi sie w srodowisku wodnym lub w rozpusz¬ czalniku organicznym, w temperaturze pokojowej lub nizszej albo wyzszej, korzystnie w tempera¬ turze 0—40°C. Jako rozpuszczalnik organiczny sto¬ suje sie na przyklad eter naftowy, eter dwuetylo- wy, chloroforim, czterochlorek wegla, benzen, kwas octowy, aceton, pirydyne lub octan etylu.Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wy- osabnia sie znanymi sposobami w postaci wolnej lub przeprowadza w sól addycyjna z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym. Korzystnie stosuje sie na przyklad takie kwasy jak solny, fosforowy, bromowodorowy, octowy, tiocyjanowy, propiono- wy, szczawiowy, cytrynowy, jablkowy, winowy, ma¬ leinowy, fumarowy, bursztynowy, cynamonowy, ben¬ zoesowy, glikolowy, salicylowy, p-aiminosaiicylowy, metanosulifonowy lub askorbinowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na przyklad nastepujace zwiazki: Y-/4-hydroksy-4-fe- nylopiperydyno/Hbutyrotfenan, Y-i[4-hydroksy-4-/p- - -[4-/p-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyno]-p-fluo- robutyrofenon, Y-(4-hydroksy-4-/n-trójfluorometylo- fenyloZ-piperydyno]-p-fluorobutyrobutyrofenon, y -[4-hydroksy-4-/p-metoksyfenylo/^piperydyno]Hp- -fluorobutyrofenon, yH!4-/2-keto-l-benzoimidazoliny- lo/-piperydyno]-p-fluoróbutyrofenon, y-{4-/p-ohloro- fenyilo/^1; 2, 3, 6-czterowodoro^l-pirydylo]-p-fluoro; butyrafenon, Y-/4-izoprqpyloamiinopiperydyno/Hp- -fluorobutyrofenon, Y-[4-etoksy-4-/2-tienylo/piperydyno]-p-fluorobutyro- fenon, Y*-[4-/1-piperydylo/piperydyno]-p-fluorobutyrofenon, Y-[4-/4-morfolilo/piperydyno]-pHfluorobutyrofenon, Y-[4-/p-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyno]-p- -chlorobutyrofenon, y-[4-/p-ohloirofenylo/-4-hydro- ksypdperydyno]np-foromoibutyrofenion, y-[4-^p^dhlorio- fenylo/-4-hydrokBypiperydyno]-p-metoksybutyrofe- non, Y-[4-/^-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyino]-p- -metyiobutyrofenon, Y-'[4-/p-ohlorofenylo/-4-hydro- ksypiperydyno]-p-trójfluorometylobutyrofenon, y~ -[4-/p-chlorofenylo/-piperydyno]-p-fluorobutyrofe- non, Y-[3-metylo-4-/p-chlorofenylo/-4-hydroksypipe- rydyno]-p-tfluorobutyrafenon.Jezeli w zwiazku o ogólnymi wzorze 4 symbol R2 oznacza grupe wodorotlenowa, wówczas w cza- 5 steczce znajduja sie dwie grupy wodorotlenowe.Przy utlenianie takiego zwiazku sposobem wedlug wynalazku utlenia sie tylko jedna grupe wodoro¬ tlenowa, otrzymujac grupe karbonyilowa, natomiast druga grupa wodorotlenowa, to jest grupa oznaczo¬ na symbolem R2 zostaje nienaruszona. Takie se¬ lektywne utlenianie jest reakcja charakterystyczna sposobu wedlug wynalazku i nie mozna bylo prze¬ widziec takiego przebiegu reakcji.Pochodne fenylobutanolu o ogólnym wzorze 4, w którym R2 nie oznacza grupy alkoksylowej oraz so¬ le addycyjne tych zwiazków z kwasami sa zwiaz¬ kami nowymi o silnym dzialaniu na srodkowy uklad nerwowy. (Stosuje sie je przy leczeniu stanów ' lekowych, psychopatycznych, zwiekszonej pobudli¬ wosci, konwulsji oraz jako srodki znieczulajace i usmierzajace.Wszystkie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga stanowic jedyna substancje czyn¬ na w tabletkach stosowanych doustnie. Tabletki zawieraja oprócz substancji czynnej, 1—2% substan¬ cji wiazacej, na przyklad gumy tragakantowej, 2—3% talku, 0,25^1% substancji zwiekszajacej po¬ slizg, na przyklad stearynianu magnezu oraz wy¬ pelniacz, na przyklad laktoze w ilosci stanowiacej róznice do 100%. Dawki dzienne stanowia zwyk¬ le ii—100 mg substancji czynnej.Przyklad I. Mieszanine 2,0 g ln(pHfluorofeny- lo)-4-piperydynobutanolu-l i 4 g drobno zmielone¬ go dwutlenku manganu miesza sie w temperaturze okolo 20°C w ciagu 8 godzin, po czym odsacza sie otrzymany osad i przemywa go 20 ml benzenu. Po¬ pluczyny i przesacz miesza sie i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,0 g Y~pipe- rydyno-p-fluorobuityrotfenonu w postaci oleju, o wi¬ dmie absorpcyjnym w podczerwieni charakterys¬ tycznym dla grupy 0=0 przy dlugosci fali 1678 cm^1. Otrzymana substancje oleista rozpuszcza sie w 20 ml eteru i nasyca gazowym chlorowodorem.Wytracony osad przekrystaiHzowuje sie z miesza¬ nina etanolu z eterem, otrzymujac chlorowodorek Y-piperydyno^-(flluoroibutyrofenonu o temperaturze topnienia 180-^iai°C.Przyklady II—X. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie chlorowo¬ dorki zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza wiazanie pojedyncze, X, Rv R2 i R3 maja znaczenie podane w tablicy 1, zas n oznacza liczbe czasteczek chlorowodoru zwiazanych z 1 czastecz¬ ka zwiazku o wzorze 1. 15 20 25 30 35 40 4581156 Tablica 1 Numer przy¬ kladu II III IV V VI VII VIII IX X X p-a m-CF3 p-F P-F p-F p-F H H P-F Ri H H H H H H H H H R2 K IEJ ^C3H7 H B ^3 OC2H5 ocft H iR3 H H H wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 n 1 1 1 2 2 2 1 1 2 Temperatu¬ ra topnie¬ nia otrzy¬ manego zwiazku °C 200—202 177—178 208—210 307—308 | 312—315 1 270-^271 167—169 169—170 268—270 1 Przyklad XI. Do roztworu 4,0 g l-(p-lluoro- fenylo)-4^[4Hp-'chloro(fenylo<-4-hydroksypiperydyno]- nbutanolu-l w 100 ml chloroformu dodaje sie 10,0 g dwutlenku manganu w postaci mialkiego proszku i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 7 go¬ dzin, a nastepnie przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rekry- stalizuje sie z wodnego roztworu acetonu, otrzymu- 25 jac Y_4-(P"on^orofenyi0)-4-hydroksypipeirydyno-p- ^fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia 150— 151°C.Przyklady XII—XVI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XI wytwarza sie zwiaz¬ ki o ogólnym wizorze 1, w 'którym A oznacza wia¬ zanie pojedyncze, a znaczenie pozostalych symboli jest podane w talbGicy 2.Numer przy- 1 kladu XII XIII XIV XV 1 XVI X p-F p-F p-F p-F p-F Ri H H H H H Tablica 2 R2 OH cm OH OH OH R3 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 Temperatu¬ ra topnienia otrzymanego zwiazku °C 135-^137 119—120 123—124 207-^209 dorek) 205—207 1 (chlorowo¬ dorek) Przyklad XVII. 1 g trójtlenku chromu doda¬ je sie mieszajac do 40 ml pirydyny w temperatu- rize 0°C. Mieszanine miesza sie nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi do temperatury 0°C. Do otrzymanej miesza¬ niny dodaje sie 1,1 g il-<^pHfluorofenylo-4-[4-hydro- ksy^-Jp-metjrioifenylol-piperydynoibutainolu-l i mie¬ sza w ciagu 1 godziny, chlodzac lodem. W celu wy¬ dzielenia produktu do mieszaniny reakcyjnej wle¬ wa sie 300 ml zimnej wody. Otrzymana substan¬ cje oleista ekstrahuje sie octanem etylu, po czym warstwe octanu etylowego przemywa sie 4 porcja¬ mi po 60 ml wody, a nastepnie suszy bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z wod¬ nego roztworu acetonu, otrzymujac Y^(4~nydroksy- ^4jp-metylofenylopiperydyno)-p-fluorobutyrofenon o temperaturze topnienia 119—120°C.Przyklad XVIII. Do mieszaniny 4,0 g l-*(p-flu- orofenylo)-4-(4^(2-ketOHl-lbenzoimidazoliinylo)-pipe- rydyno]-rbutano!u^l i 100 ml ocetonu mieszajac i chlodzac lodem, wkrapla sie roztwór kwasu chro- 50 55 60 mowego, wytworzony z 2 g bezwodnika chromowe¬ go, 5 ml wody i 2 ml kwasu siarkowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin, a nastepnie wlewa do 600 md zimnej wody i alikalizuje 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Otrzymana zasade oddziela sie ekstrahujac dwukrotnie 100 ml chloroformu. Ekstrakty laczy sie, przemywa woda i odparowuje do sucha. Staly pro¬ dukt rekrystalizuje sie z wodnego roztworu acetonu, otrzymujac Y-i[4^2-oJkso-l-benzoimidazolinylo)Hpipe- rydyno]-p-ffluorobutyrafenon o temperaturze top¬ nienia 17!1^17(2°C.Przyklad XIX. Do roztworu 2,0 g l-(p-fluoro- fenylo)-4-(4*(2-ketonl-ibenzoimidazolinylo]-l, 2, 3, 6- -czterowodoroni-pirydylo)-butanolu-1 w 60 iml chlo¬ roformu w temperaturze okolo 20°C mieszajac do¬ daje sie stopniowo dwutlenek manganu w postaci proszu. Po dodaniu mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej jeszcze w ciagu 2 godzin. Wy¬ tracony osad odsacza sie i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z roztworu dioksanu z wo¬ da, otrzymujac y^[4-<2-keto-l-benzoimidazolinylo)-l,81156 8 2, 3, 6-czterowodoro-l^pirydylo]Hp-fluorobutyro(fe- non o temperaiturze topnienia 146—147,5°C.Przyklad XX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XIX otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru w pozycji 4, A oznacza wiazanie pojedyncze, Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 oznacza grupe o wzo¬ rze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru, a R7 i R8 oznaczaja rodniki metylowe. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 188—191°C.Przyklad XXI. Do roztworu 2,0 g 1-pnfluoro- fenylo-4-(4-fenylo-l, 2, 3, 6-czterowodoro-)l-pirydy- lo)Hbutanolu-l w 30 ml benzenu dodaje sie 7 g dwutlenku manganu w postaci mialkiego proszku.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin, po czym przesacza. Przesacz za- 10 15 geszcza sie i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac y-(4Hfeny- lonl, 2, 3, 6-czterowodoro-l-pkydylo)-p-fluorobuty- rofenon o temperaturze topnienia 123—il24°C. Pro¬ dukt ten traktuje sie roztworem kwasu solnego w metanolu, uzyskujac sól addycyjna wytworzone¬ go zwiazku z kwasem solnym, o temperaturze top¬ nienia 187—188°C.Przyklad XXII—XXXI. W sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie XXI wytwarza sie pochodne butyrotfenonu o wzorze 1, w którym A oznacza wiazanie potrójne, R: oznacza atom wo¬ doru, X ma znaczenie podane w tablicy 3, a R3 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, a R5 ma znaczenie podane w tabli¬ cy 3. i Numer przy¬ kladu XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx | XXXI X H H H H m-F p-F p-Br p-CH3 p^OCH3 p-OCH2CH3 Tablica 3 Rs H p-Cl P-CH3 wzór 16 H p-F H p-Cl p-Cl H 1 Temperatu¬ ra topnienia otrzymanego zwiazku °C 131—134 136—139 Temperatura topnienia soli addycyjnej zwiazku z kwa¬ sem solnym °C 196^197 197—198 138^141 193^195 182-^133 227^229 219-^224 175—177 | PL PL PL PL PL PL PL